PL44968B1 - - Google Patents

Description

Opublikowane dnia 28 pazdziernika 1961 r. £ mmi * o*c eijyi BI B L t O < =_ K *- [Polskiej Bzeszypwpaiiicj Lii^wejf POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44968 KI. 12 q, 32/21 Politechnika Warszawska (Katedra Technologii Organicznej II)*) Warszawa, Polska Sposób wytwarzania pochodnych (enyloelanoloamin podstawionych przy azocie, o okreslonej konfiguracji erytro lub treo oraz o okreslonej izomerii polozeniowej Patent trwa od dnia 5 niarca 1960 r.Aminoalkohole, pochodne fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym (1) lub (2) dla dwóch izo¬ merów polozeniowych, w których to wzorach R, Ri, R2 oznaczaja (podstawniki alkilowe, dzieki obecnosci dwóch asymetrycznych atomów wegla, istniec moga w dwóch formach race- matów diastereoizomerycznych, erytro i treo.W przypadku zwiazku o wzorze (1) formom tym odpowiadaja wzory przestrzenne (3) i (4).Szereg aminoalkoholi tego typu znanych jest jako zwiazki o silniym dzialaniu fizjologicznym lub antybiotycznym, np. efedryna, norefedryna, aludryna, chloramfenikol i inne. Czynnosc tych zwiazków zalezy przede wszystkim od konfiguracji erytro lub treo, nastepnie zas *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa imgr inz. Jerzy Lange i dr Czeslaw Belzecki. moze byc zwiazana z izomeria optyczna D lub L w obrebie kazdej z wymienionych konfigu¬ racji.Najwyzsza czynnosc biologiczna wykazuja nastepujace izomery: L-erytro dla efedryny, norefedryny i aludryny, zas D-treo dla chloram¬ fenikolu.Otrzymywanie tego typu zwiazków na dro¬ dze pelnej syntezy prowadzi do mieszaniny diastereoizomerycznych racematów, których rozdzial jest uciazliwy. Rozdzial poszczególnych zas racematów na antypody optyczne jest spra¬ wa odrebna; operacje te prowadzi sie w znany sposób za pomoca czynnika optycznie czynne¬ go.Jedna z ogólnych metod otrzymywania po¬ chodnych etanoloaminy polega na otwieraniu za pomoca amoniaku lub I- i II-rzedowych amin pierscienia odpowiednich a-epoksyzwiaz-ków, pochodnych 1,2-epoksy-l-fenyloalkanu.Eeakcja ta przebiega stereoselektywnie jako reakcja transprzylaczenia, to znaczy powoduje calkowita inwersje Waldena, zmieniajac kon¬ figuracje wyjsciowego epoksyzwiazku. Jedno¬ czesnie w reakcji tej otworzenie pierscienia oksiranowego zachodzi w obu mozliwych kie¬ runkach, prowadzac do powstawania dwóch aminoalkoholi bedacych wzgledem siebie izo¬ merami polozeniowymi, o tej samej jednakze konfiguracji przestrzennej. Np. z erytro-epc- ksyzwiazku o wzorze (5) powstaja w ten spo¬ sób dwa izomeryczne aminoalkohole o konfigu¬ racji treo: wzór (5) forma erytro i formy treo.Stwierdzono, ze otworzenie pierscienia oksi¬ ranowego przebiega w obu szeregach (erytro i treo) w róznymi stosunku ilosciowym, a mia¬ nowicie w szeregu erytro otworzenie pierscie¬ nia zachodzi w przewazajacej mierze po stro¬ nie podstawnika fenylowego, natomiast w sze¬ regu treo zaleznosc ta jest odwrotna, to jest dominuje otworzenie pierscienia po stronie pod¬ stawnika alkilowego.Sposób wedlug wynalazku pozwala na pro¬ wadzenie syntezy pochodnych fenyloetanolo- aminy tak, ze otrzymany produkt jest miesza¬ nina tylko izomerów polozeniowych, a nie dia- stereoizomerów; mieszanina ta jest latwiejsza do rozdzielenia na drodze fizykochemicznej niz mieszanina diastereoizomerów, gdyz izomery polozeniowe sa zwiazkami o wyraznie zróznico¬ wanych wlasciwosciach fizycznych. Ponadto, mieszanina izomerów otrzymana sposobem wedlug wynalazku jest jednorodna, jezeli cho¬ dzi o konfiguracje przestrzenna (erytro lub treo).Tak wiec stwierdzono, ze synteze pochodnych 2-fenyloetanoloaminy (2), a wiec zawierajacych grupe wodorotlenowa i fenylowa przy tym samym atomie wegla, nalezy prowadzic dzia¬ lajac amoniakiem lub aminami I- lub Il-rze- dowymi na epoksyzwiazki o konfiguracji erytro, które daja z duza wydajnoscia aminoalkohole o wzorze (1) o konfiguracji treo.W przypadku gdy konfiguracja ta nie odpo¬ wiada zalozeniom syntezy, mozliwe jest przej¬ scie do konfiguracji erytro wedlug znanych metod.Analogicznie wychodzac z epoksyzwiazku o konfiguracji treo, otrzymuje sie równiez z wysoka wydajnoscia pochodna 1-fenyloetano- loaminy o wzorze (2) o konfiguracji erytro, która w razie potrzeby moze byc konwerto¬ wana.Jezeli chodzi o otrzymywanie l-fenylo-2-ami- nopropanoli wedlug wzoru (1), w którym R = Ri = CH3 i R2 = H, to znaczy D, L-efe- dryny (erytro) oraz D, L-^-efedryny (treo), nalezy dzialac metyloamina na odpowiedniej konfiguracji 1,2-epoksy-l-fenylopropan. W mysl podanych wyzej zasad ogólnych, otworzenie pierscienia epoksyzwiazku o konfiguracji treo daje jedynie okolo 10°/o D, L-efedryny obok wielokrotnie wiekszej ilosci D, L-izoefedryny, to znaczy erytro-2-fenylo-l-metyloaminopropa- nolu, nieinteresujacego z punktu widzenia czyn¬ nosci fizjologicznej. Natomiast otworzenie me¬ tyloamina erytro-l,2-epoksy-l-fenylopropanu da¬ je mieszanine izomerycznych aminoalkoholi o konfiguracji treo, w której przewazajaca czesc stanowi D,-L-i|;-efedryna. Ta ostatnia moze byc latwo konwertowana znanymi meto¬ dami do D,-L-efedryny.Wyjsciowe epoksyzwiazki o konfiguracji treo lub erytro otrzymuje sie, dzialajac na odpo¬ wiednie olefiny o konfiguracji cis lub trans nadkwasami organicznymi.Przyklad. 236 g cisHpropenyJobenzenu. otrzymanego na drodze dekarboksylacji kwasu trans-a-metylocynamonowego, wkrapla sie do roztworu 412 g kwasu nadftalowego w 4800 ml suchego chloroformu. Po 24 godz. odsacza sie osad kwasu ftalowego. Przesacz przemywa sie roztworem ^faHCOa, woda, suszy i oddestylo- wuje rozpuszczalnik. Surowy erytro-l,2-epoksy- fenylopropan rektyfikuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 240 g produktu o tem¬ peraturze wrzenia 95—97°C/18 mm Hg i nD20 — 1,5222. 134 g epoksyzwiazku ogrzewa sie w cia¬ gu 10 godzin w autoklawie w temperaturze 100°C z 68 g metyloaminy w roztworze eta- nolowym o stezeniu 10—20°/o-owym. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury 0°C odsacza sie wydzie¬ lona D,-L-^-efedryne, której drugi rzut otrzy¬ muje sie po oddestylowaniu alkoholu i wy- mrozeniu otrzymanego oleju do temperatury 0°C w ciagu 72 godzin. Krystalizacja z ben¬ zyny 122 g D, L-ty-efedryny, temperatura top¬ nienia 116—117°C. Chlorowodorek temperatura topnienia 165°C. 201 g chlorowodorku D,-L-i^-efedryny roz¬ puszcza sie w 11 ml 25<)/o-owego kwasu solne¬ go i ogrzewa do wrzenia 30—40 godzin. Ochlo¬ dzony roztwór zobojetnia sie dokaldnie i straca szczawian D,-L-efedryny przez dodanie stechio- metrycznej ilosci kwasu szczawiowego. Odsa¬ czony osad rozklada sie w zawiesinie wodnej w trakcie chlodzenia za pomoca 50°/o-owego NaOH, odsacza wydzielona wolna zasade i prze¬ prowadza w chlorowodorek przez wysycanie -» a — ^suchego benzenowego roztworu gazowym chlo¬ rowodorem. Analogicznie regeneruje sie z prze¬ saczu po szczawianie efedryny D, L-i^-efedryne.Cykliczne prowadzenie konwersji daje ponad 90% wydajnosci.W analogiczny sposób, stosujac ten sam epo- ksyzwiazek oraz inne aminy jak izopropyloami- na, etyloamina i inne, oraz hydroksyaminy jak etanoloamina, dwutanoloamina itd., otrzymuje sie mieszaniny izomerycznych aminoalkoholi o konfiguracji treo. Z mieszanin tych na drodze frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli (szczawianów, kwasnych szczawianów, siarcza¬ nów, chlorowodorków) wyodrebnia sie prze¬ wazajacy izomer l-fenylo-2-alkilaminopropanol.Zwiazki te stosowane sa jako leki, badz tez sa pólproduktami do syntezy leków. W szcze¬ gólnosci dotyczy to pochodnych etanoloamino- wych, które mozna cyklizowac do odpowied¬ nich podstawionych pochodnych morfoliny. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych fenyloeta- noloamin podstawionych przy azocie, o okreslonej konfiguracji erytro lub treo oraz o okreslonej izomerii polozeniowej przez dzialanie na 1,2-epoksy-l-fenyloalkan amo¬ niakiem lub aminami pierwszo — lub dru- gorzedowymi, znamienny tym,, ze w celu otrzymania pochodnych 2-fenyloetanoloami- ny jako produkt wyjsciowy stosuje sie 1,2-epoksy-l-fenyloalkalan o konfiguracji erytro, a w celu otrzymania pochodnych 1-fenyloetanoloaminy stosuje sie 1,2-epoksy- 1-fenyloalkalan o konfiguracji treo. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze konfiguracje otrzymanego aminoalkoholu (erytro lub treo) zmienia sie na przeciwna wedlug znanych metod. Politechnika Warszawska (Katedra Technologii Organicznej II) Zastepca: mgr inz. Aleksander Zetel rzecznik patentowy S~^CM-CH-R bN J MRJ^ o CH-CH-R NR& OH w*ór 1 Wzór Z W* * / \ OH NR,Rg wzór 3 ferma, erytro H * / \ OH MRfRf wzór 4 forma, treo \ ,/A, i H C^ « * * fi * Hf u ^*H OH Nfi^ H*,** OH wzór S forma erytro forma creo forma tr& PL