Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków heterocyklicznych, scislej pochodnych pirymidyny, posiadajacych wlasciwosci tera¬ peutyczne, np. przetilwbakteryjne i coccfldio- statfc, o wzorze ogólnym (1), w którym Y ozna- ctza wodór, rodnik alkilowy, atom chlorowca lub gnupe nitrowa, X oznacza grupe — OR' lub — SR\ w której R' oznacza rodnik weglo¬ wodorowy, ewentualnie podstawiony.Podstawnik Y moze oznaczac rodnik alkilowy np. nizszy rodnik alkilowy, a szczególnie rod¬ nik metylowy. Podstawnik X moze takie ozna¬ czac atom chlorowca, np. atom chloru. Rodni¬ kiem R\ który oznacza rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony moze byc rodnik alkilowy, np. nodoflc metylowy, etylowy, pro¬ pylowy lub butylowy, ewentualnie podstawiony rodnikami: hydroksylowym lub alkoksylowym, np. rodnikiem metofcsylowym lob rodnikiem arylowym, np. rodnikiem fenylowym lub aral- kilowym, np. rodnikiem benzylowym.Szczególnie wartosciowymi (zwiazkami o wy¬ zej podanym wzorze sa: 4-p-nminobenzeno-sul- famfdo-6-metoksypirymidyna, 4-p-amkiobenze- nosuHfonaniirio-O-metokay^S - metylopirymftfrna i 4ip-aminobenzenoan2l£onamido-6-etoksypiry^ dyna.Sposób wytwarzania tych pochodnych piry¬ midyny polega na reakcjli zwiazku o wzorze (2), w którym R oznacza grupe, która mozna prze¬ prowadzic w grispe aminowa w znany sposób, Z oznacza atom chlorowca np. chloru lub grupe trójalkiloamoniowa, a Y ma wyzej po¬ dane znaczenie, *ze zwiazkiem MX, w którym M oznacza metal np. metal alkaliczny taki jak sód, a X ma wyzej podane znaczenie, po której, o jile jest to potrzebna prowadzi sie konwersje grapy R w grupe aminowa w snany sposób.Reakcje mozna konzystnie prowadzic przez ogrzewanie reagentów w obojetnym rozpusz-czalniku lub rozcienczakiiku np. w metanolu lub w toluenie., Rozumie sie, ze jezeli podstawnik Z oznacza grjupe trójalkUoambnlówa, zwiazek stosowany jako produkt wyjsciowy moze byc w postaci bezwodnej pochodnej odtpowiedndego czwarto¬ rzedowego wodorotlenku amoniowego jezeli wy¬ stepuje jako jon dwubiegunowy, o wzorze (3), w którym RiY maja wyzej podane znaczenie, Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. rodnik metylowy. ,W niektórych okolicznosciach ko¬ rzystne jest stosowanie tych zwiazków jako produktów wyjsciowych, poniewaz przy wstep¬ nej kwasowej hydrolizie grupa ochronna (K) zostaje przeksztalcona w grupe aminowa i pow¬ staje czwartorzedowa sól o .wzorze (4), w któ¬ rym y i Alk maja wyzej podane znaczenie, a An oznacza anion, np. jon chloru. Te czwar¬ torzedowe sole moga byc stosowane albo przei albo po wyosobnieniu ze srodowiska hydroli- tycznego, do reakcji z reagentem MX, w któ¬ rym ,M i X maja wyzej podane znaczenie, szczególnie gdy reagentem jest tiofonol sodo¬ wy lub sól sodowa merkaptanu benzylo¬ wego.Zwiazki o Wzorze i(5), w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, stosowane jako produkty wyjsciowe moga byc wytworzone przez reakcje pochodnej sulfonamidu o wzorze (6), w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub jej soli metalu, np. soli metalu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze (7), w którym A ozna¬ cza atom chlorowca, np. atom chloru, a Y ma wyzej podane znaczenie i nastepnie w razie potrzeby przez reakcje z trójalkiloamina.Mozna równiez wytwarzac pochodne piry¬ midyny przez reakcje izwiazku o wzorze (8), w którym R i A maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wteorze (9), w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym pod¬ stawnik R przeprowadza sie w grupe aminowa w znany sposób.Reakcje mozna prowadzic korzystnie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika i korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci czynnika wiazacego kwas. Reakcje mozna prowadzic ,w rozpuszczalniku, który ma wlasciwosc wiazania kwasu, np. w pirydynie.W powyzszych procesach odpowiednimi pod¬ stawnikami R sa taklie, które mozna przepró- wacMc w grupe aminowa w znany sposób, np. przez hydrolize, np. rodnik acyloaminowy o wzorze — ¦ NHCOR*, w którym R* oznacza rodnik weglowodorowy lub grupe alkoksylowa i odpowiednimi podstawnikami R, sa takie podstawniku, które mozna przeprowadzic w gru¬ pe aminowa w znany sposób, np. przez reduk¬ cje, np. grupa nitrowa lub rodnik aryloazowy o wzorze — N = NRS, w którym R5 oznacza rodnik arylowy. Tymi odpowiednimi podstaw¬ nikami R, które mozna przeprowadzic w znany sposób w grupe aminowa, sa równiez grupy: acetyloaminowa, karboetoksyamdnowa, nitro — i ienyloazowa.Mozna równiez wytwarzac pochodne piry- midynowe przez ogrzewanie zwiazku o wzorze (10), (w którym X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, B oznacza atom chlorowca lub grufre — OR' lub — SR' w której R' ma wyzej po¬ dane znaczenie z sulfaniloamidem lub jego sola.Proces mozna korzystnie prowadzic w obec¬ nosci obojetnego rozcienczalnika lub rozpusz¬ czalnika, np. metanolu, i w obecnosci alkoho¬ lami metalu alkalicznego, np. metanolami so¬ dowego jako katalizatora.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna-, lazku, np. 4^p-aminQbenzenosulfaniloamiido-6- metoksypirymidyna, sa bardzo uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne. Wykazuja one dzia¬ lanie in vivo i in vitro przeciw streptocoeous pyogenes, staphylococous aureus i salmonella dublin i in vitro takze przeciw streptocoecus dysgalactiae i corynebacterium pyogenes.Wynalazek wyjasniaja, bez ograniczania go nastepujace przyklady, w których podane czesci i procenty sa wagowe, z wyjatkiem okreslo¬ nych w linny sposób. , Przyklad I. 1,4 czesci 4-p-acetyloamino- benzenosulfoniamido-6^chloropirymidyny dodaje sie do roztworu 1,13 czesci sodu w 40 czesciach metanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Metanol odparo- ,wuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 33 czesciach 8%-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i utworzony roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu IV* godziny. Na¬ stepnie roztwór oziebia sie do temperatury 20°C, zakwasza do wartosci pH = 1 — 2 ste¬ zonym kwasem solnym, po czym nastawia sie octanem sodowym do wartosci pH = 6 — 7.Mieszanine saczy sie, pozostalosc suszy i kry¬ stalizuje w wodnym metanolu. Otrzymuje sie 4Hp-aminobenzenosulfonamido-6-metoksy|irymi- dyne, o temperaturze topnienia 200 — 202°C. 4-p-acetyloaminobenzenosulfonamido-6-chloro- pirymidyne mozna otrzymac jak nastepuje: 19,4 czesci 88,4%-owej wodnej pasty p-acetyloami- nobenzenosulfoniamidu dodaje sie do 84 czesci 40/o-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i mie- - % -szanine ogrzewa sie w ten^penttimSe 40?€ w ciagu 5 minut. Nastepnie roztwór odparo¬ wuje sie do sucha w prózni i pozostalosc oziebia do temperatury 20°C. 144 czesci dwu- metytofoamaimidiu i 6 czesci 4,6-dw4jeWoropky- midyny dodaje sie do tej pozostalosci i mie¬ szanine miesiza w ciagu 5 mtauit, po czym Ogrzewa do temperatury 100°C w ciagu 60 mi¬ nut. Miesaamine odjparowuje sie do sucha w prózni i do pozostalosci dodaje 100 czesci wody, po czym oziebia do temperatury 0°C, saczy i praesacz zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH = 1 — 2. U.twandona mieszanine saczy sie i pozostalosc przemywa lodowata woda i suszy. Fo krystalizacji stalego produktu w widnym etanolu otrzymuje sie 4-p- acetyloaminobenlzenosjulfonamido- 6 ^chlorapiry- midyne, o temperaturze topnienia 230 — 231°C.Przyklad II. 3,1 czesc 6-chloro-4-(p-nitro- banzenosulfonamido) — pirymidyny dodaje sie do roztworu 1, 15 czesci sodu w 50 czesciach metanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Metanol odparo¬ wuje sie w prózni, a pozostalosc rozpuszcza W 40 (Czesciach wody i saczy. Przesacz zakwa¬ sza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH = 1 — 2 i saczy, pozostalosc krystalizuje sie w wodnym (5-etoksyetanolu. Otrzymuje sie 6^metQkAy-4-Cp-nitrobenzenosulfonamido) — pi- rymidyne a temperaturze topnienia 218 — 221PC Iz rozkladem. Do mieszaniny 1,5 czesci pylu zelazowego i 50 czesci 5(P/o-owego obje¬ tosciowo wodnego etanolu dodaje sie 0,25 czes¬ ci 6-metoksy-4-(p^nitrobenzenosulf'onamido) — pirymidyny. Mieszanine reakcyjna miesza sia i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w cfiagu 90 minut, po czym ailkalizuje mocno przez doda¬ nie. 8°/o-oweigp ciezar/obietosc lugu sodowego i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem octo¬ wym do wartosci pH = 5 — 6, po czym ozie¬ bia do temjperatury 0°C i saczy. Staly produkt krystalizuje sia w wodnym metanolu i otrzy¬ muje 4-(p-aminobenaenosulfonamiido)-6-meto- ksypirymidyne, o temperaturze topnienia 200 — 202bC. 6-chloro-4- (p-nitrobenzcnosulfonamido) npiry^ mi mozna otrzymywac jak nastepuje: 14,9 czesci 4,6-dwuchloropirymidyny dodaje sie do roztwo¬ ru 44 czesci soli sodowej p-nitrobenizenosulfo- namftju w 368 czesciach dwumetylofonnamidu i mieszanine uteyroruje sie w temperaturze 100°C |W ciagu 75 minut. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha w prózni d dodaje do. pozostalosci 3§0 czesci wody, po czym oziebia do temperatury 0°C, saezy i przesacz zakwa^ sza stezonym kwasem solnym do wartosci pH = 1 — 2. Tak otrzymana mieszanine saczy sie d stala pozostalosc przekrystaltowiije w wfodnym P^etoksyetanolu. Otrzymuje sie 6- chloro-4-(p-nitrobenzenosailfonamido)-pdryraidy- ne, o temperaturze topnienia 259 — 261 °C Przyklad III. 3,6 czesci 4- ksyamiaobenzenosulfoniaimado) - 6 -chloropirymi- dyny dodaje sde do roztworu 1,15 czesci sodu w 37 czesciach etanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Doda¬ je sie 60 czesci wody i saczy. Przesacz zakwa¬ sza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH = i — 2 i saczy. Stala pozostalosc prze- krystalizowujc sie w wodnym 0-etoksyetanolu i otrzymuje 4-(p^karboetoksyaminobenzenosul- fonamido)-6-metoksypdryniddyne, o temperaturze topnienia 237 — 240°C «z rozkladem. 2 czesci tego zwiazku rozpuszcza sie w 40 czesciach 8°/o-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roz¬ twór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Roztwór oczyszcza sie weglem, sadzy i przesacz zakwasza kwasem octowym do war¬ tosci pjj = 5 .— 6 i (ponownie saczy. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sde w wodnym metanolu i otrzymuje 4-(p-aminobenzenosiulfo- namddo)-8-metoksypirymidyne, o , temperaturze topnienia 200 — 202°C. / 4-(p-karboetoksyamJnobenz3riosulfonamido)-6- chlorppirymidyne stosowana jako produkt wyj¬ sciowy mozna otrzymywac jak nastepuje: 3,7 czesci 4,6HdwuchlorQpirymidyny dodaje sde do zawiesiny 13,3 czesci soli sodowej p-karboeto- ksyaminobenzenosulfonamidu w 74 czesciach dwataetyloforniamidu i mieszanine ognzewa sie do temperatury 100°C w ciagu 60 miniuL Mie¬ szanine odparowuje sde do sucha w prózni i do¬ daje 70 czesci wody do pozostalosci. Nastepnie mieszanine poddaje sie obróbce w sposób opi¬ sany pod koniec przykladu I. Otrzymany staly produkt krystalizuje sie w wodnym metanolu i otrzymuje 6-chloro-4-(p^karboetoksyamlinosul- fonamildo)ipirymddyne, o temperaturze topnienia 217 — 219°C.Przyklad IV. 1,9 czesci 6HcfeIoro^4-ft-fe- nyloazobenzenosulfbnamMo)-pirymMyny dodaje sie do roztworu 0,35 czesci sodu w 31 czesciach metanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w dragu 20 godzin.' Mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie .200 czesciami wody i roztwór zakwasza stezonym kwasem solnym do war¬ tosci PH = 1 — 2, jpo czym saczy sie. Stala pozostalosc krystalizuje sie w p-etoksyetanolu i otrzymuje 6-metoksy-4-(p-fenyloazobsnzeno- - » -sulfonamido)-pirymidyne, o temperaturze topr nieosa 259 — 260°C. 1,5 czesci tego zwiazku zawiesia sie w (10 czesciach 14,0°/t-owego cie¬ zar/objetosc kwasu solnego i dodaje 4 czesci folii cynowej. Mieszanine miesza sie i ogrzewa w temperaturze 40 — 50°C az stanie sie bez¬ barwna, po czym dekantuje sie z nadmiaru cyny i ailkaliauje przez dodanie P/t-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6, saczy ii stala pozostalosc krysta¬ lizuje w wodnym metanolu. Otrzymuje sie 4-(p- am.inxbenzenosulfonamido)-6-metokiso^irymidy- ne, o temperatiuitze topnienia 220 — 202°C. 6 -ahloro-4- Cp-djei^loazobenzenosulfonamddo)- pirymidyne stosowana jako produkt ,wyjsoiowy mozna otrzymac w sposób nastepujajcy: 2,2 czesci 4,6-dwuchloroplirymidyny dodaje sie do zawiesina 10 czesci soli sodowej p-fenyloazo- benzenosulfonamidu w 42 czesciach dwumety- loformamidu i mieszanine ogrzewa w tempera¬ turze 100°C w ciagu 40 minut; Mieszanine od- parowuje sie do sucha i dodaje do pozostalosci 60 czesci wody, no czym poddaje sie obróbce w .sposób opisany w koncu przykladu I i otrzy¬ many staly produkt krystalizuje w wodnym etanolu. Otrzymana 6Hchloro-4-p-(fenyloazoben- zenosulfonamido)-piryimidyna topnieje w tem¬ peraturze 267 — 268°C.Przyklad V. 3 czesci 4-(p-acetyloamino- benzenosulfamMo)-6-»chlaropixymidyny .dodaje sie do roztworu 1 czesci sodu w 56 czesciach etanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zWrotna w ciagu 24 godzin. Etanol odparowuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 50' czesciach 8V#-owego ciezar/objetosc lugu sodo¬ wego i roztwór ogrzewa pod chlodnaca zwrotna w ciagu IV* godziny. Roztwór klaruje sie weglem i saczy, przesacz zakwasza kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6, po czym sajozy sie i stala pozostalosc krystalizuje w wodnym metanolu. Otrzymuje sie 4-(p- aminoberazenosulfoniamido)- 6 -etoksypirymidyne o temperaturze topnienia 190 — 192°C.Przyklad VI. 2 czesci merkaptanu me¬ tylowego dodaje sie do roztworu 0,6 czesci so¬ du (w 31 czesciach metanolu. Do utworzonego roztworu dodaje sie 3 czesci 4-(p-acetyloamino- benzenosulfonamido)-6^chloropirymidyny i mie¬ szanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 25 czes¬ ciach 8*/o-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1Vi godziny. Roztwór saczy sie, prze¬ sacz zakwasza kwasem octowym do wartosci pH = 5,6 i mieszanine saczy. Stala pozosta¬ losc krystalizuje sie trzy razy w wodnym metanolu i otrzymuje 4-(p-aminobentzenosul- fonamido)-6-metylotiopirymldyne, o tempera¬ turze topnienia 199 — 201°C Przyklad j ¦ VII. 3,2 czesci 4-(p-acetylo- aminobenzenosiiOfonamfld©)- 6 -chloiropirymidyny zawiesza sie w 88 czesciach acetonu i miesza¬ nine traktuje . 38 czesciami nasyconego roz¬ tworu trójetyloaminy w acetonie. Rotwór utrzy¬ muje sie w temperaturze 20°C w ciagu 4 dni, po czym saczy. Stala pozostalosc krystalizuje sie w wódzie i otrzymuje anhydropochodna wodorotlenku 4-(p-acetyloaminobenzenosulfon8- mido)-6-trójmetyloamoniopirymidyny o tempe- raturoe topnienia 214 — 215CC. 0,5 czesci tego zwiazku rozpuszcza sie w roztworze 0,13 czesci sodu w 10 czesciach metanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 mi¬ nut/ Roztwór zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6, po czym rozciencza taka sama objetoscia wody i mieszanine saczy.Stala pozostalosc rozpuszcza sie w 10 czes¬ ciach 8*/ft-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roztwór ognzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1V2 godziny. Oziebiony roztwór za¬ kwasza sie kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6 i saczy, stala pozostalosc krysta¬ lizuje w wodnym metanolu. Otrzymuje sie 4-(p- aminobenzenosulfonamido)-6-metoksypirymidy- ne o temperaturze topnienia 200 — 202°C.Przyklad VIII. 3 czesci anhydro-pochod- nej wodorotlenku 4-(p-acetyloamLnobenzenosul- fonamido)-6-trójmetyloamoniopirymidyny roz¬ puszcza sie w 20 czesciach 3,65°/»-owego ciezar/ objetosc kwasu solnego i mieszanine ogrzewa ido temperatury 100°C w ciagu 30 minut Mie¬ szanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc faaiesza z pirydyna i saczy. Stala pozostalosc przemywa sie kolejno pirydyna i chlorofor- tmem, po czym oczyszcza przez rozpuszczanie |w metanolu i wytracenie przez dodanie eteru.(Otrzymuje sie chlorek 4-(p-aminobenzenosulfo- namido)-6-trójmetyloamonopirymidyny o tempe¬ raturze topnienia 112°C z rozkladem, 0,5 czesci tego zwiazku rozpuszcza sie w roztworze 0,13 czesci sodu w 10 czesciach metanolu i mie¬ szanine ogrzewa pod chlodnaca zwrotna w cia¬ gu 15 minut. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 20 czesciami wody i utworzony roztwór zakwasza kwasem octowym do wartosci pH =-- 5 — 6 1 mieszanine saczy. Stala* pozostalosc krystalizuje sie w wodnym metanolu i otrzy¬ muje 4-(p^aminobenzenosulfonamido)-6-meto- - 4 -Jcsypipymidyne o temperaturze topnienia 200 r- 202°C.Przyklad IX. 5 czesci anhydro-pochod- nej wodorotlenku 4-(p-acetyloaminobenzenosul- fonamido)-6-trójmetyloamoniopiryniidyny doda¬ je sie do roztworu 0,75 czesci sodu w 62 czesciach n-ptropanolu i mieszanine ogrzewa do tempe¬ ratury 95 — 100°C w ciagu 20 minut Miesza- •ndne odparowuje sie do sucha w prózni, pozo¬ stalosc rozpuszcza w 50 czesciach 8°/o-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roztwór ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut.Mieszanine odbarwia sie weglem i saczy, prze¬ sacz zakwasza do wartosci pH = 5 — 6 kwa¬ sem octowym i mieszanine saczy. Stala pozo¬ stalosc krystalizuje sie w wodnym metanolu i otrzymuje 4-(p-aminlobenzenosulfonamido)-6- n-propoksypirymidyne o temperaturze topnie¬ nia 185 — 187°C.Przyklad, X. Powtarza sie proces opi¬ sany w przykladzie IX z ta róznica, ze n-pro- panol zastepuje sie izopropanolem i czas reak¬ cji przedluza sie z 20 minut do 4 godzin. Otrzy¬ muje sie 4-(p-ammotoenizenosulfonamklo)-6-izo- propoksypirymidyne o temperaturze topnienia 232 — 234°C.Przyklad XI. Proces opisany w przy- kladzle IX powtarza sie z tym, ze ¦zamiast n- propanolu stosuje sie n-butanol i czas reakcji przedluza sie z 20 minut do 45 minut. Otrzy¬ muje sie 4-(jp-aminobenzenosulfonamido)-6-n- butoksypirymidyne, o temperaturze topnienia 206 — 208°C.Przyklad XII. Proces opisany w przy¬ kladzie IX powtarza sile z tym, ze zamiast n^pTopanolu stosuje sie II rzed. butanol i czas reakcji przedluza sie z 20 minut do l1/* godzi¬ ny, w temperaturze 95 — ,100°C, po cizym utnzymuje dalej temperature 20°C w ciagu £0 godzin. Otrzymuje sie 4-(p-ami *onamido)-6-II rzed. butoksypirymidyne, o tem¬ peraturze topnienia 218 — 220°C.Przyklad XIII. 5 czesci anhydropochod- nej wodorotlenku 4-(p-acetyloamdnobenzenosul- fonamido)-6-trójmetyloamonicpirymidyny doda¬ je sie do roztworu 0,75 czesci sodu w 20 czes¬ ciach p-metotósyetanolu i mieszanine ogrzewa do temperatury 100°C w ciagu 15 minut, na¬ stepnie chlodzi sie do temperatury 20 — 25"€, rozciencza 30 c&gesciami lodowatej wody i za¬ kwasza kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6, Mieszanine saczy sie i stala pozosta¬ losc krystalizuje w wodnym metanolu. Otrzy¬ muje sie 4-(p-acetyloaininobcnzenosulfonamido) -8-0^metoksyetokisy)-piryin!idyne o temperatu¬ rze topnienia 183 — lff8°C. 3 czesci tego* zwiazku rozpuszcza sie w 20 dzesciach 8%-owe- go ciezar/objetosc lugu sodowego i roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny, jpo czym saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6, mieszanine otzlebia i saczy. Stala pozostalosc Jcryistalizuje sie w metanolu i otrzymuje 4-(p- ammobenzenosuliSonaniido)-6-(|3-metoksyetoksy)- pirymidyne o temperaturze topnienia 196 — 198°C.Przyklad XIV. 2 czesci anhydropochod- nej wodorotlenku 4-(pHacetyloaminobenzenosul- fonamido)-6-trójmetyl(oamóniopirymidyny doda¬ je sie do roztworu 0,24 czesci sodu w 11 czes¬ ciach glikolu etylenowego i mieszanine ogrze* wa do temperatury lO0°C w ciagu 10 (minut.Nastepnie mieszanine rozciencza sie 15 Cfzes- •tiaifli wody i oziebia do temperatury 0°C i za¬ kwasza stezonym (kwasem solnym do wartosci fcH = 1 — 2. Mieszanine saczy sie i stala pozostalosc krystalizuje w wodnym metanolu.Otrzymuje sie 4-(ip-acetyloaminobenzeno3ulfona- mido)-6-(P-hydroksyetoksy)-pirymidyne, o tem¬ peraturze topnienia 257 — 259°C. 0,9 czesci tego '.zwiazku rozpuszcza sie w 12 czesciach 8%-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roz¬ twór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w cdagu lVs godziny. Roztwór saczy sie, przesacz za¬ kwasza kwasem octowym do wartosci pH - 5,6. Mieszanine saczy i stala pozostalosc kry¬ stalizuje w wodnym (metanolu. Otrzymuje sie 4-(p-aminobenzenosulfonamido)- 6 -(fl^hytiroksy- etoksyj^pirymidyne, o temperaturze topnienia 211 — 212°C, po zmiq(kniec/iu w temperatu¬ rze 202°C.Przyklad XV. 3,5 czesci anhydropochod- npj wodorotlenku 4-(p-acetyloamidobenzenosul- fonamido)-6-trójmetyloamoniopirymidyny doda- je stie do 11 czesci 3,65%-owego ciezar/objetosc kwasu solnego i mieszanine ogrzewa do tem¬ peratury 100°C w ciagu 30 minut. Do tego roz¬ tworu dodaje sie roztwór 2,35 czesci tiofenolu w 20 czesciach 8°/o-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i mieszanine ogrzewa do temperatury 10KC iw Ciagu 20 minut. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0CC i zakwasza kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6.Otrzymana mieszanine saczy sie i stala po¬ zostalosc krystalizuje w wodnym metanolu.Otrzymuje sie 4-(p-aminobenzeriosulfonamidb)- 6-fenylotiopirymidyne, o temperaturze topnienia 180 — 184°C.Przyklad XVI. 3,5 czesci anhydropochod- nej wodorotlenku 4-(p-acetyloaminobenzenosul- — 5 —fonamido)-6-trójmetyIoamoniopirymidyny doda¬ je sie do 11 czesci 3,65*/©-owego ciezar/objetosc kwasu solnego i mieszanine ogrzewa do tem¬ peratury 100°C w ciagu 30 minut Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 20°C d dodaje roztwór 5 czesci merkaptanu benzy¬ lowego w 8*/#-o(wytm ciezar/objetosc lugu sodo¬ wym. Mieszanine trzyma sie w ciagu godziny w temperaturze 20°C, po czym zakwasza kwa¬ sem octowym do wartosci pH = 5 — 6, nastep¬ nie saczy sie i stala pozostalosc krystalizuje w ritetanoki. Otrzymuje sie 4-(p-aminobenzeno- aulfomido)-6-beazyl)otiopirymidyne o teropera- tmtte topnienia 219 — 221°C.Przyklad XVII. 5,1 czesci 4-(p-acetylo- amlnobertzenosulfoaamddoJ-e-chloiTO-S-nitetylopi- rymldyny dodaje 0ie do roztworu 1,7 czesci sodu w 40 czesciach metanolu i roztwór ten ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin. Mieszanine odparowuje sie do sucha w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 50 czes¬ ciach Wfr-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roteftwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu l1/* godlainy, po czym saczy i prze¬ sacz zakwasza kwasem octowym do wartosci pH = 5,6. Mieszanine te saczy sie i stala po¬ zostalosc (krystalizuje w wodnym metanolu.Otrzymuje sie 4-(p-aminobenzenosulfonamido)- 6-metoksy-5-metylopirymidyne o temperaturze topnienia 213 — 215°C. 4- ro-5-metylopirymddyne stosowana jako produkt wyjsciowy mozna otrzymac jak nastepuje: d,5 czesci 4,0 dwuchloro-5-metylopirymidyne doda¬ je sie do zawiesiny 18,9 czesci soli sodowej p- ciach dwumetylofoOTnamiidu i mieszanine ogrze-: wa sie do temperatury 100°C w ciagu 4 go¬ dzin. Mieszanine odparowuje sie do sucha w prózni i dodaje sie do pozostalosci 125 czesci wody. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C, saczy i przesacz zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH = 1 — 2. Otrzymana mdeszanline saczy sie i stala pozostalosc przemywa lodowata woda i kry¬ stalizuje w wodnym metanolu. Otrzymuje sie 4^p-acetyloaminobenzenosulfonamido)-6-chlorro- 5Hmetylopirymddyne, o temperaturze topnienia 224 — 225°C.Przyklad XVIII. 1,2 czesci chlorku p-ace- tyloaminobenzenosulfonylu dodaje sie do roz¬ tworu 0,62 czesci 4-iamino-6-metoksypirymidyn w 5 czesdiach pirydyny. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze 18 — 20°C iw .ciagu 4 go¬ dzin. Otrzymany roztwór zakwasza sie stezo¬ nym Iriwasem solnym do wartosci py = 1,2 po czym saczy i stala pozostalosc krystalizuje w wodnym (metanolu. Otrzymuje sie 4-(p-ace- tyloammobettenosulfonamido) - 6 -metokisypiry- midyne jaiko jednowodzian o temperaturze to¬ pnienia 221 — 223°C. 1 czesc tega zwiazku rozpuszcza sie w 10 czesciach 8°/o-owego ciezar/ objetosc lugu sodowego i otrzymana mieszani¬ ne ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu l'Vi godziny, po czym poddaje sie ja datazei obróbce jak w przykladzie I i otrzymuje 4-(p- aminobenzenosuHonaniJo^)-9-metoksypiryimidy- ne o temperaturze topnienia 200 — 202°C. 4-amino-6-metoksypirymidyne, stosowana ja¬ ko produkt wyjsciowy, mozna otrzymac jak nastepuje: 6,5 czesci 4,6-dwuehloropirymidyw rozpuszcza sie w 65 czesciach 11,9^/o-owego ciezar/objetosc etanolowego amoniaku i roz¬ twór pozostawia sie w temperaturze 2Q°Q w ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine od¬ parowuje sie do sucha w prózni i pozostalosc przemywa woda, po czym krystalizuje w co¬ dzie. Otrzyimuje sie 4-amino-O-chloropirymidyne o temperaturze topnienia 203 -. — 205°C. 1,3 czesci tego zwiazku dodaje sje do roztworu 0,7 czesci sodu w 20 czesciach metanolu i rpz- twór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin. Roztwór ten odparowuje sie do sucha w prózni ii 20 dzesci wody dodaje sie, do (pozostalosci. Wodna zawiesine ekstrahuje sie eterem, eterowy wyciag suszy nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje do sucha.Pozostalosc krystalizuje w benzenie i otrzy¬ muje 4-Gmino-6-metoksypirymidyne o tempe¬ raturze topnienia 156. — 157°Ct Przyklad XIX. 1,9 czesci chlorku p-h^- trobenzenosulfonylu dodaje sie do roztworu 1,5 czesci 4-aminó-6-fenoksypirymidyny w 10 czesciach pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 30 minut do temperatury 50°C i na¬ stepnie utrzymuje sie w temperaturze 20°C w ciagu 20 godzin. Otrzymany roztwór dodaje sie do 30 czesci lodowatej wody i mieszanine zakwasza stezonym kwasem solnym, po czym saczy sie i stala pozostalosc krystalizuje w wod¬ nym P-etoksyetanolu. Otrzymuje sie Mp-ni- trobenzenosulfonamido) - 6 - fenoksypirymidyne o temperatuflze topnienia 209 — 210°C. Dp mieszaniny z 3,4 czesci pylu zelazowego, 40 czesci etanolu i 10 czesci wody w trakcie mie¬ szania dodaje sie 0,5 czesci stezonego kwasu solnego. Gdy wartosc pH mieszaniny wzrosnie do 3,5 — 4 dodaje sie 1,5 czesci 4- zenosulfonamido) - 6 -fenoksypirymidyny i mie¬ szanine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica — 6 —zwrotna w ciagli 30 minut. Nastepnie miesza¬ nine te oziebia sie do temperatury 20°C i moc* ho alkadizuje JP/t-owym ciezar/objetosc lugiem Sodowym, po czym saczy i przesacz zakwasza kwasem octowym, do wartosci pH = 5 — 6.Mieszanine saczy sie ponownie i stala pozo¬ stalosc rozpuszcza w P/t-owym ciezar/objetosc lugu sodowym i roztwór zakwasza kwasem octowym. Otrzymuje sie 4-(p-aminoben»enosul- fonamido)-6-fenoksypirymidyne o temperaturze topnienia 275 — 27«°C. 4-aaiaino-6-fenofcsypirymidyne, stosowana ja¬ ko produkt wyjsciowy, otrzymuje sie jak na¬ stepuje: 3,8 czesci 4-amino-d-chloropirymidyny dodaje sie do roztworu 0,7 czesci sodu w 20 czesciach fenolu i mieszanine ogrzewa do tem¬ peratury 140°C w ciagu 2 godziny, po czym pozostawia sje w temperaturze 20°C w feiagu 20 godzin. Roztwór dodaje sie do 50 czesci 32,/t-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i do¬ daje sie lodu w celu utrzymania temperatury ponizej 20°C. Nastepnie roztwór ekstrahuje sie chloroformem i wyciag chloroformowy su¬ szy nad chlorkiem wapniowym, po czym odpa¬ rowuje do malej objetosci. Koncentrat ten rozciencza sie 3 — 5 objetosciami lekkiej frak¬ cji nafty (temperatura wrzenia 60 — 80°C) i mieszanine oziebia do temperatury 0°C i sa¬ czy. Stala pozostalosc krystalizuje sie w ben¬ zenie i lekkiej frakcji nafty. Otrzymuje sie 4-amino-6-fenoksypirymidyne o temperaturze topnienia 135 — 1366C.P r z y k l a d XX. 2,4 czesci chlorku p^ni- trobenzenosulfonylu dodaje sie do 2 czesci 4- amino-6-benzyloksypJrymidyny w 20 czesciach pirydyny. Proces prowadzi sle do konca w spo¬ sób opisany w przykladzie XIX. Otrzymuje sie 6-benzylojosy-4-(p-Aitrobdnzenosulfonamido) -pirymklyne o temperaturze topnienia 218 — 222°C. Do mieszaniny 2,26 czesci pylu zelazo¬ wego, 28 czesci etanolu i 6,6 qzesci wody podczas mieszania dodaje sie 0,35 czesci ste¬ zonego kwasu solnego. Gdy wartosc pH mie¬ szaniny wzrosnie do 3,5 — 4 dodaje sie 1 czesc 6-benzyloksy-4-(p-nitrobenzenosulfonami- do)-pirymidyny. Proces prowadzi sie do konca w sposób opisany w przykladzie XIX. Otrzy¬ muje sie pólwodzian 4-(p-aminobenzenosulfona- mido)-6-benzyloksypirymidyny o temperaturze topnienia 211 ^ 213°C. 4-amino-6-benzyloksypirymidyne, stosowana jako produkt wyjsciowy, otrzymuje sie jak nastepuje: 3,8 czesci 4-amino-6-ehloropirymidy- ny dodaje sie do roztworu 0,7 czesci sodu w 26 czesciach alkoholu benzylowego i mie¬ szanine ogrzewa do temperatury 140°C w ciagu 2 godzin, po czyim utrzymuje sie ja w tempe^ raturze 20°C w ciagu 20 godzin,. Mieszanine odparowuje sie do sucha w prózni i pozosta¬ losc przemywa woda i krystalizuje dwukrotnie w benzenie. Otrzymuje sie 4-amino-6-benzy- loksypirymidyne o temperaturze topnienia 170 — 172°C. ( Przyklad XXI. 3,7 czesci 4,6Hdwuroe- totosy-5-nitropiiymidyny i 3,5 czesci soli so¬ dowej p-benzenosulfonamidu w 24 czesciach metanolu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine odpa¬ rowuje sie do sucha w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 50 czesciach wody. Roztwór za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym do war¬ tosci PH = 3 — 4 i saczy. Stala pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie w wodnym meta¬ nolu i otrzymuje 4-(p-aminobenzenosulfonami- do)-6-metoksy-5-nitropirymidyne o temperatu¬ rze topnienia 182 — 184°C. 4,6-dwumetofcsy-5-nitropirymidyne, stosowana jako produkt wyjsciowy, otrzymuje sie jak nastepuje: 5,8 czesci 4,6-dwuchloro-5-nitropiry- midyny dodaje sie powoli do roztworu 2,1 czesci sodu w 40 czesciach metanolu. Po za* konczonym dodawaniu roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny: Mieszanine odparowuje sie do sucha w prózni i pozostalosc przemywa woda po czym kry¬ stalizuje w p-etoksyetanolu. Otrzymuje sie 4,6- tfwumetoksy-5-nitropirymidync o temperaturze topnienia 169 — 170°C.Przyklad XXII. 5,4 czesci 4-(p-acetylo- aminobenzenosulfonamido) - 5,6 - dwuchloropiry- miriyne dodaje sie do roztworu 1,7 czesci sodu w 40 czesciach metanolu i roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Miesza¬ nine odparowuje sie do sucha w prózni, pozo¬ stalosc rozpuszcza w 50 czesciach 8°/t-owego ciezar/objetosc lugu sodowego i roztwór ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin. Rotwór odbarwia sie weglem, saczy i prze¬ sacz zakwasza kwasem octowym do wartosci pH = 5 — 6. Mieszanine saczy sie i pozosta¬ losc krystalizuje w wodnym metanolu. Otrzy¬ muje sie 4-(p-aminobenzenosulfonamido)-5-chlo- ro-6-metoksypirymidyne o temperaturze topnie¬ nia 194 — 196°C.Produkt wyjsciowy mozna wytwarzac jak nastepuje: 5,5 czesci 4, 5, 6-trójchloropirymidy- ny dodaje sie do zawiesiny 14,2 czesci soli so¬ dowej p-acetyloaminobenzenosulfonamidu w 95 czesciach dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewa w temperaturze 90°C w ciagu 30 mi-nut. Mieszanine odparowuje sie do sucha w prózini i dodaje 100 czesci wody do pozosta¬ losci. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i saczy, przesacz zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH = 1' — 2.Otrzymana mieszanine saczy sie, stala pozo¬ stalosc przemywa woda i krystalizuje w wod¬ nym 3-etoksyetanolu. Otrzymuje sie 4-(p-acety- 1oaminobenzenosulfonamido- 5,6-dwuc.nloropiry- midyne o temperaturze topnienia 227 — 229°C. PL