PL46460B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych benzodwuazepiny zawierajacych flu¬ or, o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R* ozna¬ czaja wodór lub grupe alkilowa, jeden z rod¬ ników oznaczonych przez Rs oznacza grupe trój- fluorometylowa, a drugi z tych rodników ozna¬ cza wodór. Otrzymany zwiazek mozna ewentu¬ alnie przeprowadzic w sól addycyjna z kwasem.Korzystne jest, gdy grupy metylowe w czas¬ teczce sa nizszymi rodnikami alkilowymi, które moga byc proste, lub tez rozgalezione, jak na przyklad grupa metylowa, elylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, butylowa trzeciorzedowa, amylowa lub heksylowa.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze haloidek o ogólnym wzorze 2, w którym *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Gabriel Saucy i Leo Sternbaco.Ki i Rs posiadaja wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec, poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem lub pierwszorzedowa amina, przy czym nastepuje zmiana struktury czasteczki, w której pierscien pirymidynowy zostaje rozszerzony do 1,4-dwuazepinowego, a otrzymany produkt moz¬ na na zadanie przeprowadzic w sól addycyjna z kwasami.Rekacje przeprowadza sie korzystnie w tem¬ peraturze pokojowej, w srodowisku wodnym lub tez w organicznym rozpuszczalniku takim jak nizszy alifatyczny alkohol, dioksan lub cztero- hydrofuran. Najkorzystniej, gdy pierwszorzedo¬ wa amina jest nizsza amina alkilowa, jak np. metyloamina, etyloamina, propyloamina lub izo- propyloamina.Sole moga byc wytworzone za pomoca kwa¬ sów mineralnych takich, jak kwasy chlorowco- wodorowe, np. kwasu solnego lub tez przy uzy¬ ciu kwasu siarkowego, azotowego lub fosforo¬ wego.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 nie ;byly do tej pory znane. Sposoby ich otrzymywania sa opi¬ sane w miitej podanych przykladach, w których w sposób szczególowy opisano ich synteze.Produkty koncowe sposobu wedlug wynalazku odznaczaja sie wlasnosciami uspakajajacymi i wskutek tego moga byc zastosowane w lecz¬ nictwie do leków uspakajajacych i rozluzniaja¬ cych miesnie. Stosowac je równiez mozna jako srodki przeciwkonwulsyjne. Dawkowanie zasad i ich soli nastepuje wedlug ogólnie przyjetych w praktyce farmaceutycznej sposobów.Nizej podane przyklady objasniaja sposób we¬ dlug wynalazku. Wszystkie temperatury poda¬ ne sa w °C.Przyklad I. 0,5 g 3-tlenku 2-chlorometylo- -4-fenylo-6-trójfluorometylochinazoliny rozpusz¬ cza sie w 10 ml nasyconego roztworu amoniaku w metanolu. Pozostawia sie mieszanine reakcyj¬ na w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie rozciencza ja eterem i 3 razy prze¬ mywa woda. Roztwór eterowy oddziela sie i su¬ szy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia i krystalizuje pozo¬ stalosc z mieszaniny benzenu i heksanu. Otrzy¬ muje sie 4-tlenek 7-trójfluorometylo-2-a«nino-5- - bialych igiel, topniejacych w temperaturze 229-^231°.Surowiec wyjsciowy mozna otrzymywac w na¬ stepujacy sposób: 80 g azotynu sodowego dodaje sie powoli do 460 ml stezonego kwasu siarkowego. Po ogrza¬ niu do temperatury 70° uzyskuje sie klarowny roztwór. Roztwór ten ochladza sie i w tempera¬ turze 10—20° dodaje powoli 200 g 2-chloro-5- -trójfluorometyloaniliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie 1 godzine w temperaturze 20° i wle¬ wa do mieszaniny 200 g chlorku sodowego i 1,6 kg lodu. Nadmiar chlorku sodowego odsa¬ cza sie i dodaje do przesaczu roztwór 280 g chlorku cynku w 300 ml wody, przy czym wy¬ traca sie sól .podwójna chlorku cynku odpowied¬ niego zwiazku dwuazoniowego. Po pozostawie¬ niu na noc w temperaturze 0° odszacza sie sól podwójna i przemywa zimnym, nasyconym roz¬ tworem soli.Do roztworu 120 g cyjanku sodowego i 72 g cyjanku miedziawego w 300 ml wody dodaje sie podczas mieszania i chlodzenia lodem 291 g mokrej soli podwójnej chlorku cynku. Po do¬ daniu 24 g weglanu sodowego miesza sie mie¬ szanine reakcyjna najpierw jedna godzine w temperaturze 20°, a nastepnie dalsze Vi godziny w temperaturze 70°. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i ekstrahuje eterem, przy czym otrzymuje sie surowy 2-chloro-5-trójfluorome- tylobenzonitryl. Zwiazek ten oczyszcza sie przez destylacje z para wodna i krystalizacje warstwy organicznej destylatu z heksanu. Topnieje on w temperaturze 39—40°.Do roztworu bromku fenylomagnezowego, któ¬ ry otrzymuje sie z 9,5 g magnezu, 58,5 g bromo- benzenu i 500 ml bezwodnego eteru dodaje sie podczas mieszania roztwór 39 g 2-chloro-5-trój- fluorometylobenzonitrylu w 200 ml benzenu. .400 ml rozpuszczalnika oddestylowuje sie i ogrzewa mieszanine reakcyjna w ciagu 16 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Kompleks Gri- gnard'a rozklada sie 40 g chlorku amonowego i 200 g lodu i ekstrahuje mieszanine benzenem.Z roztworu benzenowego ^wytraca sie chlorowo¬ dorek 2-chloro-5-trójfluorometylobenzofenonoi- miny za pomoca 40 ml stezonego kwasu solnego.Osad odsacza sie, przemywa benzenem i suszy w prózni. Temperatura topnienia 248—251°. 60 g chlorowodorku 2-chloro-5-trójfluorome- tylobenzofenonoiminy ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy z mieszanina 300 ml toluenu i 300 ml 25%-owego kwasu siar¬ kowego. Warstwe toluenowa oddziela sie, prze¬ mywa woda, suszy i zageszcza pod próznia. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie czysty 2-chloro-5-trójfluorome- tylobenzofenon, o temperaturze topnienia 39—40°. 50 g 2Hchloro-5-trójfluorometylobenzofenonu i 500 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku poddaje sie reakcji w ciagu 10 godzin w zam¬ knietym naczyniu w temperaturze 140° w obec¬ nosci 10 g chlorku miedziawego jako katalizato¬ ra. Produkt reakcji ekstrahuje sie eterem, eks¬ trakt eterowy zageszcza w prózni i pozostalosc rozpuszcza w heksanie. Otrzymany roztwór oczyszcza sie chromatograficznie na 10-cio krot¬ nej ilosci obojetnego tlenku glinowego (aktyw¬ nosc Brockmana II). Przez eluowanie mieszanina heksanu i eteru (1:1) i odpedzenie rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 2-amino-5-trójfluorometylo- benzofenon, który po przekrystalizowaniu z hek¬ sanu tworzy zóltawe krysztalki topniejace w temperaturze 81—82°.Roztwór 13,3 g 2-amino^5-trójfluorometylo- benzofenonu w 60 ml etanolu ogrzewa sie 24 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna z 6 g chlorowodor¬ ku hydroksylaminy. Mieszanine reakcyjna zobo¬ jetnia sie do wartosci pH okolo 6 za pomoca roztworu 12 g octanu sodowego w 100 nil wody. — 2 —Mieszanine ekstrahuje sie eterem, przy czym otrzymuje sie olej, z którego przez kilkakrotna krystalizacje z mieszaniny eteru i heksanu otrzy¬ muje sie oksym 2-amino-5-trójfluorometyloben- zofenonu, topniejacy w temperaturze 175—177°. 2,8 g oksymu 2-amino-5-trójfluorometyloben- zofenonu rozpuszcza sie w 15 ml kwasu octowe¬ go i po dodaniu 1,5 ml chlorku chloroacetylu przetrzymuje sie 1 godzine w temperaturze 20°, a nastepnie dalsze 2 godziny w temperaturze 70°. Mieszanine rozciencza sie eterem i prze¬ mywa woda. Roztwór eterowy zageszcza sie w prózni i uzyskuje stala pozostalosc, która prze- krystalizowuje sie z mieszaniny chlorku mety¬ lenu i eteru. W ten sposób otrzymuje sie czysty 3^tlenek 2-chlorometylo-4-fenylo-6-trójfluoro- metylochinazoliny, o temperaturze topnienia 149—150°.Przyklad II. 500 mg 3-tlenku 2-chlorome- tylo-4-fenylo-6-trójfluoro!metylochinazoliny pod¬ daje sie reakcji w temperaturze 25° w ciagu 5 godzin z 10 ml 40*/«-owego roztworu metylo- aminy w metanolu. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Roztwór sterowy zageszcza sie w prózni i otrzymany surowy produkt reakcji oczyszcza sie przez kry¬ stalizacje z mieszaniny eteru i heksanu. Otrzy¬ muje sie 4-tlenek 7-trójfluorometylo-2-nietylo- amino-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepiny, w po¬ staci bezbarwnych krysztalów topnienjacych w temperaturze 257—258°., 100 mg tego zwiazku rozpuszcza sie w 5 ml metanolu i dodaje 3 ml 0,1 n kwasu solnego w temperaturze 25°. Mieszanine reakcyjna za¬ geszcza sie w temperaturze 40° i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru.Otrzymuje sie czysty chlorowodorek 4-tlenku trójfluorometylo - 2 - metyloamino - 5 - fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepiny. Temperatura topnie¬ nia 222° (rozklad).Stosujac 3-tlenek 2-chloroimetylo-4-fenylo-7- -trójfluorometylochinazoliny jako material wyj¬ sciowy mozna wedlug podanego w przykladach I i II sposobu otrzymac 4-tlenek 8-trójfluorome- tylo-2-amino - 5 - fenylo-3H-l,4-benzodwuaze- piny i 4-tlenek 8-trójfluorometylo-2-metyloami- no-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepiny. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzodwu- azepiny zawierajacych fluor, znamienny tym, ze haloidek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza chlorowiec, Ri oznacza wodór lub grupe alkilowa, jeden z rodników oznaczo¬ nych przez Rj oznacza grupe trójfluoromety- lowa, a drugi z tych rodników oznacza wo¬ dór, poddaje sie reakcji z amoniakiem lub pierwszorzedowa amina i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako haloidek stosuje sie 3-tlenek 2-chlo- rowcometylo-4-fenylo - 6 - trójfluorometylo- chinazoliny.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pierwszorzedowa amine stosuje sie me¬ tyloamina. F. Hoffmann — La Roche & Co. Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 46460 N^c C*\ Mzór 1 ^c-CH\R I H1 ii Nzór 2 ZG „Ruch" W-wa, zam. 1223-62 naklad 100 egz. PL