PL47082B1 - - Google Patents

Description

Otrzy¬ mane frakcje przy uzyciu benzenu do eluacji odrzuca sie, a wlasciwy produkt w postaci lep¬ kiego bezbarwnego oleju uzyskuje z frakcji eterowej. Powyzszy olej stanowi 7-chloro-l-me- tylo-5- (2-fluorofenylo)- 3H-l,4-benzodwuazepin- -2-on, którego nie udaje sie wykrystalizowac.Material wyjsciowy mozna wytwarzac naste¬ pujacym sposobem: Mieszanine zlozona z 176 g (1,125 mola) chlor¬ ku o-fluorobenzoilu i 64 g (0,5 mola) p-chloro- aniliny miesza sie i ogrzewa do temperatury 180°, przy której to temperaturze dodaje sie 87 g (0,64 moli) chlorku cynku, po czym tempe¬ rature podwyzsza sie do 200—205° i utrzymuje w ciagu 40 minut. Do zlocistego stopu dodajesie ostroznie 500 ml 3N kwasu chlorowodoro¬ wego i otrzymana mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna 5 minut. Kwasny roztwór dekantuje sie i powtarza czynnosc 3-krotnie w celu usuniecia calego kwasu o-fluorobenzoe- sowego. Szary ziarnisty osad rozpuszcza sie w 300 ml 75%-owego (objetosc/objetosc) kwasu siarkowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna 40 minut w celu przeprowadzenia calkowitej hydrolizy. Goracy roztwór wylewa sie na 1 kg lodu i rozciencza do dwóch litrów woda. Orga¬ niczna czesc ekstrahuje sie 4 razy porcjami 300 ml chlorku metylenu, który nastepnie przemywa sie dwoma 500 ml porcjami 3N kwa¬ su chlorowodorowego w celu usuniecia sladów p-chloroaniliny, trzema porcjami 500 ml 5N roztworu wodorotlenku sodowego w celu usu¬ niecia kwasu o-fluorobenzoesowego i w koncu dwoma 200 ml porcjami nasyconego roztworu chlorku sodowego. Ekstrakt w chlorku metyle¬ nu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym' i usuwa rozpuszczalnik, uzyskujac surowy 2-aminó-5-chloro-2'-fluorobenzofenon. Przez re¬ krystalizacje z metanolu uzyskuje sie czysty produkt, tworzacy zólte igly, topniejace w tem¬ peraturze 94—95°.Roztwór 36 ml (0,408 mola) bromku bromo- acetylowego w 75 ml eteru dodaje sie do etero¬ wego roztworu zawierajacego 68 g (0,272 mola) 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzofenonu i wy¬ trzasa. Utworzona mieszanine zageszcza sie do malej objetosci i bialy krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizo- wuje z metanolu. Otrzymuje sie 2-(bromoace- tamido)-5-chloro-2'-fluorobenzofenon w postaci delikatnych bialych igiel, topniejacych w tem¬ peraturze 132,5—133°.Roztwór 85 g (0,229 mola) 2-(bromoacetamido)- -5-chloro-2,-fluorobenzofenonu w 2 1 metanolu dodaje sie do, 1,3 litra 15%-owego (ciezar/obje¬ tosc) roztworu amoniaku w metanolu. Mieszani¬ ne pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, usuwa rozpuszczalnik w prózni i pozostalosc rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu. Roztwór chlorku metylenu przemywa sie starannie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zageszcza do konsystencji oleju, który krystalizuje po dodaniu malej ilo¬ sci acetonu. Produkt poddaje sie rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu. Otrzymuje sie 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-3H-l,4-benzodwuaze- pin-2(lH)-on, o temperaturze topnienia 205—206° w postaci bialych igiel.Przyklad XVI. ftoztwór 16,6 g (0,05 mola) 7-bromo- 5-(2-fluorofenylo)- 3H-1,4- benzodwu- azepin-2(lH)-onu w 50 ml metanolu traktuje sie równowazna iloscia metanolanu sodu w meta¬ nolu i 30 minut ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 150 ml mrówczanu dwumetylowego. Roztwór ochladza sie do 10° i dodaje 37 ml (0,6 mola) jodku mety¬ lowego. Roztwór miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna na lazni parowej 1 godzine.Po usunieciu chlodnicy nadmiar jodku metylu oddestylowuje z mieszaniny reakcyjnej. Produkt otrzymuje sie, wlewajac roztwór mrówczanu dwumetylowego do 2 litrów wody i ekstrahujac organiczne zwiazki chlorkiem metylu (3 X 200 ml), przemywajac polaczone wyciagi woda (2 X 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (2 X 200 ml), suszac nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i usuwajac rozpuszczalnik w próz¬ ni. Surowy material przekrystalizowuje sie z eteru, otrzymujac bezbarwne igly 7-bromo- -1-metylo- 5-(2-fluorofenylo)- 3H-l,4-benzodwu- azepin-2-onu, topniejacego w temperaturze 132-132,5°.Material wyjsciowy mozna otrzymywac na¬ stepujacym sposobem: Do mieszaniny 580 g (3,25 mola) chlorku o-flu- orobenzoilu i 265 g (1,54 mola) p-bromoaniliny dodaje sie, mieszajac, w temperaturze 130° 262 g (1,93 mola) chlorku cynku. Temperature pod¬ wyzsza sie do 195—205° i utrzymuje w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie ostroznie, dodajac 500 ml 3N kwasu chlorowo¬ dorowego i otrzymana mieszanine ogrzewa pod chlodnica przez 5 minut. Roztwór kwasny de¬ kantuje sie i postepowanie powtarza trzy razy w celu usuniecia calegd kwasu o-fluorobenzo¬ esowego. Pozostalosc hydrolizuje sie przez 20 go¬ dzin za pomoca 1 litra 60%-owego (objetosc/ objetosc) kwasu siarkowego. Organiczna czesc ekstrahuje sie czterema porcjami 300 ml chlor¬ ku metylenu, który nastepnie wymywa sie dwo¬ ma porcjami 500 ml 3N kwasu chlorowodoro¬ wego w celu usuniecia sladów p-bromoaniliny, trzema 500 ml porcjami 5N wodorotlenku sodo¬ wego w celu usuniecia kwasu o-fluorobenzo¬ esowego i w koncu dwoma 200 ml porcjami na¬ syconego roztworu chlorku sodowego. Wyciag chlorku metylenu osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa w celu otrzymania surowego 2-amino-5-bromo- -2,-fluorobenzofenonu. Przez rekrystalizacje z metanolu otrzymuje sie produkt w postaci zól- — 10 —tych igiel, topniejacych w temperaturze 101— 102°.Mieszanine 8,5 g (0,029 mola) 2-amino-5-bro- mo-2,-fluorobenzofenonu i 8,3 g (0,06 mola) chlorowodorku estru etylowego glicyny ogrze- » wa sie w 75 ml pirydyny zawierajacej 0,1 ml piperydyny pod chlodnica zwrotna 17 godzin.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1 litra wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 X 20° ml)< Wyciagi chlorku metylenu laczy sie, przemowa trzy razy 100 ml porcjami 1,5N kwasu chloro¬ wodorowego az do calkowitego usuniecia pirydyny w postaci chlorowodorku i dwa razy 100 ml porcjami nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego. Organiczna war¬ stwe suszy sie nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Produkt surowy od¬ dziela sie od nieprzereagowanego aminobenzo- fenonu za pomoca chromatografii na tlenku gli¬ nowym (stopien aktywnosci III), stosujac jako eluent benzen. Przez rekrystalizacje frakcji topniejacej w temperaturze 186—187° z miesza¬ niny aceton-eter naftowy otrzymuje sie biale igly 7-bromo-5-(2-fluorofenylo)-3H-l,4-benzo- dwuazepin-2(lH)-onu, topniejace w temperatu¬ rze 187—188°.W sposób analogiczny jak opisano wyzej mo¬ zna wytwarzac nastepujace zwiazki: l-allilo-7-chloro- 5-fenylo-3H-l,4- benzodwu- azepin-2(lH)-on, w postaci bezbarwnych peków slupków, topniejacych w temperaturze 105—106°. l-benzylo-7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on w postaci prawie bezbarwnej, o temperaturze topnienia 173—174°. l-etylo77-chloro- 5-fenylo-3H-l,4- benzodwu- azepin-2(lH) w postaci bezbarwnych slupków, topniejacych w temperaturze 127—128°. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe s 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzo- dwuazepiny, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym B oznacza grupe o wzorach 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach Rx oznacza wodór lub alkil, zas R2 oznacza grupe fenyIowa albo' alkilowa, \ alkoksylowa, trójfluorometylowa albo jed- nopodstawiona chlorowcem grupe fenylowa, przy czym pierscien oznaczony liczba I jest nie podstawiony, albo jednopodstawiony grupa trójfluorometylowa albo jedno- lub dwukrotnie podstawiony grupa alkilowa, grupa alkoksylowa, alkilotio, hydroksyalki- lotio, chlorowcem, grupa nitrowa, grupa aminowa, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylo- wa, grupa hydroksylowa albo grupa acylo- aminowa, traktuje sie srodkiem wprowa- dzajacym do czasteczki grupe alkilowa, al- kenylowa, hydroksyalkilowa albo aralkilo- wa, a otrzymany zwiazek ewentualnie na¬ stepnie nitruje sie, grupy nitrowe redukuje do grup aminowych i te ostatnie acyluje, a produkty reakcji o charakterze zasado¬ wym przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna benzodwuazepiny, któ¬ rej pierscien I jest podstawiony w polo¬ zeniu 7. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna benzodwuazepiny, któ¬ rej pierscien I jest podstawiony w poloze¬ niu 7 grupa alkilotio, grupa alkilosulfiny¬ lowa, alkilosulfonylowa, trójfluorometylo¬ wa, chlorowcem albo grupa nitrowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna benzodwuazepiny podstawiona w polozeniu 2\ 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna benzodwuazepiny o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Bi oznacza grupe o wzorze 12, 13, 14 lub 15, a R3 oznacza wodór albo nizsza grupe alkilowa, R4 i R5 oznacza wo¬ dór, chlorowiec albo nizsza grupe alkilowa, a R6 oznacza grupe fenylowa albo chloro¬ wiec albo jednopodstawiona nizszym alki- lem grupe fenylowa, traktuje sie nizszym zwiazkiem alkilujacym albo alkenyluja- cym. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 4, w którym B2 oznacza grupe o wzo¬ rze 16, 17 lub 18, a R3 oznacza wodór albo nizsza grupe alkilowa, R7 oznacza grupe fenylowa, jeden z podstawników oznaczony symbolem R8 oznacza grupe trójfluorome¬ tylowa, a drugi z podstawników oznacza wodór, traktuje sie nizszym srodkiem alki¬ lujacym. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 5, w którym B2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 6, R9 oznacza nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe hydroksyalki- — 11 —lotio, nizsza grupe alkilosulfinylowa albo nizsza grupe aifcilosulfogylowa, a R10 oznacza wodór albo chlorowiec, traktuje sie nizszym srodkiem alkilujacym. i 3, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna benzodwuazepiny o ogólnym wzo¬ rce 6} w którym B3 oznacza grupe o wzorze 19, 20, R8 — wodór aibo nizsza grupe alki¬ lowa, Rn — grupe ienylowa albo chloro- wcofenylowa, a Ru i Rn oznaczaja WDdór, chlorowiec, grupe aminowa, nizsza grupe acylaminowa albo nitrowa, przy czym co najmniej jedna z grup Rn i R12 jest grupa zawierajaca azot, traktuje sie nizszym srod¬ kiem alkilujacym, przy czym w kazdym z otrzymanych produktów ewentualnie obecne w nim grupy nitrowe moga byc re¬ dukowane do grup aminowych i te ostatnie acylowane. 9. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako pochodna o wzorze 3 stosuje sie 4-tle- nek 7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuaze- pin-2 N-metylowaniu. 10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako pochodna o wzorze 3 stosuje sie 7-chlo- ro- 5-fenylo-3H-l,4- benzodwtiazepin-2(lH)- -on przy czym poddaje sie go N-metylo¬ waniu. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako pochodna o wzorze 3 stosuje sie 7-chlo- ro-5- (2-chlorofenylo)- 3H-l,4-benzodwuaze- pin-2(lH-on przy czym poddaje sie go N-metylowaniu. Sposób wedlug zastrz. 1—8, znamienny tym, ze jako srodki alkilujace stosuje sie dwu- azoalkany, siarczany alkilowe lub haloidek alkilowy. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze jako srodki alkenylujace stosuje sie ha- loidki alkenylów. F. Hoffmann-Lia Roche & Co. Akt iengesells chaf t Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy 12. 13. 11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako pochodna o wzorze 6 stosuje sie 7-nitro- 5-fenylo-3H-l,4- benzodwuazepin- -2(lH)-on przy czym poddaje sie go N-me¬ tylowaniu.Do opisu patentowego nr 4*7082 Aifc. 1 D i CH-R. SC NH-CO CH-R, MKW-2^- ti± $*, NH-CO Uzór 3 Mzór 4 :CH-R5 W*oV 5 Rn NH-CO CH-R. tóór 6t)o opisu patentowego nr 4lÓ82 Ark.

2. Wzór 7 CH- N / V OH wzór 8 lyzo'*" 9 CH-n WZOr iv C H- VN / wzdr 77 * W^or12 wzór 13 wzór 1+ CH-N wzór 15 C =IV w«or ff / *7 wzor 1f CH—N V/zor a% -' ¦*zor 15 CH-* «1» « wzór 20 i . P«tenl-oWCQOl »l\*w' ZG „Ruch" W-wa, zam. 497-63 naklad 100 egz. PL