PL45659B1 - - Google Patents

Description

¦i Opublifc i «»^T*^ \ 16 kwietnia 1962 r.BIBLIOT3 Urzedu Patentowego! POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWE] OPIS PATENTOWY Nr 45659 C. H. Boehringer Sohn*) Ingelheim, Niemiecka Republika Federalna KI. 12 p, 14 Sposób wytwarzania nowej pochodnej morfiny Patent trwa od dnia 27 lutego 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wej pochodnej morfiny, mianowicie 6-acetylo- 7,8-dwuhydro-3-etylomorfiny o wzorze przed¬ stawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupe etylowa a Rs grupa acetylowa.Powyzszy zwiazek posiada nieoczekiwanie korzystne dzialanie uspokajajace kaszel przy nadzwyczajnej malej toksycznosci.Wiadomo, ze kodeina, etylomorfina i propy- lomorfina posiadaja wlasciwosci uspokajajace kaszel. Sposród uwodornionych pochodnych dwuhydrokodeina oraz dwuhydroetylomorfina posiadaja jednakowe dzialanie. Dotychczas nie znane bylo analogiczne dzialanie acylowanych pochodnych tych dwuhydrozwiazków.Przy badaniu acylowanych dwuhydrozwiaz¬ ków kodeiny i jej homologów stwierdzono nie¬ oczekiwanie, iz dotychczas nieznana acetylo- dwuhydroetylomorfina wykazuje najwybitniej¬ sze wlasciwosci uspokajajace kaszel w szere¬ gu homologów i to zarówno eterowych jak i estrowych.Uwidacznia sie to przez porównanie poniz¬ szych wyników doswiadczalnych, które osiag¬ nieto w takich samych warunkach z nastepny¬ mi homologami zwiazku wytworzonego sposo¬ bem wedlug wynalazku. Koty w stanie lekkiej narkozy (50 mg/kg w postaci proszku) podda¬ wano wedlug Domenjoz'a elektrycznemu po¬ draznieniu w celu wywolania kaszlu i porów¬ nywano dzialanie usmierzajace kaszel w daw¬ ce 0,5 mg/kg badanej substancji, wyrazajac wynik w procentach poddanych doswiadczeniu zwierzat.?) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest Dr Hans Merz.Zwiazek o wzorze przedsta¬ wionym Rt na rysunku 1 2 3 4 5 CH3 C2H5 C3H7 C2H5 C2H5 R* CH3'CO— CH3-CO— CH3-CO— H C2H5'CO- bez zmiany — — — — - 50 wyraznie oslabione 50 — 100 50 50 usu¬ nieto 50 100 — 50 —Tylko przy substancji 2 ciagnieto przy wszystkich zwierzetach doswiadczalnych pelne powodzenie, podczas gdy pozostale zwiazki w takich samych warunkach oslabiaja co prawda znacznie refleks, jednak w najlepszym razie znosza* go calkowicie tylko u polowy zwierzat doswiadczalnych.Nowy zwiazek otrzymuje sie przez acetylo- wanie dwuhydroetylomorfiny lub przez uwo¬ dornienie 6-acetylo-3-etylomorfiny. Acetylowa- nie dwuhydroetylomorfiny mozna prowadzic przez traktowanie bezwodnikiem kwasu octo¬ wego w temperaturach 50—150°C, lub przez traktowanie chlorkiem acetylu w obecnosci srodka wiazacego kwasy, takiego jak pirydyna lub dwuetyloamina w temperaturach 20—80°C, albo przez reakcje z ketenem w srodowisku bezwodnym. U^ottouiienie 6-acetylo-3-etylo- morfiny mozna prowadzic w organicznym roz¬ puszczalniku w obecnosci katalizatora z me¬ tali szlachetnych, takich jak platyna lub pallad na weglu zwierzecym, w temperaturach 0— 100°C lub w obecnosci katalizatorów Rane'a przy zastosowaniu cisnienia lub bez cisnienia.Sole wytwarza sie w nastepujacy sposób. 6- acetylO-7,8-dwuhydro-3-etylomorfine rozpuszcza sie W goracym etanolu, roztwór saczy i prze¬ sacz zakwasza odpowiednim kwasem, którego sól chce sie otrzymac, az do wartosci pH = 4.Po óehtedzeniti i odparowaniu wytraca sie za- $ana tóL Pb kilkugodzinnym staniu otrzyma- ByC^itó odsysa sie silnie, przemywa mala ^^ftHsfilu'-' i suszy w prózni w tempera- krystaliczna substancje saczono na lejku BUch- nera, przemyto woda i wysuszono w prózni w temperaturze 50°C. Produkt o barwie slabo zóltej rozpuszczono na goraco w 600 ml eta¬ nolu i zadano goracym roztworem 55 g kwasu winowego w 170 ml etanolu. Kwasny winian krystalizuje w temperaturze wrzenia. Saczono go na lejku Buchnera po ochlodzeniu i dobrze przemyto etanolem. Po wysuszeniu rozpuszczo¬ no kwasny winian w 120 ml wody, nastawio¬ no roztwór za pomoca amoniaku do wartosci pH = 7, saczono przez wegiel i wolna zasada wytracono przez powolne dodawanie amonia¬ ku. Wydajnosc 86,5 g = 96,6V«. Temperatura topnienia 138—140°C.Przyklad II. 90 g 6-acetylo-3-etylomor- finy, otrzymanej przez acetylowanie 80 g etylo- morfiny bezwodnikiem octowym uwodorniono w temperaturze 20—60°C w obecnosci 0,25 g tlenku platyny w 500 ml metanolu. Po oddzie¬ leniu katalizatora i zageszczeniu rozpuszczal¬ nika krystalizuje zwiazek. Zasade przekrysta- lizowano z etanolu. Temperatura topnienia 138 —140°C. Po odsaniu, przemyciu woda i wy¬ suszeniu otrzymano 81,5 g 6-acetylo-7,8-dwu- hydro-3-etylomorfiny.Przyklad III. Tabletki Kwasny winian 6-acetylo-7,8-dwuhydro-3-ety^ lomorfiny 45 mg krochmal kukurydziany 105 „ aerosil 10 „ stearynian magnezowy 1 „ . Otrzymano nastepujace sole ciezar jednej tabletki : temperatura topnienia 237—239°C bromowodorek ,. „ 234—235°C kwasny winian „ „ 180—182°C foaforan „ „ 225°C nadchloran ,, „ 199—200°C Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku stosowane moga byc w lecznictwie, zwlaszcza pod postacia tabletek, drazetek itp. lub plynów, na przyklad syropów, kropli itp.Przyklad I. 79 g 7,8-dwuhydroetylomor- finy, wytworzonej z 100 g chlorowodorku ety- lomorfiny przez katalityczne uwodornienie w obecnosci tlenku platyny, rozpuszczono w 160 g bezwodnika octowego i ogrzewano w ciagu 2 godzin do 100°C. Po pozostawieniu na noc, do¬ dano 500 ml wody, nastawiono pH przezroczys¬ tego roztworu amoniakiem do wartosci 7 i sa¬ czono przez we*le4. Wolna zasade wytracono nastepnie przez powolne dodawanie amoniaku, 170 mg Przyklad IV. Syrop przeciw kaszlowi.Kwasny winian 6-acetylo-7,8-dwuhydro-3-ety- lomorfiny 0,30 g kwas winowy 0,20 „ ekstrakt aromatyczny 5;00 „ spirytus 96°/o-owy 3,00 „ sacharoza czysta 52,00 ,., woda destylowana do 100,00 „ 1 dawka = 1 lyzka do herbaty =» okolo 5 g, zawiera 15 mg kwasnego winianu 6-acetylo- dwuhydro-3-etylomorfiny.Przyklad V. Krople od kaszlu, kwasny winian 6-acetylo-73-dwuhydro-3^ety* lomorfiny 2,00 g kwas cytrynowy 1,00 „ ekstrakt aromatyczny 10,00 „ spirytus 96Vo-owy 10,00 H benzoesan sodu 0,40 „ sacharoza czysta krystaliczna 30,00 w woda destylowana do 100,00 *dwuhydro - 3 - etylomorfine lub katalitycznie uwodornia 6~acetylo-3-etylomorfine i otrzy- morfiny. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowej pochodnej mor¬ finy, a mianowicie 6-acetyio-7,8-dwuhydro -3-etylomorfiny o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Hj oznacza grupe etylo¬ wa, a Rg grupe acetylowa oraz jej soli, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie acetylowaniu dwuhydro - 3 - etylomorfine lub t$MSti£Sttitnie uwodornia $**cetylo*3~etylomorfine I "otrzy¬ many produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 6-acetylo-7,8-dwuhydn-3-etyl0m0rfipe oczy¬ szcza sie poprzez trudno rozpuszczalny kwas¬ ny winian. C. H. Boehringer Sohn Ztt*tepca: dr Andrzej Au rz^sznik patentowy ¦ft^i... fc_ PL