PL44123B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pod¬ stawionych hydarzytów kwasów, o ogólnym wzorze (1): Rt - CO - NH - NH - R2 w którym R4 oznacza reszte fenylowa jedno, lub ciwupodstawiona chlorowcem i (albo) grupe al¬ kilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, a U* oznacza grupe airalkilowa albo zawierajaca do 6 atomów wegla alicykliczna albo nasycona alifatyczna reszte weglowodorowa, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, oraz sole tych hy¬ drazydów kwasów.W mysl wynalazku otrzymuje sie wyzej zde- ') Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwór¬ cami wynalazku sa Otto Straub, Hugo Gutmann i Paul Zeller. finiicwEne nowe hydrazydy kwasów przez kon¬ densacje kwasu, o ogólniTi wzorze (2): R, - COOH z podstawionym hydrazydem o ogólnym wzo¬ rze (3): H2H - NH - R2 przy czym AiA maja wyzej podane znacze¬ nie, w obecnosci N^-dwupodstawionego karbo- dwuiimidu i ewentualnie przeprowadzenie otrzy¬ manego wolnego hydrazydu kwasu w jego sól.W sposobie wedlug wynalazku kondensuje sie kwas karboksylowy z podstawiona hydrazyna w obecnosci N,N:-dwupodstawionego korbodwu- imidu. Do reakcji mozna stosowac wprost kwa¬ sy albo ich sole, np. potasowcowe. Stosowanie zdolniejszych do reakcji estrów, chlorowców, bezwodników i-td mie jest konietBne. Stoiowantjako srodki kondensacyjne N,N'-dwupodstawio- . ne' karbo&wuiMdy mozna otrzymac np. przez traktowanie dwupodstawionych pochodnych za poftioca'ip^^i^c^ulfocMorky. w pirydynie. Pod¬ czas ¦ reakcjr-prowad^&ffe} w mysl wynalazku odzyskuje sie odpowiednie pochodne moczniko¬ we. Przez stosowanie odpowiednio podstawio¬ nych karbodwuliniidów otrzymuje sie jako pro dukty uboczne pochodne mocznikowe, które mozna oddzielic latwo od produktu reakcji. Ja¬ ko NjN^dwupodstawiony karbodiwuimid mozna stosowac np. N^-dwucyklokarbodwuimid.Reakcje mozna prowadzic np. w temperaturze 0^50° C, snajk<|rz^stniej w temperaturze pokojo¬ wej albo nieco wyzszej. Mozna stosowac zarów¬ no rozpuszczalnik organiczny, jak np. chlorek metylenu, choloroform, dioksan, czterohydrofu- ran, dwumetylofarmamid, acetonitryl albo tez wode.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie podstawionych hydrazydów kwasów na innej drodze. Mozna np. kondensowac zdolna do reak¬ cji pochodna kwasu o wzorze (2) jak ester, na- loidek, bezwodnik albo imid ewentualnie pod¬ czas ogrzewania z podstawiona hydrazyna o wzorze (3). W mysl innego sposobu wedlug wy¬ nalazku poddaje sie hydrazyd kwasu o wzorze (2) reakcji ze zwiazkiem karbonylowym i redukuje otrzymany hydrezon, np. przez katalityczne uwo¬ dornienie przy zastosowaniu platyny albo we¬ gla palladowego jako katalizatora albo przez reakcje z wodorkiem litowo-glinowym. Jako zwiazki karbonylowe mozna stosowac np. ace- ton, metyloetylokoton albo benzaldehyd. Obie reakcje moga wystepowac) równoczesnie albo kolejno. Moga przy tym ulec uwodornieniu inne zawarte w czasteczce nienasycone grupy. We¬ dlug jeszcze innego sposobu wedlug wynalazku poddaje sie hydrazyd kwasu o wzorze (2) reak- cjd ze zwiazkiem karbonylowym, traktuje utwo¬ rzony hydrazon zwiazkiem Grignard'a i hydroli- zuje wytworzony zwiazek addycyjny Jako zwiazki CrignainTa stosuje sie najkorzystniej haloddkii metylo- albo etylomagnezowe.W mysl wynalazku mozna wytwarzac naste¬ pujace hydrazydy kwasów: 1-(p-chlorobenzoilo)-2-metylohydrazyne, 1-(p-chlorobenzo(ilo)-2-trzciorzed. butylohydrazy- ne. l-(p-chlorobenzoilo)-2-izopropylohydrazyne, l-(p-.chlorobenzoilo)-2-benzylohydraz3nie, l-(p-chlorobenzoilo)-2-fenyloetylohydrazyne, 1 -(p-chlorobenzoilo)-2-dzobutylohydirazyne, l-(0-chlorobenzoilo)-2-izopropylohydrazyne, l-(m-chlorobenzóilo)- 2-izopropylohydrazyne, 1-(3,4Hdwuchlorobenzoilo)-2-dzopr "jpylohydrazyne, l-(2,5-dwuchlorobenzoilo)-2-izopropylohydrazyne, l-(p4romobenzoilo)-2-izopropylohydrazyne, i-(p-toluilo)-2-izopropylohydirazyne, 1-(p-toluilo)-2-benzylohydrazyne, 1-(p-tO'Mlo)-2-i*zoibutyloihydrazyne, l-p(izopropylobenzoilo)-2-izopropylohydrazyne, l-p(izoprx)pyloibenzoilo)-2-fenyloetylohydirazyne} l-(0-toluiIo)-2-benzylohydrazyne, 1-(0-toluilo)-2-trzeciorzed. butylohydrazyne, l-(0-tohiilo)-2-izopropylohydrazyne, 1 -(3,4-dwumetylobenzoilo)-2-izopropylohydrazyne, l-(2,5-dwume'tylobenzoli]o)-2-benzylohydrazyne, l-(2,5-dwumetylobenzoilo)-2jdrugorzed. butylohy¬ drazyne, Pod wzgledem farmakologicznym szczególna wartosc posiadaja te hydrazydy kwasów, w któ¬ rych R, oznacza reszte fenylowa podstawiona atomem chlorowca, zwlaszcza reszte .p-r-chloro- fenylowa, R2 oznacza reszte izopropylowa albo benzylowa.Otrzymywane zgodnie z wynalazkiem, pod¬ stawione hydrazydy kwasów tworza dobrze zde¬ finiowane sole zarówno z kwasami nieorganicz¬ nymi, jak tówndez z kwasami organicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, jak chloro- wodorem* bromowodorem, jodowcdorem, innymi kwasami nieorganicznymi, jak kwas siarkowy, fosforowy, azotowy i z organicznj^mi kwasami, jak kwas winowy, cytrynowy,; kwas kamforo- sulionowy, kwas etanosulfomowy, kwas salicy¬ lowy, kwas askorbinowy, maleinowy, migda¬ lowy itd. Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie najlepiej dzialajac na pochodne hydrazyny, w obojetnym rozpuszczalniku, nadmiarem od¬ powiedniego kwasu.Otrzymywane sposobem, wedlug wynalazku podstawione hydrazydy kwasów oraz ich sole hamuja dzialanie mainoaminooksydazy, niektó¬ re z nich odznaczaja sie wybitnym dzialaniem przeciwdepresyjnym i powoduja zwiekszenie ciezaru w przypadkach kacheksji.Przyklad I. 15 g kwasu 3,4-dwumetylobenr zoesowego i 10,1 g trójetyloaminy miesza sie w 200 ml acetoniitrylu z 11 g chlorowodorku izopropylohydrazyny w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 20,6 g N^-dwLcykloheksylokarbo- dwuimidu. Nastepnie miesza sie jeszcze 3—4 go¬ dziny, w temperaturze 25—30° C. Nastepnie od¬ sysa sie dwucykloheksylomocznik i przesacz za¬ geszcza w prózni. Pozostalosc rozciera sie ete¬ rem, przy czym pozostaje nierozpuszczony chlo- wodorek trójetyloaminy. Roztwór eterowy wy¬ trzasa sie wpierw z mala iloscia roztworu kwas- - 2 -nego weglanu sodowego, usuwajac nieprzereago- wany kwas 3.4-dwumetylo'benzoesowy. Nastep¬ nie wytrzasa sie z rozcienczonym kwasem sol¬ nym, przy czym wytworzona i-(3.4-dwumeitylo- benzioilo)-2-izopropy.lohydrazyna przechodzi jako chlorowodorek do fazy wodnej. Nastepnie nasta¬ wia sie wartosc pH fazy wodnej za pomoca wo¬ dorotlenku sodowego na - 7—8. Przez ekstrakcje eterem i odparowanie rozpuszczalnika otrzymu¬ je sie surowy produkt kondensacji, który oczysz¬ cza sie przez krystalizacje. Tak otrzymana 1-(3,1- dwumetylobenzoilo) - 2-izopropylohydrazyna top¬ nieje w teimperaitiurze 104—105° C.Przyklad II. 7,4 g izopropylohydrazyny w 20 ml acetonitryiu dodaje sie mieszajac w tempe¬ raturze pokojowej do zawiesimy 15,6 g kwasu ri-chlorobenzoesowego w 150 ml acetonitrylu, przy czym nastepuje rozpuszczenie. Nastepnie wkrapla sie 20,6 g N,N'-dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w 30 ml acetonitrylu mieszajac w cia¬ gu 20 minut, temperatura nieco wzrasta i rów¬ noczesnie zaczyna wytracac sie dwucykloheksy- lomocznik. Po 2-godzinnym dalszym mieszaniu odsysa sie osad, przesacz zageszcza do sucha w prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml eteru, odsacza od czesci nierozpuszczomej, wy¬ trzasa roztwór eterowy z 130 ml 1-n kwasu solnego, nastawia wodny roztwór na odczyn slaboalkaliczny stezonym amoniakiem, wytrzasa z eterem, suszy wyciag eterowy nad siarczanem sodowym i odparowuje, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje kilkakrotnie w mieszaminie eteru naftowego i estru octowego. Tak otrzymana czysta l-(ni-chlorobenzoilo)-2-izopropyloihydrazy- na topnieje w temperaturze 128,5—131,5° C.Przyklad III. Do zawiesimy 31,3 g kwasu p-chlorobenzoesowego w 1500 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie mieszajac,w temperaturze po¬ kojowej 11 g metylohydrazyny, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie w temperaturze 35c C w ciagu 15 minut roztwór 41 g N,N'-dwu- cykloheksylokairbodwuiimidu w 150 ml chlorku metylenu. Tworzaca sie zawiesine miesza sie da¬ lej w ciagu 5 godzin bez ogrzewania, po czym odsysa sie wytworzony dwucykloheksyloiiiocznik i przesacz ekstrahuje zimnym 3-n kwasem sol¬ nym. Po przemyciu kwasnego wodnego roztworu za pomoca eteru nastawia sde go na odczyn za¬ sadowy za pomoca roztworu amoniaku na zimno, a wydzielony przy tym olej rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Po wysuszeniu i oclparowaniu organicznego rozpuszczalnika otrzymuje sie 25 g czerwonej oleistej pozostalosci, która po des¬ tylacji w wysokiej prózni (temperatura wrzenia 140—150° C) przekrystaJizowuje si^ w mieszani¬ nie estru etylowego kwasu octowego i eteru naftowego w stosunku 1:1. Otrzymuje sde w ten sposób 1 - (p-chiorobemzoiló - 2 - metylóhydrazyne o temperaturze topnienia 93,5—96,5^0.Przyklad IV. Do roztworu 47 g kwasu orto- chlorobenzoesowego i 22,5 g izopropylohydrazyny w 500 ml chlorku metylu dodaje sie króplairui w temperaturze pokojowej, silnie mieszajac, 80 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 80 mi chlorku metylenu w ciagu 45 minut przy czym zaczyna sie wytracac przy slabym wzroscie temperatury dwucykloheksylomocznik. Po 3—4 godzinnym mieszaniu odsysa sie osad, a prze¬ sacz ekstrahuje 3-n kwasem solnym. Kwasny wodny 'roztwór nastawia sie stezonym amonia¬ kiem na odczyn zasadowy na zimno, przy czym wytraca sie bialy osad. Alkaliczna zawiesine wytrzasa sie eterem, wyciag eterowy suszy nad siarczanem sodowym, szaczyi odparowuje do su¬ cha, a pozostalosc przekrystalizowuje w miesza¬ ninie wody i etanolu w stosunku 2:1. Otrzymuje sie 8,5 g l-(Ochlorobenzoilo)-2-izopropylohydra- zyny, o temperaturze topnienia 13—116°C.Przyklad V. 15 g hydrazydu kwasu p-izo; propylobenzoesowego (o temperaturze topnienia 86—87° C, otrzymanego z estru p-izopropyloben- zoesowego i hydrazyny w etanolu) ogrzewa sie do wrzenia z 250 ml acetonu przez noc z chlod¬ nica zwrotna, po czym otrzymany roztwór od¬ parowuje sie w prózni do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje jednokrotnie z wysokowrza- cego eteru naftowego. Otrzymuje sde' 16,7 g l-(p-izopropylobenzoilo)-2-izopropyloenohydrazy- ne, o temperaturze topnienia 114-116°C. 16 g te¬ go produktu uwodarnia sie w 150 ml .etanolu z 0,2 g tlenku platyny w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, az do zwiaza¬ nia wyliczonej ilosci wodoru. Po usunieciu ka¬ talizatora przesacz odparowuje sie w prózni do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje w wy- sokowrzacym eterze naftowym oraz w miesza¬ ninie wody i etanolu, w stosunku objetoscio¬ wym 5:1. Otrzymuje sie 9 g czystej l-(p-izopro- pylobenzclilo)-2-izopro,p3'lohydrazyny, o tempera¬ turze topnienia 123—126°C.Przyklad VI. 38 g hydrazydu kwasu p-chlo- robenzoesowego o tempera turze topnienia 165-166° C rozpuszcza sie w 300 ml alkoholu.Fo dodaniu 15 ml acetonu i 0,3 g tlenku platyny wytrzasa sie mieszanine z wodorem pod cisnie- - 3 -ni«n atmosferycznym w temperaturze pokojo¬ wej, az do zaprzestania wiazania sde w wodór, co nastepuje po okolo 4 godzinach. Przesaczony roztwór reakcyjny zageszcza sie w prózni i prze- krystalizowuje pozostalosc w wodnym alkoholu.Otrzymuje sie w ten sposób l-(p-chlorobenzoilo)~ 2-izopropylohydrazyne, o temperaturze topnie¬ nia 131-132° C.Przyklad VJI< 6,25 g Hydrazydu kwasu p-chlorobenzoesowego w 50 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia z 3,9 g benzaldehydu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Osad otrzyma¬ ny po ochlodzeniu odsysa sde, przemywa zim¬ nym etanolem i suszy. Otrzymuje sie 8,7 g 1 - (p - chlorobenzoiilo) - 2 - benzylidenohydrazyny, o temperaturze topnienia 225—228° C. 12,9 g pro- duiftu kondensacji uwodornia sie w 600 ml eta- ndlfa z 0,3 g tlenku platyny, pod cisnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej.W ciagu 7 godzin wiaze sie okolo 1300 ml wo¬ doru. Przesacz odparowuje sie do sucha, stosu¬ jac wodna pompe prózniowa i w celu oczysz- rzeofia rozpuszcza sne w-estrze etylowym kwasu octowego i ponownie wytraca eterem naftowym.Otrzymuje sie \ g l-(p-chlorobenzoilo)-24)enzy- lohjpdrazyny, o * temperaturze topnienia 124,5- l*ff,5°C.Przyklad V|II. 36,9 g estru etylowego kwa¬ su p-chlcirobenzoesowego ogrzewa sie do wrze¬ nia z 16,3 g izapropylohydrazyny w ciagu 60 go¬ dzin pod chlodmjica zwrotna. Po oziebieniu trak¬ tuje sie stala mase eterem naftowym, odsysa sie i przeifcrystalizowuje w wodzie i etanolu (stosunek 2:1) z zastosowaniem wegla zwierze¬ cego. Otrzymuje sie l-(p-chlorobenzoilo)-2-izo- propylohydrazyrie, o temperaiturze topnienia 131-132° C. PL

Claims (18)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawio¬ nych hydrazydów kwasów o ogólnym wzo¬ rze (1): Ri - CO - NH - KH - R2, w którym Rt oznacza reszte fenyIowa jedno- lub dwukrotnie podstawiona chlorowcem i (albo) grupa alkilowa, zawierajaca do 4 atomów wegla, R2 oznacza reszte aralki- lowa albo zawierajaca do 6 atomów wegla alicykhczna* lub nasycona alifatyczna resz¬ te weglowodorowa, o prostym lub rozga¬ lezionym lancuchu oraz soli tych hydrazy¬ dów kwasów, znamienny tym, ze konden- suje sie kwas, o ogólnym wzorze (2): Rx - COOf] z podstawiona hydrazyna, o ogólnym wzo¬ rze (3): H2# - NHRj przy czym Rt i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, w obecnosci N,N'-dwupodstawio- nego karbodwuimidu i ewentualnie prze¬ prowadza sde otrzymany wolny hydrazyd kwasu w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze (1): Rt - GO - NH. - NH - R2, w którym Rt posiada wyzej podane znacze¬ nie, a R£ oznacza reszte benzylowa albo zawierajaca do 6 atomów wegla alicykliczna albo nasycona alifatyczna reszte weglowo¬ dorowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym oraz soli tych hydrazydów kwasów, wytwarza sie albo przez kondensacje kwasu, o ogólnym wzorze (2): Rx - COOH, z podstawiona hydrazyna, o ogólnym wzo¬ rze (3): H2N - NH - R2, przy czym Rt i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, w obecnosci N,N'-dwupodstawio- nego ikarbodwuimidu slbo .przeprowadza otrzymany wolny hydrazyd kwasu w sól. ?.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku, w temperaturze 15—30° C, w obecno¬ sci N,N'-dwupodstawionego karbodwuimidu.

4. Sposób wedlug zastrz. 2—3, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci N,N'-dwucykloheksylokarbodwuiniidu.

5. Sposób wedlug zastrz. 2—4, znamienny tym, ze stosuje sie kwas o wzorze (2): Rt - COOH, w którym Rt oznacza podstawiona atomem hlorowca reszte fenylowa, np. reszte o-chlo- rofenylowa.

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zamiast prowadzenia reakcji w obecnosci N,N'-dwupodstawionego karbo¬ dwuimidu do reakcji stosuje sie Eunkcjonal- - 4 -na pochodna kwasu o ogólnym wrzorze (2): Ri - COOH, w którym Rt posiada znaczenie podane w za¬ strzezeniu 1.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze zamiast przeprowadzania reakcji w obecnosci N,N'-dwupodstawionego karbo- dwuimidu do reakcji stosuje sie zdolna do reagowania funkcjonalna pochodna kwasu o ogólnym wzorze (2): Ri - COOH, w którym Rt posiada znaczenie podane w zastrz. 2.

8. Sposób wedlug zastrz. 2 i 7, znamiennym tym, ze jako funkcjonalna pochodna stosuje sie ester, haloidek, amid albo bezwodnik kwa¬ su, o wzorze (2): Ri - COOH, w którym Rt posiada znaczenie podane w zastrz. 2.

9. Sposób wedlug zastrz. 2, 7 i 8, znamienny tym, ze stosuje sie funkcjonalna pochodna kwasu, o wzorze (2): R4 - COOH. w którym Rt oznacza reszte fenylowa pod¬ stawiona atomem chloru, np. reszte p-chlo- rofenylowa.

10. Sposób wdlug zastrz. 2-5 i 7-9, znamienny tym, ze jako* podstawiona hydrazyne stosuje sie izopropylohydrazyne lub benzylohydra- zyne. 1.1.

11. Odmiana sposobu wedlug zastrz, tf zna¬ mienna tym, ze hydrazyd kwasu, o ogólnym wzorze (2): Rt - COOH, w którym RL .posiada znaczenie podane w zastrz. 1 kondensuje sie z aromatycznym, aralifatycznym albo zawierajacym do 6 ato¬ mów wegla allicyklicznym albo nasyconym alifatycznym zwiazkiem karbonylowym, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a tworzacy sie hydrazon redukuje jedno¬ czesnie albo pózniej.

12. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze hydrazyd kwesu, o ogólnym wzo¬ rze (2): Rt - COOH, w którym Rt posiada znaczenie podane w zastrz. 2, kondensuje sie z benzaldehydem albo zawierajacym do 6 atomów wegla alli¬ cyklicznym lub nasyconym alifatycznym zwiazkiem karbonylowym o prostym lub rozgalezionym lancuchu, a tworzacy sie hy¬ drazon redukuje jednoczesnie albo pózniej.

13. Sposób wedlug zastrz. 2 i 12, znamienny tym, ze hydrazon uwodamia sie katalitycz¬ nie, np. w obecnosci platyny lub wegla pal¬ ladowego.

14. Sposób wedlug zastrz. 2, 12 i 13, znamienny tym, ze stosuje sie hydrazyd kwasu o wzo¬ rze (2): Rx - COOH, w którym Rt oznacza reszte fenylowa pod¬ stawiona atomem chloru, np. reszte p-chlo- rofenylowa.

15. Sposób wedlug zastrz. 2 i 12—14, znamienny tym, ze jako zwiazek karbonylowy stosuje sie aceton.

16. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze hydrazyd kwasu o ogólnym wzo¬ rze (2): Rx - OOOH, ¦ ¦ . w iftórym .^f poeiftda znaczenie podane w zastrz. 1, kondensuje sie z aromatycznym, analitycznymi albo zawierajacym do 5 ato¬ mów wegla alicyklicznym albo nasyconym alifatycznym zwiazkiem karbonylowym o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a utworzony hydrazon traktuje sie haloid- kiem metylo-lub etylomagr.ezowym i utwo¬ rzony produkt addycyjny hydrolizuje.

17. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, zna¬ mienna tym, ze hydrazyd kwasu, o ogólnym wzorze (2): Rt - COOH, w którym Rt posiada znaczenie podane w zastrz. 2, kondensuje sie z benzaldehydem albo zawierajacym do 5 atomów wegla ali- czykliicznym albo nasyconym alifatycznym zwiazkiem karbonylowym o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, a utworzony hy¬ drazon traktuje sie haloidtoiem metylo-aibo etylomagnezowym i utworzony produlkt ad¬ dycyjny hydrolizuje.

18. Sposób wedlug zastrz. 2—4, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie kwas 3,4-dwumetylobenzoesowy. F. Hoffmann-La Roche & Cc. Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy 522. RSW „Prasa", Kielce PL