Wynalazek dotyczy otrzymywania nowych po¬ chodnych puryny, które posiadaja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzia¬ lanie broncholityczne.W nowych pochodnych purynowych chodzi o pochodne bis-puryny o ogólnym wzorze 1, przy czym grupa o wzorze 2 w czasteczce pury¬ ny moze byc zwiazana w polozeniu 1-, 3- lub 7-. Obie reszty purynowe moga byc jednakowe lub rózne, a dwa z atomów azotu 1, 3 i 7 moga byc podstawione resztami metylowymi lub ety¬ lowymi. Na przyklad jedna reszta purynowa we wzorze 1 moze oznaczac reszte teofiliny, druga zas reszte teobrominy.W ogólnym wzorze 1 X oznacza reszte alkile- nowa ewentualnie podstawiona przez nizszy al- kil o 0—12 atomach C lub reszte cykloheksano- metylenowa. R oznacza wodór lub reszte alki- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa dr Wilhelm Konz i prof. dr K. Zeile.Iowa o 1—5 atomów C, Ri i R2, które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja wodór lub reszte alkilowa, przy czym Ki i R2 moga wspól¬ nie oznaczac reszte etylenowa, jezeli X jest równiez reszta etylenowa.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez re¬ akcje /?-chlorowcoetylopuryny z pierwszo- lub drugorzedowa amina. W tym celu /?-chlorowco- etylopuryny, których reszta chlorowcoetylowa moze znajdowac sie w polozeniu 1-, 3- lub 7-, wprowadza sie w reakcje w podwyzszonej tem¬ peraturze z pierwszo- lub drugorzedowa dwu- amina. W reakcji stosuje sie na ogól na 1 mol /?-chlorowcoetylopuryny Vi mola dwuaminy. Re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika lub bez rozpuszczalnika, przy czym od- szczepiajacy sie kwas chlorowcowodorowy wia¬ ze sie odpowiednimi czynnikami wiazacymi kwas, na przyklad weglanem wapniowym, we¬ glanem sodowym, trójetyloamina lub pirydyna.Kwas chlorowcowodorowy mozna równiez zwia¬ zac stosujac nadmiar dwuaminy. Szczególniekorzystna postac sposobu polega na prowadze¬ niu procesu bez rozpuszczalnika, przy czym 1 mol ^-chlorowcoetylopuryny reaguje z 1 mo¬ lem dwuaminy w temperaturze 80—200° C.Wyosobnienie produktów reakcji nastepuje w zaleznosci od wlasciwosci substancji przez eks¬ trakcje na goraco woda i wydzielenie trudno rozpuszczalnych produktów lub ekstrakcje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, na przyklad chloroformem. W innych przypadkach daje sie wyodrebnic produkty reakcji przez ogrzewanie do wrzenia z alkoholem, chlorofor¬ mem itd.Jako produkty mozna wymienic nastepujace: 7-/?-chloroetyloteofilina, 1-/?-chloroetyloteobro- mina, hydrazyna, etyleno-, trójetyleno-, cztero- metyleno-, dodekametylenodwuamina, N,N'- -dwuetylenodwuamina, N,N'-dwuetyloheksame- tylenodwuamina i piperazyna.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez zwiazki o wzorze 1, zawierajace dwie rózne reszty purynowe. Prowadzi sie przy tym reakcje w dwóch stadiach, przy czym najpierw /?-chlorowcoetylopuryne poddaje sie kondensacji z ponad 1 molem dwuaminy i nastepnie wprowa¬ dza w reakcje z inna, rózna od pierwszej ^-chlo- rowcoalkilopuryna. Otrzymuje sie na przyklad heksametyleno-bis-amino - N - etyloteofilino-N'- -etyloteobromine i trójetyileno-bis-amino-N-ety- lateofilino-N'-etylo-l,3-dwuetyloksantyne.Mozna równiez wytwarzac zwiazki o wzorze 1 za pomoca uwodarnlajacej kondensacji puryn, które w polozeniu 1-, 3- lub 7- zawieraja gru¬ pe -CH2-CO-R, w której R oznacza wodór lub reszte alkilowa o 1 do 5 atomach C z dwuamina.W tym celu wytwarza sie najpierw bis-zasady Schiffa, które nastepnie poddaje sie katalitycz¬ nemu uwodornieniu pod cisnieniem lub bez cisnienia w temperaturze pokojowej lub pod¬ wyzszonej w obecnosci lub bez rozpuszczalnika.Produkty wyjsciowe na przyklad 7-(/?-keto- propylo)-l,3-dwumetyloksantyne mozna otrzy¬ mywac wedlug francuskiego opisu patentowego nr 117196a. Z teofilino-7-acetaldehydu i trójme- tylenodwuaminy powstaje na przyklad N,N'- Htrójmetylenodwuamino-bis-(etyloteofilina), a z 7-(£-ketopropyle)- teofiliny i heksametyleno- dwuaminy powstaje N,N'-heksametylenodwua- mino-bis-(/?-propyloteofilina).Przez stopniowe prowadzenie reakcji mozna otrzymywac zwiazki o wzorze ogólnym 1, które wykazuja dwie rózne reszty purynowe w czas¬ teczce.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac takze za pomoca kondensacji puryny, która w polozeniu 1-, 3- lub 7- posiada grupe o wzorze 3, w którym Ri moze byc równiez zastapione przez R2, przy czym R i Ki ewentualnie R2 posiadaja wyzej podane znaczenie z chlorowco- -bis-alkilenami w obecnosci lub bez rozpuszczal¬ nika, w, podwyzszonej temperaturze i przy uzy- : clu srodka wiazacego kwasy.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe aminoal- kilopuryny mozna otrzymywac z chlorowcoal- kilopuryny i amoniaku, z cyjanoalkilopuryny przez redukcje i z ketoalkilopuryny przez uwo- darniajaca kondensacje z amoniakiem lub ami¬ nami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna równiez otrzymywac za pomoca kondensacji puryny, w której tylko jeden z atomów azotu, 1, 3 lub 7 jest podstawiony wodorem, z bis-(chlorowcoal- kilo)-bis-aminami o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R, Ru R2 i X posiadaja wyzej podane zna¬ czenia. Korzystnie wprowadza sie w reakcje sole alkaliczne puryny z pochodnymi bis-chlorowco- wymi w dwumetyloformamidzie jako rozpusz¬ czalniku, wedlug francuskiego opisu patentowe¬ go nr 1171968. W przypadku, gdy stabilnosc pochodnej bis-chlorowcowej na to zezwala, moz¬ na równiez prowadzic reakcje w wodnym lub alkoholowym rozpuszczalniku albo w zawiesinie z dodatkiem srodka wiazacego kwas. Równiez w tym przypadku kondensacja moze przebiegac w dwóch stadiach, przy czym dochodzi sie do zwiazków o róznych resztach purynowych.Mozna równiez wytwarzac zwiazki o wzorze ogólnym 1 za pomoca uwodarniajacej konden¬ sacji aminoalkilopuryny, która w polozeniu 1-, 3- lub 7- posiada reszte p wzorze 5, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, ze zwiazka¬ mi bis-karbonylowymi o ogólnym wzorze (6), przy czym R3 i R4 oznaczaja wodór lub nizsza reszte alkilowa. Reakcje te poprzedza obustron¬ ne tworzenie sie bis-zasad Schiffa. Warunki re¬ akcji sa takie same jak podano przy kondensa¬ cji puryny, która w polozeniu 1-, 3- lub 7- posiada grupe -CH2-CO-R.W procesie tym dochodzi sie do takich zwiaz¬ ków o wzorze 1, w których Ri i R% oznaczaja wodór. Przez pózniejsze alkilowanie otrzymuje sie równiez zwiazki, w których Ri i R2 oznaczaja reszte alkilowa.Sposób ten mozna tez prowadzic w dwóch stadiach tak, ze dochodzi sie do zwiazków 0 róznych resztach purynowych.Mozna wreszcie zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarzac za pomoca kondensacji puryny, zawierajacej w polozeniu 1-, 3- lub 7- grupe — 2 —winylowa o wzorze 7, w którym R posiada wy¬ zej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze w obecnosci lub bez rozpuszczalnika, ewentualnie z dodatkiem kata¬ lizatora, jak alkalia, metal alkaliczny, amid al¬ kaliczny lub octan miedziowy.Proces ten mozna takze prowadzic stopniowo tak, ze otrzymuje sie zwiazki o róznych resztach purynowych.Puryny zawierajace grupe winylowa, stosowa¬ ne jako substancje wyjsciowe, otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków /?-chlorowcopuryno- wych przez odszczepienie chlorowcowodoru, na przykald za pomoca alkoholanu metalu alkalicz¬ nego. Tak otrzymuje sie z 7-/?-chloroetyloteofi- liny 7-winykrteofiline (temperatura topnienia 176° C), a z 7-/ff-chloroetylo-l,3^dwuetyloksanty- ny 7-winylo-l,3-dwuetyloksantyne (temperatu¬ ra topnienia 119—120° C).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna takze wy¬ twarzac przez redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 8, w którym Ri i R2 i X posiadaja wyzej podane znaczenie, ewentualnie o wzorze ogól¬ nym 9, w którym n oznacza liczbe 1—12, przy czym reszta alkilenowa moze byc podstawiona przez nizszy alkil, korzystnie za pomoca wodor¬ ku litowo^glinowego. * Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac w znany sposób w ich sole, przy czym otrzymuje sie sole mono- oraz bis-. O ile zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku znaj¬ duja zastosowanie w terapii, wchodza w rachu¬ be tylko takie sole kwasów organicznych lub nieorganicznych, które sa niewatpliwie dopusz¬ czalne pod wzgledem fizjologicznym.Nizej podane przyklady objasniaja wynalazek, bez ograniczania go.Przyklad I. N^N^dydrazyno-bis-(etyloteofi- lina).Mieszanine 24.2 czesci 7-(/£-chloroetylo)-teofi- liny i 5 czesci wodzianu hydrazyny ogrzewa sie stopniowo do temperatury 100°C; powstala przy tym jednorodna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli silniej az do temperatury okolo 120°C. Zachodzaca reakcja podwyzsza tempera¬ ture do okolo 145°C. Ochlodzony do temperatury okolo 100°C stop ogrzewa sie do wrzenia z 50 czesciami wody pod chlodnica zwrotna; po ozie¬ bieniu oddziela sie snieznobialy produkt reakcji.Wydajnosc 18,3 czesci = 83°/o teoretycznej.Produkt przekrystalizowuje sie z dwumetylo- formamidu, temperatura topnienia 236/238°C.Jednobromowodzian topnieje w temperaturze 235°C; jest latwo rozpuszczalny w wodzie.Przyklad II. N^'-etylenodwuamino-bis-fety- loteofilina). 24.25 czesci 7-(/0-chloroetylo)-teofiliny ogrzewa sie z 9 czesciami etylenodwuaminy do tempera¬ tury 100°C, przy czym zachodzi reakcja, która podwyzsza temperature do 160°C. Po ochlodze¬ niu do temperatury !0G°C uciera sie z woda i produkt reakcji oddziela. Temperatura topnie¬ nia: 215/216°C; bis-chlorowodzian topnieje w temperaturze 284°C.Przyklad III. N,N'-trójmetylenodwuamino- -fois-etyloteofilina). 242 czesci 7-(/?-chloroetylo)-teofiliny ogrzewa sie w naczyniu reakcyjnym zaopatrzonym w mieszadlo, termometr i chlodnice z 78.5 czes¬ ciami trójmetylodwuaminy do temperatury 80—120°C, jednorodna mieszanine reakcyjna miesza sie dalej, przy czym temperatura wzras¬ ta do okolo 200°C i zawartosc krzepnie na kry¬ staliczna breje. Oziebia sie ja do temperatury okolo 120°C i nastepnie dodaje okolo 400 ml wrzacej wody, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Ochlodzony roztwór miesza sie ze 100 g siarczanu sodowego i oleisty osad rozpusz¬ cza w chloroformie. Po oddzieleniu roztworu chloroformowego odparowuje sie chloroform, przy czym otrzymuje sie 205 czesci produktu reakcji w postaci krystalicznej = 84Vo wydaj¬ nosci teoretycznej. Przekrystalizowuje sie z al¬ koholu i dioksanu; temperatura topnienia: 185—188°C. Bis-chlorowodzian posiada tempera¬ ture topnienia 2€0/270°C, w temperaturze 200°C spieka sie.Przyklad IV. N,N'-czterometylenodwuamino- -bis-(etyloteofilina).Z 24.2 czesci 7-(/?-chloroetylo)-teo£iliny i 9.5 czesci czterometylenodwuaminy otrzymuje sie w temperaturze reakcji od 85—195°C mieszanine reakcyjna, która ogrzewa sie z chloroformem pod chlodnica zwrotna. Chlorowodzian czterome¬ tylenodwuaminy pozostaje przy tym nierozpusz- czony i oddziela sie przez odsaczenie. Przesacz daje po odparowaniu 24 czesci produktu reak¬ cji = 96Vo wydajnosci teoretycznej. Przeprowa¬ dza sie go jak zwykle w bis-chlorowodzian, który topnieje w temperaturze 276—280°C.Przyklady. N^-pieciometylenodwuamino- -bis-(etyloteofilina).Analogicznie jak w przykladzie IV z piecio- metylenodwuamina. Bis-chlorowodzian posiada temperature topnienia 270—272° C. — 1 —Przyklad VI. N,N'-szesciometylencdwuami- no-bis-(etyloteofilina). a) W odpowiednim naczyniu reakcyjnym mie¬ sza sie 242,5 czesci 7-(/?-chloroetylo)-teofiliny z 120 czesciami heksametylenodwuaminy w tem¬ peraturze 80—90° C do otrzymania jednorodnego stopu. Po kilku minutach podwyzsza sie tempe¬ rature dobrze mieszajac do okolo 100° C, przy czym zachodzi reakcja. Temperatura wzrasta bez ogrzewania do okolo 210° C i zawartosc kry¬ stalizuje. Po ochlodzeniu do okolo 120° C za¬ wartosc miesza sie z 400 ml goracej wody, przy czym substancja przechodzi do roztworu. Po ochlodzeniu wytrzasa sie z chloroformem, dzieki czemu produkt reakcji przechodzi do chlorofor¬ mu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 234 czesci krystalicznej substancji — 89°/o wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z alkoholu produkt posiada temperature top¬ nienia 170—171° C. Bis-chlorowodzian topnieje w temperaturze 276—280° C i jest latwo roz¬ puszczalny w wodzie. Równiez latwo rozpusz¬ czalna w wodzie bis-sól kwasu nikotynowego ma temperature topnienia 210° C. b) 242,5 czesci wagowych 7-(/?-chloroetylo)- -teofiliny w okolo 1,5 1 metanolu i 60 czesci heksametylenodwuaminy ogrzewa sie w auto¬ klawie zaopatrzonym w mieszadlo/przy powol¬ nym podnoszeniu temperatury do okolo 150—160° C. Skoro roztwór staje sie obojetny, po uplywie 4—5 godzin, wiekszosc metanolu od¬ parowuje sie w prózni, a pozostalosc uciera sie z alkoholem lub acetonem i odsacza sie. Otrzy¬ muje sie w okolo 80°/t-owej wydajnosci bis- -chlorowodzian produktu reakcji, ó temperatu¬ rze topnienia 276—280° C.Przyklad VII. N,N'-heptametylenodwuami- no-bis-(etyloteofilina).Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie IV. Bis-chlorowodzian: temperatura topnienia 130—155° C.Przyklad VIII. NjN^oktametylenodwuamino- -bis-(etyloteofilina).Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia: 143—146° C Bis-chlorowodzian: temperatura topnienia 240—244° C.Przyklad IX. N^-nonametylenodwuamino- -bis-(etyloteofilina).Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia bis-chlorowodzian: 196—198° C.Przyklad X. N,N'-dekametylenodwuamino- -bis-(etylofilina).Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia substancji prze- krystalizowanej z alkoholu: 124—126° C.Bis-chlorowodzian: temperatura topnienia: 230—234° C.Przyklad XI. N,N'-dodekametylenodwuami- no-bis-(etyloteofilina).Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie IV. Bis-chlorowodzian: temperatura topnienia substancji po przekrystalizowaniu (z mieszaniny metanolu i etanolu): 225—228° C.Przyklad XII. N^-szesciometylenodwuami- no-bis-(etylo-l,2-dwuetyloksantyna). 5,42 czesci 7-(^-chloroetylo)-l,3-dwuetyloksan- tyny stapia sie ostroznie w temperaturze 100° C z 2,4 czesciami heksametylenodwuaminy az do osiagniecia jednorodnosci. Bez dalszego ogrze¬ wania azchodzi reakcja i temperatura wzrasta do okolo 210° C. Krystaliczna mieszanine ochla¬ dza sie do 90° C i ogrzewa do wrzenia z chloro¬ formem pod chlodnica zwrotna, az do wytracenia chlorowodzianu heksametylenodwuaminy jako bialego osadu, który odsacza sie i odparowuje chloroform. Pastowaty produkt reakcji prze¬ prowadza sie w krystaliczny bis-chlorowodzian; temperatura topnienia 212—215° C.Przyklad XIII. N,N'-heksametylenodwuami- no-bis-(etylóteobromina). 12,2 czesci l-(/?-chloroetylo)-teobrominy mie¬ sza sie z 6 czesciami heksametylenodwuaminy i homogenizuje sie przez ogrzewanie do tempera¬ tury 90—100° C. Przy powolnym podwyzszeniu temperatury do 130° C zachodzi reakcja i tempe¬ ratura wzrasta do 210° C. Stop oziebiony do tem¬ peratury okolo 80° C ogrzewa sie z 50 ml wody, otrzymany roztwór alkalizuje lugiem sodowym i lepki olej ekstrahuje chloroformem. Wydaj¬ nosc: 12,4 czesci = 94°/t teoretycznej. Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru temperatura topnienia wynosi: 155—158° C. Bis- -chlorowodzian posiada temperature topnienia 302—305° C i jest latwo rozpuszczalny w wodzie.Przyklad XIV. N^-dwuetylo-N^-etyleno- dwuamino-bis-(etyloteofilina). 24,5 czesci 7-(^-chloroetylo)-teofiliny wprowa¬ dza sie w reakcje z 11,6 czesciami N,N'-dwuety- loetylenodwuaminy w temperaturze 140—160° C.Przez ogrzewanie do wrzenia z chloromormem produkt wyosabnia sie i przeprowadza sie w — 4 —krystaliczny bis-chlorowodzian. Temperatura topnienia: 172—173° C.Przyklad XV. N^-dwuetylo-N^heksa- metylenodwuamino-bis-(etyloteofilina). 24,5 czesci 7-(/?-chlorcetylo)-teofiliny poddaje sie reakcji z 17,2 czesciami N^-dwuetyloheksa- metylenodwuaminy w temperaturze 100—190° C i wyosabnia produkt przez ogrzanie do wrzenia z chloroformem. Syropowaty produkt reakcji (87°/« wydajnosci teoretycznej) przeprowadza sie w postac krystaliczna przez traktowanie goracym alkoholem. Temperatura topnienia 134—136° C. Bis-chlorowodzian ma temperature topnienia 245—255° C.Przyklad XVI. N^-piperazyno-bis-fetylo- teofilina). 24,5 czesci 7-(/?-chloroetylo)-teofiliny wprowa¬ dza sie w reakcje z 8,6 g piperazyny w tempe¬ raturze 90—170° C. Ochlodzona do temperatury okolo 60° C mase reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia z 80 ml alkoholu, po ochlodzeniu odsa¬ cza i ekstrahuje zimna woda. Krystaliczny pro¬ dukt reakcji posiada temperature topnienia 247—248° C. Bis-chlorowodzian m atemperature topnienia 310—312° C.P r z y k l a tl XVII. N,N'-trójmetylenodwuami - no-bis-(/?-propyloteofilina). 59 czesci 7-acetonyloteofiliny w 300 czesciach chloroformu i 10 czesci trójmetylenodwuaminy ogrzewa sie do wrzenia i wode reakcyjna powoli oddestylowuje razem z czescia rozpuszczalnika.Nastepnie odparowuje sie w prózni bis-zasade Schiffa, o temperaturze topnienia 174—176° C rozpuszcza sie w 250 czesciach alkoholu i 15 czesciach wody i uwodarnia w obecnosci 0,6 czesci czerni platynowej w temperaturze okolo 100° C, pod cisnieniem wodoru 150 atm. Po pochlonieciu wymaganej ilosci wodoru kataliza¬ tor odsacza sie i prawie bezbarwny odparowuje w prózni. Produkt reakcji wytraca sie niemal w ilosciowej wydajnosci i jak zwykle przepro¬ wadza sie w chlorowodzian. Wydajnosc: 63,8 czesci = 87°/« wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia bis-chlorowodzianu, po prze- krystalizowaniu z mieszaniny metanol-alkohol wynosi 275° C. PL