PL45084B1 - - Google Patents

Description

OpTs wydano arufclem aWa 1 pazdziernika 1963 r.BIBLIOTEKA Urzedu Patentowego] IfelsifWj. BKOfpBpilWei Iriw*1 POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45084 l/ Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne*) Lódz, Polska KI. 12 p. 8/01 Sposób wytwarzania 3,5-dwuketo-l,2-dwufenylo-4-n-butylopirazolidyny Patent trwa od dnia 19 lutego 1960 r.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania 3,5-dwuketo-l,2-dwufenylo-4-n-butylopi- razolidyny przez kondensacje enolanu sodowego estru dwuetylowego kwasu n-butylomalonowe- go z hydrazobenzenem.Wedlug dotychczas znanych sposobów po¬ trzebny do tej reakcji enolan sodowy wytwa¬ rza sie dzialaniem etylanu sodowego na ester iiwuetylowy kwasu n-butylomalonowego i z ma¬ sy reakcyjnej odpedza alkohol etylowy, któ¬ rego obecnosc ma wplyw na ilosc formy eno- lowej (w obecnosci alkoholu etylowego za¬ ledwie kilka procent), albo przez dzialanie bezposrednio sodem metalicznym na wspom¬ niany ester dodajac alkoholu tylko w takiej ilosci, jaka jest potrzebna do przeprowadzenia *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Jerzy Gnilka, Leszek Ptaszynski, Marian Lokuciewski, Krystyna Jó¬ zefiak i Jerzy Piechulski. nieprzereagowanego sodu metalicznego w ety- lan sodowy. Dalszy proces — kondensacje z hydrazobenzenem — prowadzono w tempera¬ turze powyzej 100° C, mianowicie w tempera¬ turze 150—160° C, ewentualnie w srodowisku wysokowrzacego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad cykloheksanolu w autoklawie pod zwiekszonym cisnieniem, w temperaturze 160—200° C. Prowadzenie procesu kondensacji w tych warunkach jest niekorzystne ze wzgle¬ du na reakcje dysproporcji hydrazobenzenu, która przebiega w temperaturze powyzej 100° C z wytworzeniem azobenzenu i aniliny, powodu¬ jac spadek wydajn?sci gotowego produktu.Otrzymywany tymi znanymi sposobami pro¬ dukt byl znacznie zanieczyszczony produktami rozpadu i wymagal dokladnego oczyszczenia, najpierw przez kilkakrotne i dlugotrwale wy¬ trzasanie z benzenem, odbarwianie weglem aktywnym, a w koncu przez kilkakrotna krys¬ talizacje z alkoholu etylowego. Mimo tych za-\ biegów otrzymywano produkt odpowiedni tylko do stosowania w postaci tabletek, lecz nie na¬ dajacy sie do injekcji.Sposób wedlug wynalazku omija prowadze¬ nie reakcji w temperaturach powyzej 100° C, dzieki czemu unika sie zanieczyszczen pro¬ duktami rozpadu, z drugiej strony dzieki sto¬ sowaniu odpowiedniego srodowiska umozliwio¬ ne zostaje powstawanie formy enolowej w ilos¬ ci rzedu kilkudziesieciu procent, co ma wplyw na wydajnosc procesu, która wynosi okolo 95%, przy czym otrzymuje sie produkt odpo¬ wiedni do injekcji.Wedlug wynalazku do kondensacji z hydra- zobenzenem, która prowadzi sie w tempera¬ turze ponizej 100° C stosuje sie enolan sodowy estru dwuetylowego kwasu n-butylomalono- wego, otrzymany w srodowisku niskowrzacego rozpuszczalnika niepolarnego, na przyklad toluenu, benzenu, cykloheksanu, przy zastoso¬ waniu alkoholu etylowego w ilosci 10—20% tej ilosci, która potrzebna jest do reakcji wedlug wyliczenia teoretycznego. Alkohol ety¬ lowy w tej ilosci potrzebny jest tylko do rozpoczecia reakcji, w trakcie której w miare jej postepu powstaja nowe Ilosci alkoholu, któ¬ ry z kolei reaguje z metalicznym sodem na etylan sodowy az do wyczerpania calej stoso- . wanej do procesu ilosci metalicznego sodu* Proces kondensacji prowadzi sie pod normal¬ nym cisnieniem równiez w srodowisku roz¬ puszczalnika niepolarnego, najkorzystniej tego . samego, który uzyty zostal do otrzymania eno- lanu sodowego^ przy czym temperaiure utrzy¬ muje sie na poziomie temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, która nie przekracza jednak 100° C. Stosuje sie hydrazobenzen oczy¬ szczony przez krystalizacje z rozpuszczalników niepolarnych. Produkt kondensacji oczyszcza sie najpierw za pomoca wegla aktywnego, a nastepnie przez krystalizacje z alkoholu ety¬ lowego. Gotowy produkt posiada temperature topnienia 106—108°C i odpowiada wymogom Farmakopei Brytyjskiej 58, jako nadajacy sie do injekcji.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej wy¬ nalazek.Przyklad, a) Krystalizacja hydrazobenzenu.Do reaktora wprowadza sie 150 kg toluenu technicznego, wsypuje 100 kg hydrazobenzenu technicznego, wlewajac okolo 20 litrów wody i ogrzewajac roztwór do stanu wrzenia w cia¬ gu pól godziny. Nastepnie roztwór ten ochla¬ dza sie do temperatury okolo 82° C i po odsta¬ niu oddziela warstwe wodna. Nastepnie do roztworu wlewa sie ponownie 20 litrów wody, miesza i po odstaniu znowu usuwa warstwe wodna. Toluenowy roztwór hydrazobenzenu przeprowadza sie za pomoca sprezonego azotu przez filtr cisnieniowy do krystalizatora. Po ochlodzeniu do temperatury 20°C odsacza wy¬ krystalizowany hydrazobenzen, przemywa to¬ luenem i szu-szy w temperaturze do 50°C.Wydajnosc czystego hydrazobenzenu wynosi 65 kg. b) Przygotowanie aktywnej soli sodowej n-butylomalonianu dwuetylowego.Do reaktora wciaga sie 37 kg n-butylo¬ malonianu dwuetylowego, 0,95, kg alkoholu ety¬ lowego absolutnego, 60 kg toluenu czystego, bezwodnego i przepuszczajac azot przez re¬ aktor dodaje porcjami 4 kg sodu metalicznego.Po dodaniu ostatniej porcji sodu mieszanine ogrzewa sie utrzymujac wrzenie az do calko¬ witego rozpuszczenia sodu. c) Kondensacja aktywnej soli sodowej n-bu¬ tylomalonianu dwuetylowego z hydrazo- benzenem.Do roztworu aktywnej soli sodowej n-butylo¬ malonianu dwuetylowego w toluenie przygoto¬ wanej, jak w punkcie b) dodaje sie 31,5 kg hydrazobenzenu otrzymanego w sposób podany w punkcie a) i ogrzewa we wrzeniu utrzymu¬ jac lekki zwrot przez 8 godzin. W czasie ogrze¬ wania temperatura masy reakcyjnej obniza sie stopniowo od 96° do 87° C i wtedy reakcja jest zakonczona.Do przezroczystego roztworu toluenowego do¬ daje sie z kolei 205 litrów wody, miesza okolo pól godziny i utrzymujac temperature 50° C pozostawia do rozwarstwienia. Dolna warstwe wodna spuszcza sie do reaktora, dodaje okolo 1 kg wegla aktywnego i po wymieszaniu prze¬ tlacza na cieplo przez filtr cisnieniowy do kotla emaliowanego. Po ochlodzeniu roztworu do okolo 16—18° C przy ciaglym mieszaniu (mie¬ szadlo szybkoobrotowe okolo 1000 obrotów na minute) wytraca sie butapirazol za pomoca 38 kg 30%-owego kwasu octowego. Lekki, drobny osad butapirazolu o kolorze jasnokre- mowym odwirowuje sie, przemywa woda i krystalizuje dwukrotnie z 80-%owego alko¬ holu etylowego w stosunku 1 :4,5. Wydajnosc 32,1 kg, to znaczy 61% 3,5-dwuketo-lt2-dwu- fenylo-4-n-butylopirazólidyny odpowiedniej' dostosowania do irijekcji, o temperaturze topnie¬ nia 106—108° C. Otrzymany produkt suszy sie w temperaturze 30—35° C PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3,5-dwuketo-l,2-dwu- fenylo-4-n-butylopirazolidyny przez konden¬ sacje enolanu sodowego estru dwuetylowego kwasu n-butylomalonowego z hydrazoben- zenem, znamienny tym, ze kondensacje hydrazobenzenu z enolanem sodowym estru dwuetylowego kwasu n-butylomalonowego, otrzymanym w srodowisku niskowrzacego rozpuszczalnika niepolarnego prow&dzi sie w srodowisku rozpuszczalnika niepolarnego w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej, nie przekraczajacej jednak tempera¬ tury 100° C.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie enolan sodowy estru dwuetylo¬ wego kwasu n-butylomalonowego, otrzyma¬ ny przez zastosowanie alkoholu etylowego w ilosci 10—20% tej ilosci, która potrzebna jest do reakcji wedlug wyliczenia teoretycz¬ nego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 1 2, znamienny tym, ze stosuje sie hydrazobenzen przekrystalizo- wany z rozpuszczalnika niepolarnego.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1^3, znamienny tym, ze stosuje sie niskowrzacy rozpuszczalnik niepolarny, na przyklad toluen, benzen, cy¬ kloheksan. Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne Zastepcy: Józef Felkner & Wanda Modlibowska rzecznicy patentowi PL