PL44120B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 11 lutego 1957 r. dla zastrz. 2, 6, 10; 14 lutego 1957 r. dla zastrz. 3, 7, 11; 15 marca 1957 r. dla zastrz. 4, 8 i 12 (Francja) Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny, o wzo¬ rze ogólnym 1, ich soli oraz czwartorzedowych zwiazków amoniowych, zawierajacych aniony terapeutycznie dopuszczalne; W podanym wzorze R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik acylowy, zawierajacy najwy¬ zej 4 atomy wegla, fy oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m — liczbe 1, 2 lub 3. W przypadku gdy m oznacza liczbe 2 lub 3, poszczególne rodniki Cn H2n0) moga byc takie same lub rózne.Wedlug wynalaiku zwiazki te mozna otrzy¬ mac za pomoca nastejnjacycfh sposobów: 1. przez dzialanie haloi&tan aminoalkohokl o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru taka, jak atom chlo¬ rowca lub reszte estru siarkowego lub salono¬ wego, albo jedna z ich soli, na 3-acylofenotia- zyne, której grupa ketonowa moze byc ewen¬ tualnie zabezpieczona w dowolny znany sposób, zwlaszcza przez wytworzenie anilu lub. ketalu.Reakcje mozna przeprowadzac w rozpuszczal¬ niku lub bez rozpuszczalnika, w obecnosci lub w nieobecnosci czynnika kondensujacego. Ko¬ rzystnie jest prowadzic rakcje w rozpuszczalni¬ ku z grupy weglowodorów aromatycznych (np. w toluenie lub ksylenie), w obecnosci czyimika kondensujacego, najkorzystniej z grupy metali alkalicznych i ich pochodnych takich, jak np. wo¬ dorki, amidki, wodorotlenki, alkoholany, a w szczególnosci w obecnosci sodu metalicznego, amidku sodowego, ^proszkowanego wodorotlen¬ ku sodowego lub potmma$&, wodorku litowego.Najksrzyistniej jest prowadzic reakcje w tempe¬ raturze wrzenia rozpuszczalnika. Dobrze jest stosowac haloidek aminoeJkohoHi jpd postacia wolnej zasady, w roztworze np; w fawsenie, to¬ luenie lub ksylenie, dodawac fta 'do mieszaniny pozostalych reagentów, w której S-acylofenotia-zyna, ewentualnie zabezpieczona, jak podano wyzej moze juz sie znajdowac, przynajmniej czesciowo pod postacia soli metalu alkalicznego.Realfcjeij^na^^ z sola halotdifcu aifiinoalkoholu, lecz w tym przypadku trzeba oczywiscie uzyc wiekszej ilosci czynnika kondensujacego, w celu zobojetnienia kwasu pochodzacego z uzytej soli.W przypadku gdy R = H korzystnie jest do kondensacji stosowac^ odpowiednia pochodna czterphydropiranyloWanfc, o wzorze 3 i nastepnie odpiranolowywac (przez kwasna hydrolize) otrzymany produkt reakcji.W przypadku gdy R = acyl jest raczej wska¬ zane przeprowadzenie kondensacji w obecno¬ sci czynnika takiego, jak metal alkaliczny, omidek lub wodorek, anizeli w obecnosci wo¬ dorotlenku lub alkoholanu.O ile grupa ketonowa 3-acylofenotiazyny byla zabezpieczona, uwalnia sie ja, po zakon¬ czeniu reakcji w znany sposób. 2. przez dzialanie piperazyna, o wzorze ogól¬ nym 4 na zdolny do reakcji ester, o wzorze 5.Znaczenie poszczególnych rodników zostalo podane wyzej. 3. przez ogrzewanie do temperatury wyz¬ szej niz 100°C, najkorzystniej do temperatury 150° — 220°C 10-fenotiazynylbkarboksyiariu ami- noalkoholu, o wzorze ogóliiym 6, az do chwili ustania wydzielania sie dwutlenku wegla. Re¬ akcje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak dwu¬ fenyl, tlenek dwufenylu, chlorowany weglo¬ wodór aromatyczny, albo tez w klasycznym rozpuszczalniku do odkarboksylowywania, np. w chinolinie lub w slabej zasadzie. 4. przez kondensacje fenotiazyny, o wzorze ogólnym 7,. ze zdolnyrn do reakcji estrem, o wzorze ogólnym: ?C-(Cn JH2nO) m R lub w przy¬ padku, gdy R oznacza atom wodoru, Cn H3n = etylen lub propylen, a m — 1 — z tlenkiem etylenu lub tlenkiem propylenu. . 5. w przypadku wytwarzania produktów, w któ¬ rych m oznacza liczbe 2 lub 3, przez kondensacje alkoholi o wzorze ogólnym 8, w którym m4 oznacza liczbe 1 lub .2, ze zdalnymi do reakcji estrami alkoholi, o wzorze X-(c&.H^OjbftR.i przy czym mx i mr sa tatónai liczbami calko¬ witymi, aby suma mt + ^irij fryla równa Kczbie 2 lub 3. Jesli Wj = I, a R oznacza *tom wo¬ doru mozna ester zastapic odpowiednio, tlen¬ kiem etylenu lub propylenu. Do kondensacji mozna tez stosowac odwrotnie — zdolne do reakcji eatry odpowiednich alkoholi i alkohole odpowiednich wyzej wspomnianych zdolnych do reakcji estrów. 6. w przypadku wytwarzania produktów, w których R oznacza acyl, przez acylowanie znanymi sposobami alkoholi odpowiadajacych wzorowi ogólnemu, w którym R oznacza atom wodoru. 7. przez cyklizacje — najkorzystniej w roz¬ puszczalniku z grupy podstawionych amidów nizszych kwasów alifatycznych, takich jak for- mamidy lub acetamidy, albo dwumetyloanili- nie, w obecnosci czynnika kondensujacego (wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego) i ewentualnie katalizatora takiego jak sprosz¬ kowana miedz — pochodnej odpowiadajacej wzorowi 9, w którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, zas jeden ze symboli R3 i K4 oznacza atom wodoru, a drugi rodnik acylowy.Opisane produkty wykazuja wybitne dzia¬ lanie na centralny uklad nerwowy, a takze na uklad nerwowy wegetatywny. Sa one bardzo dobrymi srodkami uspakajajacymi, jak tez srodkami pizeciwwymiotnyml. Z klasycznych prób czynnosci na centralny uklad (wzmaga¬ nia narkozy, próba odruchu warunkowego, pró¬ ba Wintera i Flataker'a), a zwlaszcza z prób czynnosci przeciwwymiotnej i kataleptycznej wynika, ze wykazuja one dzialanie znacznie silniejsze, anizeli najbardziej czynne produkty znane w tej dziedzinie. Szereg z nich, a zwlasz¬ cza te, w których R -= CH3 i m = 2 lub 3, wykazuje tez wybitne dzialanie antyhistami- nowe.Opisane pochodne najkorzystniej stosuje Sie pod postacia zasady lub soli addycyjnych, za¬ wierajacych aniony 'farmaceutycznie dopusz¬ czalne, na przyklad chlorowodorków, fosfora¬ nów, siarczanów, maleinianów, fumaranów, cytrynianów, jednakze mozna je równiez sto¬ sowac pod postacia czwartorzedowych pochod¬ nych amoniowych, takich jak jodometylany, chlorometylany itd.Podane nizej przyklady, nie ograniczajac wynalazku obrazuja, jak mozna go przepro¬ wadzac w praktyce. Podane w nich tempera¬ tury topnienia oznaczono w bloku Koflera.Przyklad I. Roztwór 15 .g 3-acetylo-10- ^'-tosylooksypropyloHenotiazyny i 8,7 g l-(2'- hydroksyetyloj-piperazyjiy w 150 cm3 bezwod¬ nego toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu póltorej godziny. Po oziebieniu otrzymana krystaliczna zawiesine przemywa ¦sie trzykrotnie 250 «ca? -wody* f» czym^ar- *lwe tolueeewa ^ekstrahuje sia 150 cm3 2*n - 2 -kwasu solnego. Kwasny i wyciag wodny prze¬ mywa sie dwukrotnie 100 cm3 benzenu i alka- lizuje 210 cm3 2-n roztworu wodorotlenku So¬ dowego. Po ekstrakcji wytraconej zasady dwu¬ krotnie za pomoca 100 cm3 benzenu, przemy¬ ciu roztworu benzenowego woda, osuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym i odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 11,8 g 3-acetylo-10-[3'- (4"- hydroksyetylo -1"- piperazy¬ nylo)-propylo]-fenotiazyny. Jej kwasny dwuma- leinian otrzymany w etanolu, po przekrystalizo- waniu w 95%-owym etanolu wykazuje tempera¬ ture topnienia 193-200°C.Wyjsciowa 3-acetylo-10-(3'-tosylooksypropylo)- fenotiazyne (temperatura topnienia 112—113°C) otrzymuje sie dzialajac chlorkiem tosylu w pi¬ rydynie na 3-acetylo-10-(3*-hydroksypropylo)-fe- notiazyne (temperatura topnienia 80°C).Te ostatnia otrzymuje sie przez hydrolize za pomoca kwasu solnego produktu kondensacji Z-(3'-chiloropropylooksy)-czterohydropiranu z 3- (rfenyloammoetylo)-fenotiazyna, w obecnosci amidku sodowego.Przyklad II. 6,9 g 3-acetylo-10^3'-(4"-hy- diroksyetylo-l%piperazynylo)-propylo]-fenotiazy- ny i 13 cm3 bezwodnika kwasu octowego w 75 cm3 pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu póltorej godziny. Pod koniec ogrze¬ wania odpedza sie nadmiar rozpuszczalnika pod cisnieniem 1 mm slupa rteci. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 260 cm3 chloroformu i roztwór przemywa dwukrotnie 50 cm* normalnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie wo¬ da az do odczynu obojetnego. Po osuszeniu wyciagów chloroformowych nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowaniu rozpusz¬ czalnika (pod koniec w temperaturze 80°C pod cisnieniem 15 mm* Hg) otrzymuje sie 6,lg3*ace- tylo-103-[3l-(4"-iaeetylooksyetyiLo-l"-piperazynylo) -propylo]-fenotiazyny. Jej kwasny dwuma- leinian, otrzymany w etanolu, po przekrystali- zowaniu w metanolu wykazuje temperature top¬ nienia 180—182°C.Przyklad III. Roztwór 10,85 g 3-propiony- lo-10-(3,-tosylooksypropylo)-fenotiazyny i 10 g l-(2'-hydroksyetylo)-piperazyny w 125 cm* bez¬ wodnego toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu pro¬ dukt zadaje sie 100 om8 wody destylowanej, de- kantuje i przemywa warstwe toluenowa 100 cm3 wody destylowanej. Roztwór toluenowy ekstra¬ huje sie 100 cm8 normalnego kwasu solnego.Zasade uwalnia sie z roztworu w kwasie sol¬ nym przez dodanie lugu sodowego (d = 1,83) i ekstrahuje j$ dwukrotnie 25 cm3 chloroforrau.Roztwór chloroformowy osusza sie nad siarcza¬ nem sodowym, przesacza i odpedza rozpuscciail- nik przez destylacje pod próznia. Otrzymuje^ste 5,1 g 3-propionylo-10-{3,-(4'lr-hydróksyeiyl©|l^- piperazynylo)-propyloj-fenotiazyny, której kwa¬ sny dwumaleinian, po przekrystalizowanlu w eta¬ nolu, wykazuje temperature•* topnienia 192^C.Przyklad IV. Postepujac tak jak w przy¬ kladzie III i wychodzac z 4,8 g 3-bUtyrylo- 10-(3,-tosylóoksypropylo)-fenotiazyny, 3,9 g 1-$' -hydroksyetylo)-piperazyny i 40 cm3 bezwócKne- go toluenu otrzymuje sie 3,45 g 3-butyrylo-TO- [3'-<4"*hydroksyetyio-l"-pdperazynyIo) -propyidl -fenotiazyny,' której kwasny dwumaleinian Wy¬ kazuje temperature topnieniaJ172—174®C.Przyklad V. Postepujac tak, jak w przyWa- dzie III i wychodzac z 5,55 g 3-butyrylo-10-(3' -tosylooksypropylo)-fenotiazyny, 4,75 g l-(3'-hy- droksypropylo)--piperazyny i 25 cm3 bezwodne¬ go toluenu otrzymuje sie 4,4 g 3-butyrylo-10-[3'- (4''-y--hyaioksypropylo-r'-piperazynylo)-propylo] -fenotiazyny, której dwuchlorowodorek wykazu¬ je temperature topnienia okolo160CC, P r zy k l a d VI. Mieszanine 7,9 g 3-aeetylo-l^ (3'-chloropropylo)-fenotiazyny, 3,8 g l-{2'-ky- droksypropylo)-piperazyny, 3,9 g bezwodnego weglanu potasowego i 10 cm8 toluenu ogrzewa sie pod ohlodinica zwrotna w Po oziebieniu produkt zadaje sie 40 cm3 wódy i 60 cm8 benzenu. Wode oddziela sie i warstwe organiczna ekstrahuje sie 100 cm3 normalnag© -kwasu solnego.Z roztworu w kwasie solnym uwalnia sie za¬ sade przez dodanie lugu sodowego (d = l,33j, po czym ekstrahuje sie ja trzykrotnie 60 cm3 chloroformu. Roztwór chloroformowy osusza sie nad siarczanem sodowym^ przesacza i od¬ pedza rozpuszczalnik przez destylacje pod próz¬ nia. Otrzymuje sie 4,8 g 3-acetylo-I0-f'*"-{£"-P hydroksypropylo-1"-piperazynylo)-propylol -fe¬ notiazyny, której kwasny dwumaleinian, po przekrystaliizowaniu w etanolu wykazuje tem¬ perature topnienia 152°C.Przyklad VII. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie V i wychodzac z 9,06 g 3-acetylo-10-(3'- tosylooksypropylo)-fenotiazyny, 8,64 g M3'-hy- droksypropylo)-piperazyny i 40 cm3 bezwodne¬ go toluenu otrzymuje sie 8,45 g 3-acetylo-lÓ-p* -<4"-;y -lrydroksyprc^ylc^l"^^^ lo]-fenotiazyny, której dwuchlorowodorek, po przekrystalizowaniu w etanolu wykazuje? tem¬ perature topnienia 195°C. - 3 -Rrzyklad VIII. Roztwór 4,53 g 3-acetylo- 10-(3'rtosylooksyprDpylo)-fenotiazyny i 3,48 g lH(2Shydroksyetoksye1yl,o)-iipe(razyny w 70 cm3 bezwodnego toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w oiagu 2 godzin. Po oziebieniu roz¬ twór toluenowy przemywa sie trzykrotnie 50 cm? wody i ekstrahuje za pomoca 70 cm3 0,5 n kwasu solnegOL Warstwe, 'wodna dekantuje sie, przemywa dwukrotJiie 50 cm3 eteru i uwalnia zasade przez dodanie 5 cm3 lugu sodowego (d ?*= 1,33). Zasade ekstrahuje sie 40 cm3 chloro- fonnu, osusza warstwe chloroformowa nad sjarczanem spdpwym, przesacza i odpedza roz¬ puszczalnik pod. próznia. Po wysuszeniu w tem¬ peraturze 75CC pod cisnieniem 0,5 mm Hg otrzymuje sie 3,48 g Snacetylp-K^a^^-hydro- fc^etoksyetylo-I^-piperazyny^-pi^pylo] . -feno^ tiazyny. Otrzymana zasade rozpuszcza si^ w 50 cm3 wrzacego etanolu i dodaje wrzacy roztwór 1,85 g kwasu maleinowego w 75 om3 eifcanplu.Po oziebieniu wytraca sie kwasny dwumalei¬ nian, który odsacza sie, przemywa trzykrotnie 15 cm3 etanolu i suszy pod próznia. Otrzymuje sie 4,75 g kwasnego dwumalemianu 3-acetyl07 10-[3l-(4''-hydraksyetoksye1ylo-r-pip^iraz^inylo)^ propyle]-fenotiazyny o temperaturze topnienia 154^155°C. -."*-¦ Przyklad IX. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie VIII i wychodzac z 4,7 g 3-propionylo- 10-(3'-tosylooksypropylo)-fenotiazyny i 3,b g 1- (2<-hydroksyetoksyetylo)npiperazyny otrzymuje sie 2,4 g 3-propionylo-10-{3W4"-fcyo'oksyctoksy- etylo-l^-piperazynyloj-propylo]-fenotiazyny, któ¬ rej kwasny dwumaleinian wykazuje tempera¬ ture topnienia^ 164—166°C. : Przyklad X. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie VIII i Wychodzac z 4,53 g 3-acetylo-lO- (3<-tosylopksypropylo)-fenotiazyny i 4,36 g l-(2'- hydroksyetoksyetylo)-piperazyny otrzymuje sie 1 g 3-acetylo-10-[3'-(4"-hydroksyetoksyetoksy- etylo^"-piperazynylo)propylo]-fenotiazyny, któ¬ rej kwasny dwumaleinian wykazuje tempera¬ ture topnienia 150°C. , Przyklad XI. Postepujac tak, jak w przy¬ kladzie VIII i wychodzac z 4,8 g 3Hbutyrylo-10- (3'-tosylooksypropylo)-fenotiiazyny i 3,5 i l-(2- hydroksyetoksyetylo)-piperazyny otrzymuje sie 3,35 g 3-butyrylo-10-[3<-(4"-hydroksyetoksyety- lo-l"-piperazynylo)-propylo]-fenotiazyny, której dwumaleinian wykazuje temperature topnie¬ nia 146°a PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenojtiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alom wodoru lub rodnik acylowy, zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, Ri oz¬ nacza atom wodoru lub rodn&k nietylowy, Rf ojtnacza nizszy rodnik alkilowy, zawiera¬ jacy najwyzej 4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m — liczbe 1, 2 lub 3 oraz ich soli i, czwartorzedowych pochodnych amoniowych, zawierajacych anion terapeu¬ tycznie dopuszczalny, znamienny tym, ze 3-acylofenotiazyne, której grupa ketonowa ewentualnie jest zabezpieczona, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem, o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, po czym uwalnia sie grupe ketonowa, iezeli byla ona zabezpieczona, albo tez piperazyne o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem, o wzorze ogól¬ nym 5, albo tez fenotiazyne o wzorze 7 pod¬ daje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym X — (Cn H2nO)aiR albo w przypadku zwiazków, w których wzorze R oznacza atom wodoru, Cn U2n oznacza grupe etylenowa lub propylenowa, a m = l stosuje sie tlenek etylenu lub. tle¬ nek propylenu, albo w przypadku zwiaz¬ ków, w których wzorze m oznacza liczbe 2 lub 3, kondensuje sie alkohol o wzorze ogólnym 8, w którym 7% oznacza liczbe 1 lub 2, ze zdolnym do reakcji estrem alko¬ holu o wzorze X — ^Cn H2n 0)m2 R przy czym mt i mz) sa takimi liczbami, aby suma (m + m2) byla równa liczbie 2 lub 3, albo w przypadku zwiazków, w których wzorze m2 = I, a R oznacza atom wodoru kondensuje sie z tlenkiem etylenu lub z tlenkiem propylenu, albo tez kondensuje sie zdolny, do reakcji ester o wzorze ogól¬ nym 10 z alkoholem o wzorze ogólnym OH-(Cn H2aO)m2R i ewentualnie acyluje sie alkohole o wyzej podanym wzorze, w którym R oznacza atom wodoru, albo tez ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w ich sole lub czwartorzedowe pochodne amoniowe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze m=2im = l. - 4. Sposób wedlug zastrz, 1 znamienny tym, ze ja^ko produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze ogólnym n = 2 i m = 2. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 2 i m = 3. / 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze fenotiazyne o wzorze ogól¬ nym 6 ogrzewa sie, az do zakonczenia wy¬ dzielania sie dwutlenku wegla, otrzymany w ten sposób zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza sie ewentualnie w jego sól lub w czwartorzedowa pochodna amoniowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n -— 2 i m = 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 2 i m = 2. 8. Sposób wedlug zastrz, 5, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 2 i m ¦= 3. 9. Odmiana sposobu Wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze cyklizuje sie pochodna o wzorze ogólnym 9, w którym Hal ozna¬ cza atom chlorowca, jeden z symboli R3 i R4 oznacza wodór, a drugi reszte acylowa i otrzymane w ten sposób zwiazki o wzorze 1 przeprowadza ewentualnie w ich sole lub czwartorzedowe pochodne amoniowe. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 1 i m = 2. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny, tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 2im =»3. 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 2 i m = 3. Societe des Usines Chimiaues Rhóne — Poulenc Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowyDo opisu patentowego Nr 44120 I CH0-CH-CH„ 'V N-(C FU O) R y? n 2n ra WZÓR l ^-™"R2 "OO-CH., -CM-CH^ -N I ^ N - [ C H , © ) R X-CH.-CH-CH0-N"^ ^-CC h0 O) R WZOH 2 | * \ X n 2n ;ru * V Y ^ A^-CO-R2 WZOft ) IR CH;-01-CH -N /i"»lH W20R "t -lc„H2n0)inR «XTU I Hal km C'H.rCH-CH.?-N"" ^-((.'„H^O)^ wsoa 5 ^\/^V^ 'i -CU-R. H0-CH-CH2-.\ Y\ i /- CH0-CH-CH0-N -ii * \ 2525. RSW „Prasa", Kielce, PL