PL45734B1 - - Google Patents

Description

4* Ópul a 12 marca 1952 r. '£ 1? rfN«ffl^L- © £ *< BlbLIOllEK A Urzedu '¦¦. tenlowego POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45734 ¦KI. 12 p, 10 Instytut Farmaceutyczny*) Warszawa, Polska Sposób wytwarzania estru pirofosforowego tiaminy Patent trwa od dnia 3 wrzesnia 1960 r.Droga estryfikacji tiaminy kwasami polifo- sforowymi otrzymuje eie zwykle trzy estry: monofosforowy o wzorze ROf03H2, dwufosforo- wy ROP206H3 i trójfosforowy ROP309ff4, gdzie R oznacza gnipe tcaminowa. Z punktu wtidzenia technologii leków wazne jest jednak otrzymy¬ wanie estru dwufosforowego, który stanowi koenzym karboksylazy, a w pewnych .przypada kach takze estru monofosforowego stanowiace¬ go cenny lek. Ester trójfosforowy jest produk¬ tem ubocznym bezwartosciowym, który wiaze w sobie czesc uzytej tiaminy.Wedlug róznych zródel literaturowych estry¬ fikacje tiaminy prowadzono tak, aby nie wy¬ tworzyc estru trójfcsfcrowego ale kosztem zmniejszenia wydajnosci kokarboksylazy, albo prowadzono estryfikacje dalej, otrzymujac wie¬ cej kokarboksylazy, co jednak wiaze sie ze strata wskutek tworzenia sie estru trójfosforo- wego.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwór¬ cami wynalazku sa mgr Ryszard Pakula i mgr inz. Bohdan Szczycinski.Wedlug danych z literatury, estryfikacje pro¬ wadzi sie w temperaturze 100 — 150° C i stosu¬ je kwas stanowiacy mieszanine róznych kwa¬ sów fosforowych, o zawartosci okolo 77% P2O5.Inne zródlo podaje stosowanie kwasu otrzymy¬ wanego przez ^odwodnienie kwasu ortofosforo¬ wego przez ogrzewanie do temperatury 340° C, jednakze bez podania czasu ogrzewania. Jak widac nie przywiazywano zbyt wielkiej wagi do skladu stosowanego kwasu fosforowego.Znany jest równiez sposób odkwaszania mie¬ szaniny poreakcyjnej przy pomocy anionitu oraz sposób rozdzialu trzech estrów na kolum¬ nie kationitowej, w której zostaje zwiazany ester monofosforowy, nastepnie ester dwufosfo- rowy, a przechodzi ester trójfosforowy.Wynalazek opiera sie na stwierdzeniu, ze estryftkacja dobiega do stanu równowagi, któ¬ ry jest uzalezniony przede wszystkim od steze¬ nia kwasu fosforowego uzytego do reakcji, przy czym ten sam stan równowagi mozna osiagnac wychodzac nie tylko z tiaminy ale równiez z dowolnego estru. Wobec tego zapobieganie powstawania estru trjófosforowego okazalo siezbedne, gdyz ester ten moze sluzyc wedlug wy¬ nalazku w dalszych szarzach produkcyjnych jako substrat reakcji sam lub w mieszaninie z tiamina. Znaleziono warunki, w których tia¬ mina* praktycznie nie wystepuje w stanie rów- nowagi, a w produkcie reakcji znajduja sie tyl¬ ko trzy estry i kwas w nadmiarze.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie kwas fosforowy zawierajacy okolo 80% PiO:,.Mozna go otrzymac przez, ogrzewanie kwasu ortofosforowego do temperatury 250° C w ciagu okolo 8 godzin oraz uzupelnienie w miare po¬ trzeby suchym pieciotlenkiem fosforu wedlug analizy do zawartosci 80%. Do reakcji stosuje sie ten kwas w znacznym nadmiarze, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze oko¬ lo 50° C. Przy tej temperaturze rozpuszcza sie tiamine w kwasie, po czym utrzymuje sie te temperature w ciagu 5 godzin. Podczas opraco¬ wywania tego sposobu badano ubytek wolnej tiaminy droga chromatograficzna i znaleziono ze stan równowagi osiaga sie juz po uplywie okolo 4 godzin, jednakze mozna dla pewnosci ogrzewac dluzej, gdyz jak sie przekonano', przy tej temperaturze nie nastepuje rozklad i nie powstaja zanieczyszczenia produktu. Po zakon¬ czeniu reakcji mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a nastepnie zadaje woda z; lodem. Otrzyma^ ny roztwór wodny wikrapla. sie do alkoholu ety¬ lowego. Do roztworu alkoholowego przechodzi nadmiar kwasów fosforowych, a wytraca sie oleista substancja zlozona z estrów. Po zdekan- towaniu górnej wastwy alkoholowej estry roz¬ puszcza sie w wodzie i przeprowadza przez ko¬ lumne wypelniona amonitem w celu usuniecia resztki wolnego kwasu fosforowego, jak rów¬ niez zwiazanego w postaci soli estrów tiaminy.Roztwór tak odkwaszony zawiera juz tylko sa¬ me estry. W celu ich rozdzialu, roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przeprowa¬ dza przez kolumne z kationitem. która zatrzy¬ muje ester monofosforowy. W pierwszej frak¬ cji odcieku znajduje sie roztwór estru trójfos¬ forowego z domieszka dwufosfoirowego, a w na¬ stepnej ester dwufosforowy. Te dwa roztwory wodne zateza sie ,pod zmniejszonym cisnieniem i wytraca .z nich. estry przez dodanie alkoholu 316. RSW „Prasa", Kielce \ etylowego. Otrzymuje sie w ten sposób czysty ester dwufosforowy czyli kcikarboksylaize i ester trójfosforowy z domieszka dwiufosforo- wego, który mozna nazwac surowym estrem trójfosforowym. Ester monofoisforowy pozostaly w kolumnie odzyskuje sie przez przemycie ko¬ lumny kwasem solnym stanowiace zarazem re¬ generacje kationitu. Otrzymany roztwór za¬ geszcza sie i wytraca z niego acetonem dwu- chlorowodorek estru mooofosforowego; Otrzy¬ muje sie mono™ i dwufosforowe estry z wydaj¬ noscia lacznie 60—70% teoretycznej, w tym 1/4- 1/3 stanowi ester dwufosforowy. Moznosc dal¬ szej estryfikacji estru mono— jest znana. Po¬ nadto otrzymuje sie ester trójfosforowy, który nie stanowi straty, gdyz poddany ponownej re¬ akcji z kwasem fosforowym jak wyzej umozli¬ wia otrzymywanie obu nizszych estrów. Biorac pod uwage sumaryczna wydajnosc kokarboksy- lazy w ciaglosci produkcyjnej nastawionej na wylaczna produkcje tego estru mozna stwier¬ dzic, ze przewyzsza oma wydajnosc otrzymywa¬ na wedlug: sposobów znanych co najmniej o 20— 25%, w przeliczeniu na tiamine przy zawraca¬ niu do reakcji wytworzonego estru trójfosforo¬ wego, a przy zawracaniu równoczesnym obu estrów trój— i mono-, wydajnosc ta wynosi po¬ wyzej 60% tiaminy przeprowadzonej w kokar- boksylane. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe sposób wytwarzania estru dwufosfoirowego tia¬ miny przez dzialanie kwasu polifosforowegO' na tiamine, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50° przy uzyciu kwasu za¬ wierajacego 80% P2O5 do osiagniecia stanu równowagi, powstale estry rozdziela sie w spo¬ sób znany za pomoca jonitów, a wydzielone surowe estry mono- i trój fosforowy stosuje sie w nastepnych szarzach produkcyjnych, zastepu¬ jac nim tiamine czesciowo lub calkowicie. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel rzecznik patentowy PL