PL45505B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze mozna wytwarzac nowe po¬ chodne indolu zawierajace fosfor o wzorze ogólnym (1), w którym Ri i R2 oznacza nizsze jednakowe albo rózne grupy alkilowe, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa albo aralkilo- wa w taki sposób, ze pochodna hydroksyindo- lowa o wzorze ogólnym (2), w którym Ri, Rz i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci jej soli z nieorganiczna zasada przeprowadza sie w ester kwasu fosforowego, traktujac w obojetnym rozpuszczalniku zdol¬ nymi do reakcji pochodnymi kwasu fosforo¬ wego.Wiadomo, ze estry fosforowe zwiazków sze¬ regu 4-hydroksyindolu, na przyklad ester 4- hydroksy-N, N-dwumetylotryptaminowy kwasu fosforowego i inne powoduja pewna stymu¬ lacje centralnego, sympatycznego ukladu ner¬ wowego, jak równiez, ze wykazuja pewne an- tagonistyczne dzialanie w stosunku do seroto- niny. Opracowujac sposób wedlug wynalazku kierowano sie wiec zalozeniem, ze byc moze zwiekszyc mozni by te wlasciwosci, a zwlasz¬ cza dzialanie antagonistyczne w stosunku do serotoniny przez odpowiednie podstawienie pierscieni indolu w polozeniu 1. Przez fosfory- lacje pochodnych hydroksyindolu o wzorze (3), w którym R± i R2 oznaczaja na przyklad gru-; py metylowe wytworzono estry kwasu fosfo¬ rowego, których dzialanie farmakologiczne w pelni spelnilo slusznosc wyzej opisanego zalozenia. W dalszym ciagu przeprowadzono wiec fosforylacje innych podstawionych w po¬ lozeniu 1 pochodnych hydroksyindolu, a zwlasz¬ cza l-benzylo-4-hydroksy-N, N-dwumetylotryp- taminy o wzorze (4).Sposób przeprowadza sie na przyklad na¬ stepujaco: Pochodna hydroksyindolu o wzorze (2), w po¬ staci soli metalu alkalicznego wprowadza sieW reakcje z 1 molem chlorku estru dwuben- zylowego kwasu fosforowego w obojetnym roz¬ puszczalniku jak toluen, 1,2-dwumetoksyetan, trzeciorzedowy alkohol amylowy i inne, po czym roztwór wytrzasa sie albo pozostawia w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojo¬ wej ewentualnie w atmosferze azotu. Nastepnie odparowuje sie do sucha i pozostalosc roz¬ puszcza w odpowiednim organicznym rozpusz¬ czalniku np. alkoholu albo mieszaninie alkoho¬ lu i chloroformu, odsacza od czesci nierozpusz¬ czalnych, po czym mozna krystalizowac wprost ester dwubenzylowy kwasu fosforowego po¬ chodnej 4-hydroksyindolu. W celu dalszego oczyszczenia nalezy go przesaczyc przez ko¬ lumne z tlenku glinowego.Z otrzymanego estru dwubenzylowego kwa¬ su fosforowego pochodnej 4-hydroksyindolu od- szczepia sie grupy benzylowe przez wstrzasa¬ nie w roztworze metanolu z katalizatorem palladowym i wodorem, po czym utworzony ester kwasu fosforowego po oddzieleniu kata¬ lizatora poddaje sie krystalizacji z odpowiednie¬ go rozpuszczalnika, korzystnie z metanolu, albo wody.Pochodne indolu o wzorze (2), stanowiace produkty wyjsciowe w sposobie wedlug wy¬ nalazku, otrzymuje sie korzystnie z odpo¬ wiednich niepodstawionych w polozeniu 1 zwiazków 4-benzylooksyindolu przez alkilowa¬ nie lub aralkilowanie znanymi metodami Na¬ stepnie odszczepia sie przez katalityczne uwo¬ dornienie reszte benzylowa stosowana jako gru¬ pe ochronna. Wytwarzanie potrzebnych po¬ chodnych 4-benzylooksyindolu przeprowadza sie sposobem podanym w polskim opisie patento¬ wym nr 44426.Nowe zwiazki tworza w temperaturze poko¬ jowej stale krystaliczne substancje. Rozpusz¬ czaja sie one bardzo trudno prawie we wszyst¬ kich organicznych rozpuszczalnikach, natomiast stosunkowo latwo w wodzie. Daja one z od-r czynnikiem Keller'a (kwas octowy lodowaty zawierajacy chlorek zelazowy i stezony kwas siarkowy) reakcje barwna, której odcien za¬ lezny jest od rodzaju podstawnlka Kg.Nowe pochodne indolu zawierajace kwas fosforowy odznaczaja sie ciekawymi farmako- dynamicznymi wlasciwosciami, dajacymi sie wykorzystac w lecznictwie. Powoduja one zwlaszcza stymulacje centralnego sympatyczne* go ukladu nerwowego, objawiajaca sie w my- driazle, zwiekszeniu cisnienia krwi, podwyzka temperatury i wzrostem zawartosci cukru we krwi oraz zahamowaniu czynnosci jelit. Po¬ nadto posiadaja one antagonistyczne dziak;. * serotoniczne i pobudzaja odruchy rdzeniowe.Jednoczesnie zwiazki te dzialaja w nieznacz¬ nym stopniu uspokajajaco i hamujaco na po¬ budliwosc. Ponadto obnizaja one dzialanie se- datywne i powodujace skurcze reserpiny. Dzie¬ ki swym wlasciwosciom centralnie wegetatyw¬ nym i hamujacym pobudliwosc oraz antagonis- tycznym wobec reserpiny, mozna je stosowac w leczeniu róznorodnych schorzen psychicz¬ nych, przede wszystkim uciskowej nerwicy, stanów depresji, zmian nastrojów i uczucia strachu na tle neurotycznym i psychotycznym.Pochodne indolu zawierajace fosfor o wzo¬ rze (1) wykazuja bardzo mala toksycznosc.Resorbowane sa przez organizm praktycznie ilosciowo i dlatego z korzyscia stosuje sie je doustnie, mozna je jednak równie dobrze sto¬ sowac podskórnie, domiesniowo i dozylnie.Mozna je stosowac w lecznictwie, lecz stano¬ wia równiez wartosciowe produkty przejscio¬ we do wyrobu srodków leczniczych. W nizej podanych przykladach objasniajacych sposób wytwarzania wynalazku, lecz nie ograniczaja¬ cych w zadnym przypadku zakresu wynalaz¬ ku, podane sa temperatury w stopniach Celsju¬ sza. Temperatury topnienia nie sa korygowane.Przyklad I. Ester l-metylo-4-hydroksy- N-dwumetylotryptaminowy kwasu fosforowe¬ go [l-metylo-3-(2,-dwumetyloaminoetylo)-4 - fo- sforylohydroksyindol]. 910 mg 1-metylo - 4-hydroksy-N-dwumetylo- tryptaminy odparowuje sie z 4,35 ml 0,96 wo¬ dorotlenku sodowego do sucha i suszy 2 go¬ dziny w wysokiej prózni w temperaturze 70°.Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml 1,2-dwumetoksyetanu i zadaje rozpuszczonym w czterochlorku wegla chlorkiem estru dwu¬ benzylowego kwasu fosforowego wytworzonym z 1,13 g dwubenzylofosforynu. Mieszanine wstrzasa sie w ciagu 15 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, odsacza od wydzielonej soli kuchennej, odparowuje przesacz do sucha i poddaje pozostalosc chromatografii na 30- krotnej ilosci tlenku glinowego, przy czym ester kwasu dwubenzylofosforowego 1-mety- lo-4-hydroksy-N-dwumetylaAryptaminy przecho¬ dzi do przesaczu za pomoca mieszaniny chlo¬ roformu zawierajacej 10% etanolu.Roztwór 1 g estru kwasu dwubenzylofosforo¬ wego l-metylo-4-hydroksy-N-dwumetylotrypta- miny w 50 ml metanolu wstrzasa sie z 0,8 g katalizatora palladowego na nosniku z tlenku glinu az do zakonczenia pobierania wodoru,odsacza od katalizatora, przemywa dobrze me¬ tanolem i zageszcza przesacz w prózni, przy czym «ster l-metylo-4-hydroksy-N-dwumety- lotryptaminowy kwasu fosforowego krystalizu¬ je jako bezbarwna substancja topniejaca w temperaturze 242—244°.Reakcja Keller'a: niebiesko-zielona barwa wystepuje po kilku sekundach po zmieszaniu odczynników. Powstaje intensywne zabarwie¬ nie po kilku minutach.Reakcja Van Urk'a daje wynik negatywny.Stosowana jako produkt wyjsciowy 1-metylo- 4-hydroksy-N-dwumetylotryptarnine otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 4-benzyloksy-N-dwumetylotryptamine, otrzy¬ mana sposobem podanym w polskim opisie pa¬ tentowym nr 44426, miesza sie z metalicznym potasem w cieklym amoniaku w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze —60°. Dodaje sie jodek metylu, po 15—30 minutach amoniak odparo¬ wuje, a pozostalosc wytrzasa z chloroformem i woda, wyciag chloroformowy odparowuje, a pozostaly produkt surowy poddaje chroma¬ tografii na tlenku glinowym, l-metylo-4-ben- zyloksy-N-dwumetylotryptamina krystalizuje w mieszaninie eteru etylowego i eteru naftowego w postaci paleczek o temperaturze topnienia 62^-67°. Otrzymany produkt wstrzasa sie w roztworze metanolu z wodorem i kataliza¬ torem palladowym na nosniku z tlenku glino¬ wego az do ustania pobierania wodoru, po czym usuwa sie katalizator i rozpuszczal¬ nik. l-metylo-4-hydroksy - N-dwumetylotrypta- mlna krystalizuje z mieszaniny metanolu i ete¬ ru w nieregularnych plytkach, o temperaturze topnienia 125—127°.Reakcja Keller*a: szary kolor Reakcja Van Urk'a: zielony kolor.Przyklad II. Ester l-benzylo-4-hydroksy- N- dwumetylotryptaminowy kwasu fosforowe¬ go [l-benzylo-3-(2,-dwumetyloaminoetylo) - 4 - fo- sforylohydroksyindol].Do roztworu 478 mg sodu w 60 ml trzecio¬ rzedowego alkoholu amylowego dodaje sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azo¬ tu, mieszajac 5,433 g l-benzylo-4-hydroksy- N-dwumetylotryptaminy ogrzewa w ciagu 15 minut do temperatury 50° i miesza 2Vt go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie rozpuszczony w czterochlorku we¬ gla chlorek estru dwubenzylowego kwasu fosfo¬ rowego, otrzymany z 5,65 g dwubenzylofosfory- nu, miesza 3 i Vt godziny w temperaturze po¬ kojowej 1 pozostawia na noc, po czym odsacza wydzielona sól kuchenna. Przesacz odparowu¬ je do sucha i pozostalosc poddaje chromato¬ grafii na* 30-krotnej ilosci tlenku glinowego, przy czym ester kwasu dwubenzylofosforowe- go l-benzylo-4-hydroksy-N-dwumetylotryptami- ny przeprowadza do przesaczu za pomoca mie¬ szaniny chloroformu zawierajacej 10-15% me¬ tanolu.Roztwór 3,47 g estru kwasu dwubenzylo- fosforowego l-benzylo-4-hydroksy-N-dwumety- lotryptaminy w 50 ml metanolu wstrzasa sie z wodorem i 2,6 g katalizatora palladowego na nosniku z tlenku glinowego az do ustania pobierania wodoru. Nastepnie odsacza sie od katalizatora, przemywa starannie metanolem i zageszcza przesacz w prózni az do rozpocze¬ cia krystalizacji. Ester kwasu fosforowe¬ go l-benzylo-4-hydroksy-N-dwumetylotryptami- ny krystalizuje z metanolu w plytkach, o tem¬ peraturze topnienia 235—237°.Reakcje Keller'a i Van Urk'a wyjadly ne¬ gatywnie. 1-benzylo-4-hydroksy-N-dwumetylo- tryptamine otrzymuje sie z 4-benzyloksy-N- dwumetylotryptaminy w sposób podany w przy¬ kladzie I dla zwiazku 1-metylowego, z ta róznica, ze zamiast jodku metylu stosuje sie bromek ben¬ zylu. 1 - benzylo - 4 - benzyloksy - N - dwumety- lotryptarnina krystalizuje w mieszaninie ben¬ zenu i eteru naftowego w postaci igiel, o tem¬ peraturze topnienia 87^83°. l-benzylo-4-hy- droksy-N-dwumetylotryptarnina krystalizuje z benzenu w postaci skupionych krótkich slup¬ ków, o temperaturze topnienia 112—118°.Reakcja Keller'a: barwa oliwkowo-zielona Reakcja Van Urk'a: slabo niebieski kolor z odcieniem zielonkawym. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. , Sposób wytwarzania nowych zawierajacych fosfor pochodnych indolu o wzorze ogól¬ nym (1), w którym R± i R2 oznacza nizsze, jednakowe albo rózne grupy alkilowe, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, albo aralki- lowa, znamienny tym, ze pochodna hydro- ksyindolu o wzorze ogólnym (2), w któ¬ rym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie w postaci jej soli z nie¬ organiczna zasada w obojetnym rozpuszczal¬ niku przeprowadza sie w ester kwasu fosfo¬ rowego dzialajac zdolnymi do reakcji po¬ chodnymi kwasu fosforowego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna hydroksyindolu o wzorze ogól¬ nym (3), w którym R± i K* posiadaja zna- — I -ezenie podane w zastrz. 1, ewentualnie & Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, w postaci soli z nieorganiczna zasada wpro¬ wadza sie w reakcje w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym z chlorkiem estru dwu* benzylowego kwasu fosforowego, a z utwo¬ rzonej pochodnej fosforowej odszczepia sie grupy benzylowe za pomoca uwodornienia katalitycznego. ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie l-benzylo-4-hydroksy-N-dwumetylotryptami- ne o wzorze (4). Sand oz A*G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy *lZZr 1 ÓJ -Vc*^\ K WtOr Z H,-£H~ri? Atktl Wz£r 3 /v-r-v-K, WlQr 4 [BIBLIO lUrze jej Bzetiiy^ii, P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. S544 ll.XII.61 100 egz. Al pisnci. ki. III PL