PL44430B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych 2-(III-rzed.-aminoalkiilo) -3-(piry- dyloaUkilo) -indenów, w których alkil oznacza nizsza grupe alkilowa, o ogólnym' wzorze lr w którym A' i A" oznaczaja nasycone, proste lub rozgalezione nizsze grupy alkilenowe o 1—7 atoniach wegla, Ri Rj oznaczaja nizsze grupy alkilowe albo razem z atomem azotu aminy tworza heterocykliczny pierscien, (który moze posiadac takze dalsze heteroatomy i w którym pierscienie A, B i C sa niepodsitawione lub pod¬ stawione, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami N-tlenków i czwartorzedowych zwiaz¬ ków amoniowych, a zwlaszcza 2- noalkilo) -3-[(2-piirydylo) -alkilo] -indenów, ich soli addycyjnych z kwasami, N-tlenlków i czwar¬ torzedowych zwiazków amoniowych.Reszta pirydylowa (C) oznacza reszte pirydj- lo- (2) -, pirydylo- (3)- lub pirydylo -(4)-. Moze byc ona podstawiona np. przez nizsza reszte al¬ kilowa, jak metylowa lub etylowa, nastepnie — nizszymi grupami alkoksylowymi, np. metoksy- lowa, etoksylowa albo atomami chlorowca, np. chlorem lub bromem; najkorzystniej jest jed¬ nak niepodstawiona. Nizsza grupa alkilenowa (A") wiazaca pierscien pirydynowy z rdzeniem indenu wykazuje 1—7 atomów wegla, a najko¬ rzystniej zawiera 1—3 atomów wegla, jak np. metylen, 1, 1-etylen, 1, 2-etylen, 1-metylo-l, 2- etylen, 2nmetylo 1,2-etylen, 1,1-propylen.Nizsza grupa alkilenowa (A'), która wiaze grupe trzeciorzedowej aminy z rdzeniem indenu, zawiera równiez 1—7 atomów wegla, najkorzystniej wykazuje ona 2—3 atomów wegla w lancuchu prostym miedzy rdzeniem indenu a azotem aminy, jak np. 1, 2-etylen, 1-metylo 1,2-etylen, 2-metylo-l, 2-etylen 1, 3-propylen. J3jp grup trzeciorzedowych amin naleza praade wszystkim grupy dwu-alkiloaminowe, jak dwu- metyloaiminowa, dwuetyloamiuowa. i N7 N-alfc;-»]#i*e«mia0W», których lancuch aifcilenowy moze byc rozerwany przez heteroatomy, takie ja^< azot, t|en, sianka, np. grupy piperydynowe, pi- pezsa$fofc, morloJalio^,, tiomorfoliinowe, pi- rolidyn<$we* lub tienylowe, przy czyim heterocy¬ kliczne piejBÓriwiie^afiega byc takze podstawione np. przea4ji*i|pe metylowa. Órupa trzeciorzedo- *wej amdnfcr moze zawierac takze reszte cykloal- kilowa, arylowa lub aralkilowa.Pozycjal JSffipto^W1^17 indenu (B) jest naj¬ korzystniej "tSe^Jo^tawiona lub podstawiona reszta weglowodorowa, taka jalk nizszy alkil, fenyl, benzyl.Pierscien benzenowy indenu (A) najkorzyst¬ niej jest niepodstawiony, moze on jednak takze wykazywac podstawniki na jednym lub kilku z 4 pozycji, jakimi rozporzadza, np. reszty we¬ glowodorowe, takie jak grupy alkilowe, np. me¬ tylowa, fenylowa, benzylowa, podstawione chlo¬ rowcem grupy alkilowe, jak np. trójfluorome- tyjpwa lub zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe, np. atomy chlorowca, gru¬ py alkoksytlowe lub alkiilomerkapto-, dalej wol¬ ne lub podstawione grupy aminowe, szczególnie grupy III rzed. aminowe lub nitrogrupy.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania indenów o wzoirze 2f w którym A" oznacza na¬ sycona, prosta albo rozgaleziona grupe nizsza alfltilenowa o 1—3 atomach wegla, taka jak me¬ tylenowa, etylenowa lub metylometylenowa, A: oznacza nasycona, prosta albo rozgaleziona gru¬ pe nizsza alkilenowa o 2—3 atomach wegla w lancuchu prostym miedzy pierscieniem indeno- wyin i azotem aminy, np. etylenowa, metyloety- lejiowa iM-b propylenowai, R i R, maja znaczenie pojjane wyzej,, ich soli addycyjnych z kwasami, N^-ttó^ków i czwartorzedowych zwiazków amo¬ niowych.Nowe zwiazki wykazuja bardzo dobre dziala¬ nie antyhistarninowe i moga byc wskutek tego stosowane, jako leki, np. w przypadkach alergii, spowodowanych nadmiarem histaminy, jak ur- tjcaria, katar sienny, uczulenia na srodki zyw¬ nosciowe, leki, rosliny. Ponadto nowe zwiazki posiadaja wlasciwosci usmierzajace i uspokaja¬ jace, znajduja za tym zastosowanie, jako sro- 4olk uspakajajacy przy nerwowosci, stanach lekowych lub szokach. Dalej wykazuja te zwiaz¬ ki wlasciwosci miejscowo - znieczulajace, tak ze Wga. byc stosowane do miejscowego znieczule¬ nia np. w nieduzych operacjach.Wyrózniaja sie ze wzgledu na swoje antyhi- staminowe dzialanie przede wszystkim zwiazki o wzorze 3, w którym n—l lub 3, R2 i A ozna¬ czaja nizsza alkilowa reszte o- 1—3 atomach we¬ gla, a K4 oznacza wodór lub nizsza reszte alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, szczególnie metylo¬ wa, przede wszystkim 2-(2-dwumetylaminoety- lc)-3-[l-2 pirydylc) -etylo] -dndfem. o wzoi-ze 4, jak i jego sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, kwasami alke- nodwukarboksylowymi, np. kwasem maleinowym i kwasami hydroksyalkanodwukarboksylowymi, np. kwasem winowym, Jak i ich N-tlenkami. Wy¬ raznie usmierzajace i uspakajajace wlasciwosci wykazuja np. zwiazki o wzorze 5, w którym n R2 i K3 maja znaczenie pcdane wyzej i ich sole addycyjne z kwasami np. mineralnymi lub nizszymi alifaytcznymi kwasami dwu- lub trój- karbciksylewymi.Te nowe zwiazki otrzymuje sie w ten sposób, ze na zwiazki 3-pirydyloaLkilo-2- (Z-A')-inda.no- we, których pierscienie sa niepodstawione lub podstawione i w których A' ma znaczenie po¬ wyzej podane, Z oznacza wyzej wymieniona grupe III nzedowej aminy o wzorze 6 lub reszte dajaca sie w te grupe przeprowadzic i które w polozeniu 5 pierscienia indenu sa podstawione grupa hydroksylowa, dziala sie srodkami od- szczepiajacymi wode i jezeli otrzymany zwiazek zawiera reszte dajaca sie przeprowadzic w trze¬ ciorzedowa grupe aminowa, to przeprowadza ja w trzeciorzedowa grupe aminowa i w razie zyczenia otrzymane trzeciorzedowe zasady prze¬ prowadza w ich sole addycyjne z kwasami luib w czwartorzedowe zwiazki amoniowe. Grupa hydroksylowa moze znajdowac sie w 1-, 2- lub 3- pozycji indami. Odszczepienie wody mozna np. wywolac za pomoca kwasnego czynnuka, jak wodne roztwory kwasów mineralnych, np. kwa¬ su solnego lub siarkowego lub organicznych kwasów, takich jak kwas szczawiowy lub kwas p-toluenosulfonowy lub haloidków kwasowych, jak tlenochlorek fosforowy lub chlorek acetylu lub organicznych bezwodników kwasu karbo- ksylowego, jak bezwodnik kwasu octowego lub za pomoca zasad, jak np. aikalii, pirydyny lub takze za pomoca samego ogrzewania. Grupami dajacymi sie przeprowadzic w trzeciorzedowa, grupe aminowa sa np. wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe, pierw¬ szo- luib drugoirzedowe grupy aminowe lub giru.- pa dwuazowa. Przeprowadzenie w trzecio;aze4**" we grupy aminowe dokonuje isie znanym sposo¬ bem. Moze to nastapic w ¦procesie jednostopr niowym, gdy np. zdolne do reakcji zestryfikowa- £ - 2 -ne grupy hydroksylowe, jalk np. atomy chlorow¬ ca, wiprost reaguja z drugorzedowymi aminami tworzac trzeciorzedowe aminy lub w procesie kilkustopniowym, jesli np. Z oznacza wolna grupe hydroksylowa, która najpierw trzeba przeprowadzic w zdolna do reakcji zeistryfiko- wana grupe hydroksylowa.Stosowane, jako -surowiec wyjsciowy zwiazki 1-, 2- lub 3-hydi'oksyindaniowe moga powstawac w trakcie reakcji i nie jest niezbednym wyodo- sabnianie ich. Produkty wyjsciowe mozna wy¬ twarzac w znany sposób. a) Na przyklad otrzymuje sie 3-pirydyloalkilor 2-III rzed.- aminoalkiloindan^3-ol, gdy odpo¬ wiedni 2-III rzed.- aminoadkiloindan-3^on wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkami pirydylowy- mi nizszego alkilu z metalami z grup I A, II A lub II B periodycznego ukladu. Jako zwiazki pdrydyloalkilometalu wchodza w gre szczegól¬ nie zwiazki magnezowe z rodzaju zwiazków Grignard^, ale takze dalsze zwiazki pirydyloal- kUii z haloidkami metali z II girupy periodycz¬ nego ukladu, np. zwiazki cynku. Mozna równiez stosowac zwiazki pirydylowe nizszego alkilu z metalem alkalicznym', takim jalk sód, potas, a szczególnie lit. Jesli wprowadza sie w reakcje zwiazki pirydylowe nizszego alkilu i metalu, których grupa nizszego alkilu zawiera wiecej niz 1 atom wegla, otrzymuje sie zwiazki, które zwia- znane sa przez sasiadujacy z rdzeniem pirydy¬ nowym atom wegla z rdzeniem indenowym, a wliec 2^(111 rzecj. -amin!oalkilo)-3-pirydylo- (R4) -metyle] -indeny, w których R4 oznacza nizszy alkil. Nastepnie mozna wprowadzic w re¬ akcje 2-III rzed. aminoalkilo-indan-3-on. z sola alkaliczna kwasu metalcpirydynoalkanowego (przy czym metal nalezy do grupy metali alka¬ licznych), otrzymana np. przez dzialanie na kwasna sól sodowa 'kwasu pirydynoaikanowego amadkiem metalu alkalicznego, wodorkiem lub weglowodorem, np. anidkiem litowym lub so¬ dowym lub wodorkiem, n-butylolitem lub fe- nylolitem albo fenylo sodem. Reakcje prowadzi sie w znany sposób w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, taikim Jak np. heksan, 'benzen, toluen, dwu- etylowy eter, anizol, eter dwufenylawy, czte- oofcydirtKfiuran lub dioksan, jesli potrzeba w atmosferze obojetnego gazu. W pirzypadku reak¬ cji indan-3-onu z metalopirydyloalkanianami za¬ dnie sie produkt.reakcji -kwasiriymi czynnikami np. Jfwasem solnym lub siarkowym, przy czym wprost otrzymuje sie 3-pirydyloalkilo-2-HI rzed. -aminoalkiloindeny. Takze w reatocji kidan-3- onu z pirydyloalkilo-imetalami lub haloidkami metali nie potrzeba 3^pirydyloalkilo-2-lII Yzed. -aminoalkilodndan-3-ole wyodosabniac, lecz a»z- na je wprost w srodowisku reakcyjnym za po¬ moca czynników odszczepiajacych wode prze¬ prowadzac w odpowiednie pochodne indenowe.Zwiazki pirydylometalu wytwarza sie znanywi sposobem. Zwiazki pirydyloalkiiloimetalu np. zwiazki litu otrzymuje sie wprowadzajac wrrer akcje alkilopirydyne z arylometalem, np. fenylor litem lub np. z alkilometalem np. n-butyloiite«&, w obojetnym rozpuszczalniku (patrz wyzej) lub traktujac np. utworzony z _ nizszego alkanolu i pirydyloalkanoju eter litem, przy czym lttoz- na roztwór reakcyjny wprost stosowac do <-$esiJsr cji z indanonem.Indan-3-ony podstawione w polozeniu 2, sa zna* ne lub mozna je otrzymywac znanyiaii sposoba¬ mi, np. gdy sie wprowadza w reakcje Vetter kwasu a-benzylomalonowejgo, mp. ester etylowy lub cztarohydropiranylowy ze zdolnym do reak¬ cji estrem III rzed. aminoalfcanolu, najkorzyst¬ niej w obecnosci alkoholanu metalu alkaliczne¬ go i otrzymany ester cyklifcuje sie do pochodnej indan-3^onu.Cyklizacje mozna prowadzic przed lub po by* drolizie grup estrowych, najkorzystniej dziala¬ jac mocnym kwasem Lewis*a, jak mocnym kwa* sem mineralnym lub trójfiuorkiem borowym lub chlorkiem glinowym. 2-(III rzed. -aminometylo) -indan-3-ony t3te^* muje sie talkze, jesli wedlug reafloeji J^afmi^i'^ dziala sie na indan-3-on w obecnosci fepmatóe^ hydu lub produktów oddajacych form^fi^fcBJt drugorzedowa amina ewentualnie jej 9CJJAB& szczególnie utworzonymi z kwasami inasK-calW*- mi. ' . . '»¦/".'.':•;: -^ W podobny sposób, jak opisano 3*pfFyd9fo4lf kilo-2-III-rzed. -ammoalkiloindan^ole roabosk wytwarzac zwiazki, które zamiast "lme&wrMA&aw wej grapy aminowej wykazuja jnodstawaiki, które mozna w te grupe przeprowadzic. W„J*§ sposób mozna wytworzyc np. \lmf*&' igUPlO) -:ndan-3-ol, który w 2 pozycji posiada zwiaza¬ na z grupa alkilenowa,zdolna do reakcji „zestcy- fikowana grupe hydroksylowa., gdy wprowadza sie w reakcje ester kwasu #-m©talo-,a -beazyio- malonowego, forzy czym metal jest metalem al¬ kalicznym) ze zeteryfikowanym h&loidkiem Jjy- droksyalkilu, np. z haloidfciem metn^y-^etok^ sy-, fenoksyalkilu i otrzymany e$ter cyj^izuje sie do pochodnej indan-rl-onu. W teoigaposob zló- staje wprowadzona reszta pirydyloalkilowai otrzymany 5-pirydyioaikiio-z-(al.koksy- ewen¬ tualnie aryloksyalkilo) -inidan-3^ol odwodniony.Nastepnie, wiazanie eterowe hydrolizuje sie i grupe, hydroksylowa estryfikuje, np. przez przeprowadzenie w odpowiedni haloidek, jak chlorek lub 'bromek. W tymi celu mozna na eter dzialac np. ikwasern chlorowcowodorowyan lub na otrzymany przez hydrolize alkanol dzialac haloidkiem tienylowym. Zamiiast dzialania ze- teryfikowanyim haloidkiem hydiroksyalkilowym mozna wprowadzic w reakcje ester kwasu ben- zylomalonowego nip. z tlenkiem nizszego alkile- nu np. tlenkiem etylenu, tlenkiem propylenu i otrzymac ester kwasu a -benzylo- a -(hydroksy- alkilo)- malonowego, Który mozna shydrolizo- wac, odkarboksylowac i cyklizowac. Grupe hy¬ droksylowa estryfikuje sie w znany sposób i wprowadza podstawnik pirydylowy. Kolejnosc stopni tego procesu moze sie zmieniac. Przepro¬ wadzenie estru w trzeciorzedowa amine naste¬ puje w znany sposób przez reakcje z drugorze- dowa amina lub jej sola. # b) 3ipirydyloalkilo-2-III rzed. -aminoalkilo- indan-2-ole ewentualnie zwiazki, które w 2 po¬ zycji posiadaja grupe (Z-A€), w której A'" i Z maja wyzej podane znaczenie, mozna np. wy¬ twarzac, jesli wprowadzi sie w reakcje 3-piry- dyloalkiloindan-2-on z odpowiednimi (Z—A')- zwiazkami Grignard'a lub innymi haloidkami me¬ tali z II grupy ukladu periodycznego. Tak wiec mozna nip. 3-piryidyloalkiloindan-2-on wprowa¬ dzic w reakcje ze zeteryfikowanym odczynni¬ kiem Grignard'a zawierajaicym grupe hydroksy- alkllowa. 3-pirydyloalkilaindan-2-on wytwarza sie na przyklad przez kondensacje indan-2-o- nów z aldehydem pirydyloalkilowym w obecno¬ sci zasady i redukcje otrzymanego zwiazku al- kilideinowego. Przeprowadzenie zeteryfikowanej grupy hydroksylowej w trzeciorzedowa grupe aminowa nastepuje w wyzej opisany sposób.W otrzymanych zwiazkach indenowych moz¬ na grupy funkcyjne czesci aromatycznej indenu przeprowadzac w inne grupy funkcyjne: grupe nitrowa mozna zredukowac do grupy aminowej; grupe mitrowa lub pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa alkilowac redukcyjnie wytwarzajac gru¬ py drugo- i trzeciorzedowej aminy; grupe ami¬ nowa dwuazowac i wedlug Sandmeiera prze¬ prowadzic w chlorowiec, aromatyczna grupe hydroksylowa mozna zeteryfikowac, np. dziala¬ jac dwuazoalkanem, jak np. dwuazometanem lub ^estryfikowac do alkanoiloksylowej grupy, np. bezwodnikiem kwasu octowego do grufcy acetooksylowej.W zaleznosci od sposobu wytwarzania otrzy¬ muje sie nowe zwiazki w postaci wolnych zasad lub lich soli. Z soli mozna w znany sposób otrzy¬ mywac wolne zasady. Z tych ostatnich przez reakcje z kwasami odpowiednimi do wytwarza¬ nia soli majacych terapeutyczne zastosowanie mozna otrzymywac sole. Takimi kwasami sa kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy: nadchlorowy, azotowy, tiocyjanowy, siarkowy, forforowy lub kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, octo¬ wy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogro- nowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, askorbinowy, hydroksymaleinowy, dwuhydroksymaleinowy, benzoesowy, fenylo¬ octowy, 4-aminobenzoesowy, 4-oksybenzo- esowy, antranilowy, cynamonowy, migdalowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 2-fenoksybenzo- esowy, 2-acetoksybenzoesowy, metanosuifono- wy, etanosulfonowy, hydroksyetanosuUonowy, kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy, naftale- nosulfonowy, siilfamylowy, metionina, trypto- fan, lizyna, arginina lub kwasy terapeutycznie czynne.N-tlenki wytwarza sie znanym sposobem np, przez reakcje trzeciorzedowych zasad z nadtlen¬ kiem wodoru w alkoholowym roztworze np. me¬ tanolu lub absolutnego etanolu.Czwartorzedowe zwiazki amoniowe pochod¬ nych indenowych otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku, wytwarza sie w sposób znany np. przez reakcje trzeciorzedowej zasady z est¬ rom otrzymanym z alkanolu z mocnym nieorga¬ nicznym lub organicznym kwasem. Takimi kwa¬ sami sa np. kwas chlorowodorowy, bromowo¬ dorowy, jodowodorowy, siarkowy lub p-tolueno- sulfonowy. Jako alkanole stosuje sie przede wszystkim nizsze alkanole o 1—6 atomach weg¬ la. Reakcje czwartorzedowania mozna prowa¬ dzic w nieobecnosci lub w obecnosci rozpusz¬ czalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa przede wszystkim nizsze alkanole, np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub pen- tanol lub nizsze alkanony, np. aceton lub metyloetyloketon lub organiczne amidy kwaso¬ we, np. formamid lub dwiimetyloformamid.Wynalazek obejmuje równiez kazda odmiane sposobu, przy której wychodzi sie ze zwiazku otrzymanego,, jako produkt posredni w jakim- _ 4 _kolwiek badz stadium procesu i przeprowadza brakujace rozwiniecie sipoisobu.Nowe zwiazki znajduja zastosowanie, jako le¬ ki np. w postaci farmaceutycznych preparatów, zawierajacych te zwiazki lub ich sole w miesza¬ ninie ze substancjami nosnikowymi odpowied¬ nimi do stosowania dojelitowego, pozajelitowe¬ go luib zewnetrznego, przy czym nosnikami sa substancje farmaceutyczne, organiczne lub nie¬ organiczne, stale lub ciekle.#Do tworzenia tych mieszanek wchodza w gre produkty niereaguja- ce z nowymi zwiazkami, takie jak rtp. woda, ze¬ latyna, cukier mlekowy, skrobia* stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole ben¬ zylowe, - guma, glikole wieloalkilenowe, wazeli¬ na, cholesteryna lub inne znane nosmiki leków.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac, w poslaci tabletek, drazetek, masci, kremów lub w poistaci cieklej, jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Niekiedy sa sterylizowane i ewentual" nie zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole sluzace do zmiany cisnienia osmc-tycznego lub srodki buforowe. Moga one równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe produkty.Wynalazek wyjasniaja blizej nastepujace przyklady. Temperatury .podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do 650 ml 0,37 molowego roz¬ tworu fenylolitu w benzenie dodaje sie w atmo¬ sferze azotu kroplami 24 ml suchej a -ipikoliny.Po 1 godzinie dodaje sie roztwór 10 g 2-(2-dwu- metyloaminoetylo) -indan-3-onu w 20 ml benze¬ nu, w trakcie mieszania i pozostawia sie miesza¬ nine reakcyjna na kilka dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie podczas oziebiania i mie¬ szania wlewa sie 50 ml wody. Warstwe wodna odrzuca sie, a roztwór benzenowy ekstrahuje sie roztworem z 20 ml stezonego kwasu solnego w 100 mlwody. ' Kwasny wyciag, zawierajacy 2-(2-dwumety- laminoetylcO-3- [.(2-pirydylo) -metylo] -indan-3 -ol ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni pa¬ rowej, nastepnie roztwór oziebia sie, alkalizuje wodnym roztworem amoniaku i akstrahuje ete¬ rem. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odpedza sie i pozosta¬ losc destyluje, przy czym otrzymuje sie 2-(2- dwumetylamiirioetylo) -3-[(2-pirydylo) -metylo] -inden, tw. 168—170°/0,7 mm.Wolna zasade przeprowadza sie przez dziala¬ nie etaniolowym roztworem kwasu solnego i wy¬ tracenie soli eterem w dwuchlorowodorek. Hy- groskopijny dwuchlorowodorek 2-(2-dwumetyilo- amino) -3-[(2-pirydylo)-metylo] -Jndenu przekry- stalizowuje sie w mieszaninie etanolu i eteru, po czym topnieje on w temperaturze 175—177*.: Odpowiedni maleinian, otrzymywany przez reak¬ cje etanolowego roztworu zasady z kwasem ma- leinowym, topnieje po przekrystalizowaniu w etanolu w temperaturze 140°. Przez reakcje roz¬ tworu 2-(2-dwumetyloajminoetylo) -3-[(2npirydy- lo)-metylo] -indenu w acetonie z jodkiem mety* lowym otrzymuje sie dwumetylojodek 2-(2-dwii- metyloaminoetylo) -3-[(2^pirydylo) -metylo] -in¬ denu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: 33,2 g dwiihydropiranu dodaje sie powoli; W trakcie mieszania do mieszaniny z 50 g kwasu a -benzylomalonowegb i 0,1 g kwasu p-tolueno- sulfonowego w 130 ml eteru dwuetylpwego, w temperaturze 30CC. Mieszanine miesza sie dalej w ciagu 15 minut, nastepnie wylewa sie na lód, po czym faze eterowa ekstrahuje sie wodnym roztworem weglanu potasowego. Po przemyciu woda i wysuszeniu nad siarczanem magnezo¬ wym, odiparowuje sie eter pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C i otrzymuje sie a -benzylomalonian dwuczterohydropiranylowy.W trakcie ogrzewania i mieszania w cia¬ gu 6 godzin roztwór toluenowy tego estru do¬ daje sie stopniowo do roztworu toluenowego 50%-owej zawiesiny 4,86 g wodorku sodowego i oleju mineralnego. Dodaje sie kroplami roz¬ twór 10,8 g chlorku 2-metyloaminoetylowego w toluenie i mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu dalszych 48 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Warstwe toluenowa przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Otrzymuje sie a -benzylo- a (2-dwuimetylamino- etylo) -malonian dwuczterohydropiranylowy.Wydajnosc 32,2 g surowego produktu.Mieszanine otrzymanego estru z 180 g kwasu polifosforowego miesza sie podczas 30 minut w temperaturze 110—120°, a nastepnie w ciagu 20 minut w temperaturze 150°. Mieszanine reak¬ cyjna, oziebia sie, wylewa do wody z lodem, kwasna warstwe zobojetnia sie weglanem po¬ tasowym i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie 15%-owym roztworem wodnym kwasu solnego, wodna warstwe zobojetnia sie weglanem sodowym i ponownie ekstrahuje eterem. Po przemyciu warstwy wodnej wo¬ da, wysuszeniu nad siarczanem magne- - 5 -zowyrn, odparowuje sie rozpuszczalnik i otrzy- tHttje 2H[2*ic*wxnnetyloa Wydajnosc: 8 g surowego produktu. Chlorowo¬ dorek zasady po przekrystalizowaniu w miesza¬ ninie etanolu i eteru, topnieje w temperaturze 165°.Przyklad II. 26 g 2-etylopiryidyny dodaje sie. kroplami przy oziebianiu do temperatury 20° w atmosferze azotu ido mieszanego roztworu 650 ml 0,37 molowego roztworu fenylolitu w benzenie. Po 2 godzinach dodaje sie roztwór 3 0 g 2-(2Hdwumetyloaminoetylo) -indan-3-onu w 50 ml suchego eteru w ciagu 5 minut przy miesza¬ niu, i oziebianiu do temperatury pokojowej. Na¬ stepnie pozostawia sie na 24 godziny, po czym rozklada sie organiczny zwiazek litu przez do- dianie 50 ml wody, przy oziebianiu z zewnatrz Odcjaga. sie warstwe wcdna od organicznego roztworu, przemywa ten ostatni kilkakrotnie 50 ml wody i ekstrahuje mieszanine z 40 ml stezo¬ nego kwasu solnego i 100 mi wody.Kwasny roztwór zawierajacy 2-(2-dwumety- lciaeiiincetylo) -3-[l-(2-pirydyio) -etylo] -indain-3 -ol ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 mi¬ nut, w celu odwodornienia da pozadanej pochod¬ nej indenowej. Roztwór oziebia sie, alkalizuje mocno wodnym roztworem amoniaku, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa suszy sie nad .siarczanem sodowym, przesacza, odparo¬ wuje, a pozostalosc destyluje. Przy cisnieniu 15 mm usuwa sie nadmiar 2-etylopirydyny, w tem¬ peraturze 120°/0.5 mm oddestylowuje sie nie¬ wielka ilosc nieprzereagowanego 2-(2-dwumety- loaminoetylo) -indan-3-onu, a w temperaturze 165°—175o/0,5 mm 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -3-[1-2 (pirydylo) -etylo] -inden Przez rozpusz¬ czenie w rozcienczanym kwasie solnym otrzy¬ muje sie wodny roztwór dwuchlorowodorku. .Do roztworu 1,0 g 2-{2-dwumetyloaminoetylo) -3-{l-(2^pirydylo) -etylo] -indenu w 10 ml eta¬ nolu dodaje sie przy mieszaniu i ogrzewaniu 0,4 g kwasu maleinowego. Przy oziebianiu wykry- stalizowuje maleinian 2-(2-dwumetyloaminoety- lo) -3-(l-(2-pirydylo) -etyloj -indenu, odsacza sie go, przemywa mala iloscia etanolu i prze- krystalizowuje w alkoholu. Temperatura top¬ nienia 158°. 1,75 g maleinianu zawiesza sie w 5 ml wody, alkalizuje silnie amoniakiem i vekstrahuje ete¬ rem. Eter odparowuje sie do sucha i otrzymuje wolna zasade. Rozpuszcza sie ja w 2 ml etanolu i dziala na nia 0,5 ml 30%-owego nadtlenku wo¬ doru. Pozostawia sie na 24 godziny w tempera¬ turze pokojowej i rozklada- nadmiar nadtlenku wodoru przez dodanie katalitycznej ilosci tlen¬ ku platyny, który nastepnie oddziela sie przez odsaczenie, a przesacz odparowuje do sucha.Dodaje sie do pozostalosci 0,5 g kwasu maleino¬ wego w 3 ml etanolu i odparowuje roztwór do sucha. Pozostaje N-tlenek maleinianu 2-(2-dwu- metyloaminoetylo) -3-[l-(2-pirydylo) -etyle] in¬ denu, jako niekrystaliczny proszek. Pikrynian topnieje w temperaturze 160°.Do 1,0 g 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -3-[l-(2- pirydylo) -etylo] -indenu w 10 ml etanolu do¬ daje sie roztwór 0,52 g kwasu L-winowego w 5 ml etanolu. Po oziebieniu w lodówce podczas kilku dni wytraca sie krystaliczny osad, który odsacza sie i przekrystalizowuje 3-krotrue w etanolu. L-winia;n, jedna z optycznie czynnych postaci 2-(2-dwumetyloamLnioetylo) -3-[l-(2-piry- dylo) -etylo] -indenu topnieje w temperaturze 25 135—137°; [crj) = — 106° (w etanolu). Przez dzialanie na wodna zawiesine tej soli amonia¬ kiem i eterem otrzymuje sie optycznie czynna postac 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -3-[l-(2-piry- dylo) -etylo] -indenu, która sposobem opisanym w przykladzie II przeprowadza sie w odpowied- 25 ni maleinian [ a]~p: = — 166,8° (w etanolu).Przyklad III. Przez reakcje wytworzonego z 22 g y -pikoliny i fenylolitu zwiazku litowego z 10 g 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -indan-3-ociu wedlug sposobu opisanego w przykladzie II o- trzymuje sie 2-<2-dwumetyloaminoetylo) -3-[(4- pirydylo) -metylo] -inden o tw. 165—170°/0,7 mm po odwodornieniu utworzonego posred¬ nio 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -3-[(4-pirydylo) nmetylo] -indan -3-ol, który mozna sposobem opisanym w przykladzie II przeprowadzic w maleinian.Przyklad IV. Do zawiesiny 14 g litu w 400 ml suchego etetru dodaje sie w trakcie miesza¬ nia okolo 10 ml roztworu 159 g bromobenzenu w 200 ml suchego eteru. Reakcje przeprowadza sie w atmosferze azotu. Roztwór broanoibenzenu dodaje sie do masy, azeby utrzymac reakcje.Nastepnie dodaje sie kroplami w sumie 80 g 2-etylopirydyny, wysuszonej nad wodorkiem wapniowym, w temperaturze 20° w trakcie mie¬ szania. Pozostawia sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 'pokojowej i dodaje roztworu 50 g 2- (2-dwumetyloaminoetylo) -indan-3^onu w ete¬ rze, w trakcie mieszania i oziebiania do tempe¬ ratury pokojowej, po czym pozostawia sie na dalsze 3 dni w temperaturze pokojowej. Po od¬ saczeniu i rozcienczeniu eterem, roztwór orga- - 6 -niczny przemywa sie 3 razy woda, a nastepnie ekstrahuje 15%-owym wodnym roztworem kwa¬ su solnego.Kwasny roztwór zawierajacy 2-(2-dwumetylo- amincetylo) -3-[(2-pirydylo) -etylo] -imdan-3-ol ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1/2 godzi¬ ny. Po oziebieniu roztwór alkalizuje s nym amoniakiem i ekstrahuje eterem. Otrzymu¬ je sie po przemyciu, wysuszeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i destylacji 2-(2-dwumetyloami- noetylo) -3-[l-(2~piryd.ylo) -etylo] -inden. Wy¬ dajnosc: 22 g.Przyklad V. Roztwór 17 g 2-propylopirydy- ny w 50 ml eteru dodaje sie w ciagu 15 minut w trakcie mieszania do roztworu 8 g butylolitu w 50 ml heksanu w atmosferze azotu. Po 3 go¬ dzinach dodaje sie roztwór 13 g 2-(2-dwumety- loaminoetylo) -indan-3-onu w 50 ml eteru w ciagu 15 minut w trakcie mieszania. Pozostawia sie mieszaninie reakcyjna w ciagu 2 dni w tem¬ peraturze pokojowej, po cizym dodaje isie krop¬ lami 50 ml wody, usuwa sie wodna warstwe i ekstrahuje organiczna warstwe 60 ml 6-n wo¬ dnego kwasu solnego.Kwasny wyciag, zawierajacy 2-(2-dwumety- loaminoetylo) -3-[l-(2 pirydylo) -propylo] in- dan-3-ol ogrzewa sie w ciagu godziny na lazni parowej, oziebia, wodnym amoniakiem alkali¬ zuje i ekstrahuje eterem. Eter usuwa sie przez destylacje i oddestylowuje 2-(2^dwumetyioaimi- noetylo) -3-[l-(2-pirydylo) -propylo] inden, tw. 165—175°/0,5 mm.Metojodek 2-(2-dwumetyIoaminoetylo) -3-[l- (2-pirydylo) -propylo] -indenu o temperaturze topnienia 255° (z rozkladem), otrzymuje sie przez reakcje wolnej zasady w etanolu z jodkiem me¬ tylu i przekrystalizowanie w wodzie.Przyklad VI. 50 ml eterowego roztworu fe- nylolitu utworzonego z 1,75 g litu i 20 g bromo¬ benzenu sposobem opisanymi w przykladzie IV dodaje sie kroplami w ciagu 3 godzin, podczas mieszania, do roztworu z 12 g 2-izopropylopiry- dyny w 25 ml eteru, w atmosferze suchego azo¬ tu. Pozostawia sie na dalsze 2 godziny i dodaje po tym roztwór 25 g 2-(2-dwumetyloa!minoety- lo) -indan-3-onu w 50 ml eteru. Pozostawia sie mieszanine reakcyjna w ciagu 1 dnia w tempe¬ raturze pokojowej i przerabia sie w sposób opi¬ sany w przykladzie V. Poprzez ewentualnie utwocrzicny, jako zwiazek posredni 2-(2-dwume- tyloaminoetylo) -3-[dwumetylo- (2-pirydylo) -me¬ tylo] -dndan-3-cl otrzymuje sie przez destylacje produkt odwodornienia 2-(2-dwumetyloarninoe- tylo) -3-[dwumetylo- (2-pirydylo) -metylol -in¬ den o tw. 155—160°/0,4 mm.Wedlug sposobu opisanego w przykladzie V otrzymuje sie metojcdek 2-(2-dwiumetyloamino- etylo) -3-Ldwumetylo- (2-pirydylo) -metylo] -in¬ denu o temperaturze topnienia 234° (z rozkla¬ dem) po przekrystalizowanru w etanolu.Przyklad VII. Do roztworu 10,7 g 2, 6-lu- tydyny w 25 ml eteru dodaje kroplami w traf¬ cie mieszania, w atmosferze azotu, w ciagu 3 go¬ dzin 50 ml eterowego roztworu fenylclitu, utwo¬ rzonego z 1,75 g litu i 20 g bromobenzenu we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie IV. Po¬ zostawia sie na dalsze 2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje sie po tym 15 g 2-(2-dwu- metyloaminoetylo) -indan-1-onu w 50 ml eteru i pozostawia sie mieszanine w temperaturze po¬ kojowej, po czym przerabia sie ja dalej, j3k opi¬ sano w przykladzie V i otrzymuje sie po odwo- dornieniu ewentualnie utworzonego .posrednio 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -3-[(6Hmetylo-2-piry¬ dylo) ^metylo] -indan-3-olu kwasem solnym 2-(2-dwumetyloaminoetylo) -3-[(6-metylo-2-piry¬ dylo) -metylo] -inden tw. 150—155°/0,4 mm.Jesli zastapi sie 2, 6-lutydyne 5-chloro-2-me- tylopirydyna, to otrzymuje sie 3-[5-chloro-2-pi¬ rydylo) -metylo] -2-(2-dwumetyloaminoetylo) -in¬ den.Przyklad VIII. Do eterowego roztworu 0,125 mola fenylolitu (wytworzonego z 1,75 g latu i 20 g bromobenzenu) w trakcie mieszania, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej do¬ daje sie 13,3 g 2-etylcpirydyny rozpuszczonej w eterze.Pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej, oziebia sie mieszanine reakcyjna do temperatury -5° i dodaje wolno w trakcie mie¬ szania roztwór z 12,5 g 2-(2-dwuetyloaminoety- lo) - indan-3-onu w eterze. Pozostawia sie mie¬ szanine reakcyjna na noc w temperaturze poko¬ jowej, po czym rozklada sie ostroznie przez do¬ danie wody. Nastepnie ekstrahuje sie eterem i przemywa roztwór eterowy 15%-owym wod¬ nym roztworem kwasu solnego. Kwasna war- twe zawierajaca 2-(2-dwuetyloaminoetylo) -3- [l-(2-pirydyfo) -etylo] -indan-3-ol ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 minut i po oziebie¬ niu, alkalizuje wodnym amoniakiem. Eksti ahu- je eterem, przemywa warstwe eterowa woda i suszy nad siarczanem sodowym, po czym od¬ parowuje rozpuszczalnik i destyluje 2-(2-dwu- etylosmincetylo) -3-[l-(2-pirydylo) -etylo] -inden - 7 -w temperaturze 178—180°/0,55 mm. Wydajnosc: 10 g.Wedlug sposobu opisanego w przykladzie II wytwarza sie maleinian, który po przekrystali- zowaroiu w etanolu topnieje w temperaturze 120\ Produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób nastepujacy: Do cieplej zawiesiny 22 g wodorku sodowego w J0O0 ml toluenu dodaje sie kroplami w trak¬ cie mieszania 100 g a-benzylomalonianu dwue- tylu. Mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, dodaje sie roz¬ twór 70 g chlorku 2-dwuetyloaminoetylowego w toluenie i gotuje mieszanine w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna. Roztwór toluenowy ekstrahu¬ je sie wodnym kwasem solnymi, kwasna war¬ stwe allkaliizuje sie wodnym amoniakiem i eks¬ trahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie, suszy i 0'dparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem; otrzymuje sie 136 g a -ben- zylo- a-(2-dwuetyloarnimoetylo) -malonianu dwu- etylowego, którego szczawian topnieje w tempe" raturze 116—119°.Mieszanine 136 ga -benzylowa -(2-dwuetylo- aminoetylo) -malonianu dwuetylowego, 65,5 g wodorotlenku potasowego, 85 ml wody : 340 ml etanolu gotuje sie w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, po czym odparowuje sie pod zimniejszcnym cisnieniem. Stala pozostalosc roz¬ puszcza sie w mozliwie malej ilosci wody, wod¬ ny roztwór zobojetnia sie kwasem octowym, przy oziebianiu z zewnatrz i otrzymany kwas a-benzylo- a -(2-dwuetyloamdnoetylo) -malono- wy odsacza sie i przemywa woda z lodu i eta¬ nolem. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem,topnieje w temperaturze 128°. Wydajnosc; 103 g. 103 g kwasu a-benzylo- a-(2-dwuetyloaminoe- tylo) -malonowego ogrzewa sie mieszajac do temperatury 180f, az do zaprzestania wydziela¬ nia sie gazu; po okolo 15 minutach nastepuje calkowite cdkarbcksylowame. Otrzymany stop oziebia isie i rozpuszcza w 15 ml etanolu, po czym dodaje sie eteru, pod wplywem którego wyikrystalizowuje sie kwas 2-benzylo-4-dwuety- loaminomastowy. Temperatura topnienia 102— 104° Wydajnosc: 83 g. 83 g kwasu 2-benzylo-4-dwuetyloaminomaslo- wego dodaje sie do 415 g ogrzanego do 100—120° kwasu polifosforowego. Temperature po tym podnosi sie na 20 minut do 140—145° i otrzyma¬ ny kwas rozklada sie za pomoca wody lodowa¬ tej i zobojetnienia wodnego roztworu wegla¬ nem potasowym 2-(2-dwaietyloaminoetylo) -in- dan-3-on ekstrahuje sie eterem, roztwór etero¬ wy przemywa sie, suszy i eter odparowuje.Utworzony wedlug wyzej opisanego sposobu chlo¬ rowodorek .topnieje w temperaturze 164—166°.Wydajnosc: 12,3 g.Przyklad IX. 5-chloro-2-(2-dwumetyloami- noetylo) -3-[(2-pirydylo) -metylo] -inden otrzy¬ muje sie przez reakcje 6-chloiro-2-(2-dwumety- loaminoetylo) indan-3-onu ze zwiazkiem litu z a-pikolina, który wytwarza sie wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie I, przy czym ewentualnie posrednio utworzony 6-chloro-2-(2- dwumetyloaminoetylo). -3-[(2-pirydylo) -metylo] -indam-3-ol odwadnia sie .przez ogrzewanie kwa¬ snego wyciagu produktu reakcji.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: 70 g a-(4-ohlorobenzylo) -malonianu dwuetylu Kp. 150—15170,5 mm, otrzymanego przez reak¬ cje chlorku 4-cJilorobenzylu ze zwiazkiem sodu z malonianem dwuetylu, dodaje sie w trakcie mieszania do zawiesiny 8 g wodorku sodowego w 500 ml wrzacego metanolu pod chlodnica zwrotna. Po 2 godzinach dodaje sie kroplami 34 g chlorku 2-dwumetyloaminoetylowego i ogrze¬ wa mieszanine do wrzenia w oiagu dalszych 12 godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie ozie¬ bia sie ja i ekstrahuje nadmiarem kwasu solne¬ go. Na kwasny wyciag dziala sie wodnym amo¬ niakiem i oddziela a-(4-chlorobenzylo) - a-(2- dwumetyloaminoetylo) -malonian dwuetylu wT rozdzielaczu. Krystaliczny szczawian tego zwiaz¬ ku topnieje w temperaturze 175—178 \ po kry¬ stalizacji w, mieszaninie etanolu i eteru. a -(4-chlorobenzylo)- a -(2-dwumetyloaminoety- lo) -malonian dwuetylu hydrolizuje sie za po¬ moca wodorotlenku, potasowego, w sposób opi¬ sany w przykladzie IV; otrzymany kwas a - (4- chlorobenzylo)-a -(2-dwumetyloaminoetylo) -ma- 1onowy topnieje po przekryistalizowaniu w wo¬ dzie w temperaturze 180—181°. Kwas 2-(4-chlc- robenzylo) -4-dwumetyloaimino muje sie przez odkarboksylowanie pochodnej kwasu malonowego w temperaturze 185° w cia¬ gu 5 minut i krystalizuje w eterze. Przez trak¬ towanie tego zwiazku w sposób opisany w przy¬ kladzie VIII kwasem polifosforowym cy^klizuje sie go do 6-chloro-2-(2-dwurnetyloaminoetylo) -indan-3-onu, który przeprowadza, sie w chloro¬ wodorek, o temperaturze topnienia 175—176°, - 8 -Przyklad X. Przez ogrzewanie roztworu l-[(2-pirydylo) -metylo] -2-fpirolidyno- (N) -ety- lo] -indan-3-olu, otrzymanego' przez reakcje zwiazku litowego a-pikoliny z 2-[2-pirydyno- (N) -etylo] -indan-3-onem z kwasem solnym, wedlug sposobu z przykladu I, w ciagu 1 godzi¬ ny otrzymuje sie 3-[(2npirydylo^ -metylo] -2-j2- pirolidyno- (N) -etylo] -inden, który oczyszcza sie przez destylacje.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: Do oziebionego roztworu zwiazku sodu za - s. benzylomalonianem dwuetylowym, utworzone¬ go z 75 g cnbenzylcmalonianu dwuetylowego i 16 g mieszaniny wodortku sodowego i oleju mine¬ ralnego (1:1) w 150 ml toluenu, dodaje sie roz¬ twór toluenowy chlorku 2-pirolidyno- (N) -ety¬ lowego. Roztwór ten otrzymuje sie przez wy¬ trzasanie 61 g chlorowodorku chlorku 2-piroli- dyno - (N) -etylowego w 200 ml toluenu z 50 ml lugu sodowego, zawierajacego 23 g wodorotlen¬ ku sodowego i wysuszenie organicznego roz¬ tworu nad wodorotlenkiem potasowym. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 6 godzin do temperatury 120°, w trakcie mieszania, po czym odparowuje sie organiczny rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ogrzewa do wrzenia w ciagu 7 godzin z roztwo¬ rem 40 g wodorotlenku sodowego w 200 ml wo¬ dy i 300 ml etanolu pod chlodnica zwrotna.Mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem sol¬ nym i pod zmniejszonym cisnieniem odparowu¬ je sie do sucha. Pozostalosc ogrzewa sie na lazni olejowej, przy czym powoli w ciagu 1 godziny temperature podnosi sie do 180°; odkarboksylo- wanie zostaje zakonczone po 30 minutach ogrze¬ wania w tej temperaturze. Mieszanine miesza sie z 250 ml goracego etanolu, goracy roztwór przesacza sie i odparowuje rozpuszczalnik; otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek kwa¬ su 2-benzylo-4-pirolidynO'- (N) ^maslowego o temperaturze topnienia 178—182° Otrzymany chlorowodorek dodaje sie malymi porcjami w trakcie mieszania do 400 g ogrzane¬ go do temperatury 100° kwasu polifosforowego.Temperature podnosi sie do 120° i utrzymuje w ciagu 30 minut, po czym mieszanine umieszcza w lodzie, alkalizuje i ekstrahuje eterem. Po usunieciu organicznego rozpuszczalnika desty¬ luje sie 2-[2-pirolidyno- (N) -etylo] indan-3-on w temperaturze 148—152°/0,4 mm.Przyklad XI. Wprowadza sie w reakcje zwiazek litowy 2-etylopirydyny z 2-[2-(4-mety- lo-1-piperazyno) -etylo] -mdan-3-onem wedlug sposobu opisanego w przykladzie IV i otrzymu¬ je sie 2-[2-(4-metylo-l-piperazynoj -etylo] -3-£l- (2-pirydylo) -etylo] -indan-3-ol, który przez ogrzewanie z kwasem solnym odwodnia sie do 2-[2*(4-metyla-l-piperazyno) -etyle] -3-[l-(2-piry- dylo) -etylo] -indenu, który oczyszcza sie przez destylacje.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac sposo¬ bem opisanym w przykladzie X, stosujac takie same ilosci produktu wyjsciowego i zastepujac chlorek 2-pisolidyno- (N) etylowy chlorkiem 2- (4-metylo-l-piperazyno) -1-etylowym. Produkt posredni, chlorowodorek kwasu 2-benzylc-4-(4- metylo-1-piperazyno) -maslowego topniejacy w temperaturze 195—200° cyklizuje sie do 2-[2-(4- metylo-1-piperazyno) -etylo] -indan-3-onu otw. 168—170°/0,4 mm.Przyklad XII. Roztwór 2-(2-dwumetyloa- minoetylo) -(6-metoksy indan-1-onu w eterze do¬ daje sie w atmosferze azotu powoli do eterowe¬ go roztworu zwiazku litowego a -pikoliny. Mie¬ szanine reakcyjna rozklada sie przez wlanie wo¬ dy, ekstrahuje eterem i pozostalosc z roztworu eterowego, zawierajaca 2-(2-dwumetyloamino- etylo) -6-metoksy -3-[(2-pirydylo) -unetylo] -in- dan-3-ol odwodnia sie przez ogrzewanie z kwa¬ sem solnym »i otrzymuje sie 2-(2-dwumetyloami- noetylo) -5-metoksy -3-[(2-pdrydylo) ^metylo]-in- den, który oczyszcza sie za pomoca destylacji i moze byc przeprowadzony sposobem opisanym w przykladzie II w maleinian.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: Do roztworu 16,25 g sodu w 288 ml etanolu dodaje ©ie powoli 113,5 g maloinianu dwuetylu w temperaturze 50°. Przezroczysty roztwór re¬ akcyjny zadaje sie kroplami 110,7 g chlorku 4-metoksybenzylowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po przesaczeniu i odparowa¬ niu rozpuszczalnika, pozostalosc rozciencza sie woda, oleisty produkt ekstrahuje eterem, roz¬ twór eterowy przemywa i suszy, a rozpuszczal¬ nik odparowuje, a -(4-metoksybenzylo) -malo- nian dwuetylu destyluje sie w temperaturze 155—165°/0,75 mm. Wydajnosc: 66,7.Do wrzacej pod chlodnica zwrotna zawiesiny z 6,1 g chlorku sodowego w 550 ml toluenu do¬ daje sie kroplami w trafkcie mieszania 66,7 g a-(4-metoksybenzylo) - malonianu dwuetylu i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia podchlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Dodaje sie roztwór z 31 g chlorku 2-dwumetyloamino- etylowego w toluenie, mieszanine reakcyjna ogrzewa w ciagu nocy, po czym roztwór tolue- nowy ekstrahuje kwasem solnym. Kwasna war¬ stwe alkalizuje sie amoniakiem, ekstrahuje ete¬ rem, przemywa roztwór eterowy, suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Wydajnosc 77 ga -(4-me- tok»ybenzylo)-a -(2-dwumetyloaminometylo)-ma- lonianu dwtuetylu, którego chlorowodorek top¬ nieje w temperaturze 145—147°.Mieszanine 73,4 ga -(4-metoksybehzylo)-a -(2- dwumetyloaminoetylo)-malomanu dwuetylu, 26,8 g wodorotlenku potasowego; 30 ml wody i 148 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 godzm pod chlodnica zwrotna, po czym odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala su¬ cha pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci wody i zobojetnia kwasem octowym, chlo¬ dzac z zewnatrz. Otrzymamy kwas a -(4-metok- syfbenzylo)- a -(2-dwumetyloa,minoetylo)-malono- wy odsacza sie, przemywa lodowata woda i eta¬ nolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Temperatura topnienia 163—165°. Wydajnosc 45,5 g. 45,5 g kwasu a -(4-metyksobenzylo)- a -(2-dwu- metyloaminoetylo)-malonowe(go, przy mieszaniu od czasu do czasu, ogrzewa sie do temperatury 180°, az do zaprzestania wydzielania sie gazu po zakonczeniu odkarboksylówania. Otrzymany stop rozciencza sie okolo 10 ml etanolu i dodaje eteru, wykrystalizowuje (kwas 2-(4^metoksyben- zylo)-4-dwumetyloaminomaslowy. Temperatura topnienia 87°. Wydajnosc: 33,7 g. 33,7 g kwasu 2-(4-metoksyibenzylo)-4-dwume- tyloaminomaelowego dodaje sie stopniowo do 168 g ogrzanego do 90—120° kwasu polifosfo- rowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 20 minut do 140—150°. Nastepnie wle¬ wa sie-ja do lodowatej wody, zobojetnia wegla¬ nem potasowym i alkalizuje mocno 3-*i lugiem sodowym. Nastepnie ekstrahuje sie eterem, przemywa roztwór eterowy woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza rozpuszczalnik.Otrzymany 2-(2-dwumetyloaminoetylo)-6-metok- sy-indan-3-on przeprowadza sie w chlorowodo¬ rek, o temperaturze topnienia 225—227°. Wydaj¬ nosc: 14,5 g.Przyklad XIII. Przez reakcje 2-(2-clwume- tyloaminóetylo)-3-metylo-iindan-3-onu ze zwiaz¬ kiem litowym 2-etylopirydyny wedlug sposobu opisanego w przykladnie IV, otrzymuje sie 2-(2- dwumetyioaminoetyio)-3-metylo-,3-[l-(2-pirydylo) -et.yIoJ-indan-3-ol, który przez traktowanie go¬ racym Ikwasem solnym odwodnia sie do 2-(2- dwumetyloamimoetylo)-lHmetylo-3-[l-(2-ipirydylo) -etylo]-indenu.Produkt wyjsciowy mozna wytwarzac naste¬ pujaco: Do utrzymywanego w temperaturze 50° roz¬ tworu 12,3 g sodu w 200 ml etanolu dodaje sie powoli 81 ml malonianu dwuetylowego, pc czym kroplami 100 g bromku 1-fenyloetylowego. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, odsacza utworzony chlorek sodowy i odparowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc destyluje sie i otrzy¬ muje 83 ga -(l-fenyloetylo)Hmalonianiu dwu¬ etylowego, tw. 165—170°/18 mm. a-(l-fenyloetylo)-malonian dwuetylowy do¬ daje sie powoli do ogrzanej zawiesiny z 17,5 g wodorku sodowego i oleju mineralnego (mie¬ szanina 1:1) w 750 ml toluenu, mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna i dodaje roztworu tolueno- wego 55 g chlorku 2^dwumetyloaminoetylowe¬ go. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna, po czym ekstrahuje 15%-owym kwasem solnym.Kwasny roztwór alkalizuje sie amoniakiem i ekstrahuje eterem. Po usunieciu eteru otrzy¬ muje sie 93 g a -(2-dwumetyloaminoetylo)-a T(l- fenyloetylq)-malonianu dwuetylowego, którego szczawian topnieje w temperaturze 136—138°.Ester hydrolizuje sie przez ogrzewanie do wrzenia z 27,7 g wodorotleniku sodowego w 45,5 ml wody i 186 ml etanolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Po odparowaniu or¬ ganicznego rozpuszczalnika dodaje sie mala ilosc wody, az do utworzenia calkowitego roz¬ tworu i przez dodanie stezonego kwasu solnego powstaje chlorowodorek. Wode odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i traktuje pozo¬ stalosc wrzacym etanolem, w celu ekstrahowa¬ nia chlorowodorku. Oddzielony organiczny roz¬ twór odparowuje sie i pozostalosc odkarboksy- lowuje sie przez ogrzewanie w temperaturze 150° w ciagu 15 minut i nastepne ogrzewanie w temperaturze 180—190°, az do zaprzestania wydzielania gazu. Niekrystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci goracego etanolu i wlewa do zawiesiny ziemi Fullera w etano¬ lu. Mieszanine odsacza sie, po czym cjodaie jeszcze 600 g ogrzanego do temperatury 85°. kwasu polifosforowego, w trakcie energiczne- - 10 -go mieszania, temperature reakcyjna utrzymu¬ je sie w trakcie dodawania ma poziomie 90— 95°, po czym w ciagu 20 minut w 95^100°. Po oziebieniu wylewa sie na lód, roztwór odsacza i zobojetnia przesacz weglanem potasowym. 2-(2^dwumetyloaminoetylo)-3-metylo-indan-3-on ekstrahuje sie eterem i destyluje po odparowa¬ niu organicznego rozpuszczalnika, Kp 135°/1 mm. Wydajnosc: 31,5 g.Przyklad XIV. Roztwór 15 g suchej 2-ety- lopirydyny w 25 ml suchego benzenu dodaje sie do roztworu 60 ml butylolitu w heksanie (odpowiada ito 9 g butylolitu), w trakcie ozie¬ biania do temperatury 25°, w atmosferze suche¬ go azotu. Po 3 godzinach dodaje sie 12 g 2-{2- dwumetyloammo-2-metyloetylo)-indan-3-onu w 25 ml benzenu, w temperaturze 25°. Mieszani¬ ne reakcyjna pozostawia sie na 7 dni w tempe¬ raturze pokojowej, dodaje sie kroplami 100 ml wody, w celu rozlozenia organicznej soli litu i oddziela warstwe wodna. Organiczna warstwe ekstrahuje sie 75 ml 4-n kwasu solnego.Kwasny roztwór, zawierajacy 2^(2-dwumety- loamino-2-metyloetylo)-3- [l-<2-pirydylo)-etylo]- indan-3-ol ogrzewa sie na lazmi parowej w cia¬ gu 30 minut, po czym alkalizuje amoniakiem.Po ekstrakcji eterem oddziela sie warstwe or¬ ganiczna, suszy nad siarczanem sodowym, po 'czym odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszanym cisnieniem i zjbiera sie frakcje wrzac4 w -temperaturze 165—170°/0,2 mm. Fran¬ cja ta jest mieszanina w przyblizeniu równych ilosci obu racematów 2-(2-dwumetyloamino-2- metyloetylo)-3-[l-(2-pirytdyloi)-etylo]-in(|enu.Sole tej mieszaniny mozna otrzymywac w sposób opisany w przykladzie II.Obydwa racematy tej mieszaniny mozna od¬ dzielic w nastepujacy sposób: 5 g mieszaniny rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i dodaje 3 ml jodku metylu. W ciagu 10 minut krystalizuje jeden z racematów metylojodku 2-(2-dwumety- loamino-2Hmatyloetylo) -3-[l-(2-pirydylo) -etylo]- indenu i oddziela sie go przez odsaczenie; tem¬ peratura topnienia 215° (z rozkladem). Drugi ra- eemiczny metylojodek, który nie krystalizuje, mozna otrzymac przez odparowanie rozpusz¬ czalnika. Destylacja oddzielonych metojodków w temperaturze 170°/0,2 mm dostarcza poszcze¬ gólne racematy 2-(2-dwumetyloamino-2-metylo- etylo)-3-[l-(2-pirydylo)-etylo]-indenu.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: 300 g a -benzylomalonianu dwuetylu dodaje sie w ciagu 30 minut do wrzacej pod chlodnica zwrotna zawiesiny z 66 g wodorku sodowego i oleju mineralnego (50% wodorku sodowego) w 2000 ml toluenu. Ogrzewa sie do wrzenia jed¬ na godzine pod chlodnica zwrotna, po czym do¬ daje sie roztwór chlorku 2-dwumetyloamino-2- metyloetylowe^o w toluenie (wytworzonego przez rozpuszczenie 310 g chlorowodorku chlor¬ ku 2-dwumetyloamino-2-metyloetyiowego w ,600 ml wody, zalkalizowanie wodnego roztworu i ekstrahowanie 1000 ml wysuszonego nad siar¬ czanem sodowym toluenu). Ogrzewa sie do wrzenia w ciagu nocy, pod chlodnica zwrotna, oziebia i ekstrahuje mieszanine reakcyjna kwa¬ sem solnym. Kwasny wyciag alkalizuje sie amo¬ niakiem i wydzielony olej ekstrahuje eterem.Po osuszeniu eter odparowuje sie, pozostaje 396 g a-benzylo- a-(2-dwumetyloaanino- a-metyloetylc) -malonianu dwuetylu. 120 g tyloety!b)-malonianu dwuetylu dodaje sie do 840 g ogrzanego do 100° kwasu polifosforowego, w trakcie mieszania. Temperature podnosi sie powoli do temperatury 150—160° i w tej tempe¬ raturze utrzymuje sie w ciagu 30 minut. Na¬ stepnie dziala sie lodowata woda,: roztwór alka¬ lizuje sie weglanem potasowym i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie po¬ zostalosc, której glówna czesc stanowi 2-<2-dwu- metyloamino-tf -metyloetylo)-2-karboetoksyindan -3-ón. 75 g tej pozostalosci gotuje sie zt650 ml 2-n kwasu solnego w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Kwasny roztwór alkalizuje sie amoniakiem, ekstrahuje eterem, eter odparo¬ wuje sie i pozostalosc destyluje w temperatur rez 112—114°/0,23 mm. Te frakcje przeprowa¬ dza sie etanolowytm roztworem chlorowodoru w chlorowodorek i trzymane krysztaly przekry- stalizowuje sie w etanolu; temperatura topnie¬ nia 194—196°. Dzialajac amoniakiem otrzymuje sie czysty 2-(2-dwumetyloamino-2-metylOvetylo)- indan-3-on.Przyklad XV. Roztwór 3,4 g 2-etylopirydy¬ ny w 50 ml eteru dodaje sie mieszajac W tem¬ peraturze pokojowej, w suchej atmosferze azotu do 14 ml 2,4 molowego roztworu butylolitu w heksanie. Pozostawia sie na 1 godzine i dodaje sie roztwór 2 g 2-(3-dwumetyloaminopropylo)- indan-3-onu w 10 ml eteru. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie na noc, po czym zadaje sie woda i ekstrahuje 30 ml 3-n kwasu solnego.Ogrzewa sie kwasny ekstrakt w ciagu 1 godzi- -11 - /ny na lazni parowej, ailkalizuje wodnym amo¬ niakiem i ekstrahuje etereim. Wyciag eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i eter oraz nadmiar 2-etylopirydyny usuwa sie przez de¬ stylacje przy 15 mm cisnienia, przy czym tem¬ perature lazni powoli podnosi sie do tempera¬ tury 120°. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci benzenu i poddaje chromatografii na 30 g tlenku glinowego. Eluuje sie benzenem, eluat odparowuje sie do sucha i przeprowadza otrzy¬ many ^-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-f 1-(2-piry- dylo)-etylO]-imden w malonian, który przekry- stftlizowuje sie w etanolu. Temperatura topnie¬ nia 154—155°. 2-(3*dwuTnetyloaimmoipro(pylo)-indan-3-on, któ¬ rego chlorowodorek topnieje w temperaturze 118—120° i który stosuje sie w powyzszej reak¬ cji, jako material wyjsciowy, mozna np. wytwa¬ rzac sposobem opisanym w przykladzie VIII.Utworzony, jako produkt przejsciowy kwas a rberizylo- ^^-dwumetyloaminopropylo^-malo- nowy topnieje w temperaturze .204—205° (po .przekrystalizowaniu w wodzie) i kwas a -ben- zyio- a-@^wmnetyloaininopropylo)-octowy top¬ niejacy w temperaturze 110° (po tprzekrystalizo- waniu w etanolu (eterze).Przyklad XVI. 3 g 4-cMoro-2-(2-dwumety- leanw»oetyifr)-indan-3-0nu w 25 ml eteru doda¬ je sie w temperaturze pokojowej do roztworu zwiaaku litowego 2-etylopirydyny, wytworzonej przez dodanie 261ml 2,5 molowego roztworu bu- tylditu .w heksanie do 7,5 g 2-etylopirydyny w 50 ml eteru. Pozostawia sie na przeciag nocy, po czym itodaje.&ie krcgylami wode, w celu roz¬ lozenia zwiazku metaloorganicznego. Warstwe organiczna ekstrahuje sie 85 ml 3 molowego kwasu i wyciag ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1 g^Kiziny. Roxtww alkalizpte sia aa*©- niaki«ny po czym ekstrahuje eterem, warstwe eterowa suszy sie i rozpuszczalnik odparowuje.Pozostalosc destyluje sie, ewentualnie pozostaly nadmiar 2-etylopirydyny usuwa sie przy cisnie¬ niu 15 mim Hg i pozadany 7-chlon2-(2-dwu[me- tyloaminoetylo)-^- [l-(2-pirydylo)-etylo] -inden cjb^yta sie w temperaturze 200—205°y'0,5 mm.Na. &B g wolnej zasady dziala sie roztworem i,.£ kwasu maleinowego w etanolu, roztwór od- parówtije sja do sucha i otrzymuje sie malei- nian7-ctóoro-2-(2-dwiimetyloaaninoetylo)-3-[l-<2- ji|yliylo)"-^tylo]-indenu.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób nastepujacy: Do roztworu 36 g sodu w 800 ml absolutnego alkoholu dodaje sie 290 ml malonianu dwuety- lu. Do tego roztworu dodaje sie przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna razem 257 g chlorku 2-chlcroibenzylowego. Ogrzewa sie w ciagu go¬ dziny do wrzenia, po czym roztwór odsacza sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ ciencza sie taka sam4 iloscia wody, organiczny produkt ekstrahuje sie chloroformem, warstwe chloroformowa suszy sie nad siarczanem mag¬ nezowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w temperaturze 195—205/20 mm i otrzymu¬ je a-(2-chlorobenzylo)-malonian dwuetylowy.Do goracej zawiesiny 39 g wodorku sodowego (50%-owego) w 1500 ml toluenu dodaje sie kroplami mieszajac 200 g a -(2-chlorobenzylo)- malonianu dwuetylowego. Po czym gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i do¬ daje roztwór toluenowy 98,5 ml chlorku 2-dwu- metyloaminoetylowego. Mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna, roztwór toluenowy ekstrahuje ¦ sie 15%-owym kwasem solnym i warstwe wodna aikalizuje amoniakiem. Zwiazek organiczny ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezowym i odpa¬ rowuje. Pozostaje 259 g surowego a -(2-chloro¬ benzylo)- ol -(2-dwumetyloaminoetylo)-malonianu dwuetylowego.Mieszanine 235 g a -(2-chlorobenzylo)- a -(2 dwuimetyloaminoetylo)-malonianu dwuetylowe¬ go, 147 ig wodorotlenku potasowego, 470 ml eta¬ nolu i 128 ml wody gotuje sie. gaod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w malej ilosci wody i ostroznie zo¬ bojetnia kwasem octowym. Krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie, przemywa woda lodowata i etanokm i otrzymuje sie 160 g kwasu a -(2- chJorctoenzylo)- a ^(2Hdwumetyloaminoetylo)-ma- lonowego. Temperatura topnienia 123—125° (z rozkladem).Kwas a -(2-chlorobenzylo) o -{2-dwumetyloami- noetylo)-malonowy odkarbótesylowuje sie przez ogrzewanie do 170—180°, az do zaprzestania wy¬ dzielania sie dwutlenku wejgla. Otrzymany stop oziebia sie i wykrystalizowuje w eterze; kwas 2- (2-chlorobenzyio) -4Hdwumetyloammon»8lowy topnieje w temperaturze 83°. Wyulajnósc: 75 g. 50 g kwasu 2-(2-chlorobenzylo)-4^dwumety4o- aminomaslowego dodaje sie stopniowo w tem¬ peraturze 95—100° do 250 g kwasu polifosforo- wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na- - T2 -stepnie w ciagu 1 godziny do 115—120° i wylewa do wody z lodem. Po zobojetnieniu stalym we¬ glanem potasowym organiczny zwiazek eks¬ trahuje sie eterem) warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie i otrzy¬ muje 4-chloro-2-(2-dwumetyloaminoetylo)-inden- 3-on, tw. 135—138°/1 mm. Chlorowodorek top¬ nieje w temperaturze 220—221'. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków in- denowych o ogólnym wzorze 1, w którym A' i A" oznaczaja nasycone, proste lub rozgale¬ zione nizsze grupy alkilenowe o 1—7 ato¬ mach wegla, R i Rt oznaczaja nizsze grupy alkilowe albo razem z atomem azotu aminy tworza heterocykliczny pierscien, który mo¬ ze posiadac takze dalsze heteroatomy i w którym pierscienie A, B i C sa niepodstawio- ne lub podstawione, jak równiez ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami i czwartorzedowych zwiazków amoniowych, znamienny tym, ze na zwiazki 3-pirydyloalkilo-2-(Z—A')-inda- nowe, w których alfkil oznacza grupe nizsze¬ go alkilu, których pierscienie sa niepodsta- wione lub podstawione i w których A' ma znaczenie podane wyzej, a Z oznacza wyzej wymieniona grupe Ill-rzedowej aminy o wzorze 6 lub reszte dajaca sie w te grupe przeprowadizic i które w pozycji 5 piersacnia indanu sa podstawione grupa hydroksylowa, dziala sie srodkami odszczepiajaeymi wode i jezeli otrzymany zwiazek zawiera reszte dajaca sie przeprowadzic w trzeciorzedowa grupe aminowa, to przeprowadza sie ja w trzeciorzedowa grupe aminowa i w razie zy¬ czenia otrzymane trzeciorzedowe zasady przeprowadza w ich sole addycyjne z kwa¬ sami lub w czwartorzedowe zwiazki amonio¬ we.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki l-piiydylc-(2-(alkilc-2-) Z-A')-indanowe.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jakc produkt wyjsciowy stosuje sie inda- inole o wzorze 7, w którym A" oznacza nasy¬ cona, prosta lub rozgaleziona grupe nizsza alkilenowa o 1—3 atomach wegla, A* — na¬ sycona, prosta lub rozgaleziona grupe niz¬ szego alkilu o 2—3 atomach wegla w lancu¬ chu prostym miedzy rdzeniem indanu a azo¬ tem aminy, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie inda- nole o wzorze 8, w którym n=2 lub 3, Z ozna¬ cza grupe dwualkiloaminowa, której reszty alkilowe maja 1—3 atomów wegla lub stano¬ wia reszte dajaca sie przeprowadzic w taka grupe, a K4 oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, a zwlaszcza metyl.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie inda- nole o wzorze 9, w którym n=2 lub 3, Z oznacza grupe dwualkUoaminowa, której reszty alkilowe maja 1-^3 atomów wegla lub stanowia reszte dajaca sie w taka grupe przeprowadzic.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 2-<2- dwumetyloaminoetylo)-l-[l-(2-pirydylo)-et^lo] -indan-ol-1.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze otrzymane zasady przeprowadza sie w N-tlemki. Ciba, S o ciete Anonyme Zastepca: inz. Józef Felkner • rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 44430 47y V7ÓR1 A II B_7|i wzOr i _,-A'L_ AiuA, |4 W, M-S/ VZ0m V^CH^(CH2)- Ni, &0 2 2 a \CH WlftR '» i,A CfZCR 5 «OoVn-*C VZ0H« "X V XCH ,,J^-Z VZ0R7 OH R -CK i i' ¦ I ^ <** ^l*—L WZÓR 8 CIU-CH.—^ % "2-tna ^^CH^lCi^)— WZÓR 3 472. RSW „Prasa", Kielce, MBLIOTEK Urzedu Patent PL