PL44113B1 - - Google Patents

Description

,V^TE^ Opublikowano dnia 4 marca 19G1 v;r. ^ o £ ^ BIBLIOTEK.,.!*Stó!gaajir- ¦ POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44113 Instytut Farmaceutyczny*) Warszawa, Polska KI. 12 p, 10 Sposób wytwarzania 2, i-dwumetoksy-6-sulfamlamidorl, 3-dwuazyny Patent trwa od dnia 25 wrzesnia 1959 r. 2,4-dwumetoksy -6-sulfanilamido-l,3-dwuazy- na, czyli sulfadimetcksyna, jest cennm i znanym lekiem z grupy sulfonamidów. wykazujac37m przedluzone dzialanie bakteiriostatyczne. SuLTa- dimetoksyna uzywiana jest do wytwarzania ta¬ bletek oraz syropu. Stosuje sie ja przy wszel¬ kiego rodzaju infekcjach dróg oddechowych, moczowoHploiowych, ogólnych infekcjach orga¬ nizmu i profilaktycznie.Austriacki opis patentowy nr 175.895 podaje sposób wytwarzania sulfadiimetoksyny przez ogrzewanie soli sodowej p-amino-benzeno-sulfono- 'amidu z pochodna pirymidyny podstawiona gru¬ pa czwartorzedowej soli amoniowej w acetami¬ dzie. Wydajnosc tej kondensacji wynosi okolo 68,5% wydajnosci teoretycznej. Glówna trud¬ nosc polega na otrzymaniu produktu wyjscio¬ wego, to znaczy pochodnej pirimidyny, która wytwarza sie w znany sposób z 2,4,6-trójchloro- 1,3-dwuazyny przez kolejne selektywne meio- ksylowanie, przy pomocy roztwoiru metoksylanu *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, iz twórca wy¬ nalazku jest mgr: inz. Jan Wojciechowski. sodowego w metanolu, a nastepnie przez kon¬ densacje powstalej 2,4-dwumetoksy-6-chloro- 1,3-dwuazyny z trójmetyloamina. Oba te pro¬ cesy przebiegaja z bardzo niska wydajnoscia, przy czym*powstaja produkty uboczne o wlas¬ nosciach zblizonych do produktu glównego, co utrudnia jego wydzielenie w stanie czystym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania sulfadimetoksyny z latwo dostepnego su¬ rowca, z dobra wydajnoscia.. Surowcem tym jest 2, 4 - dwuhydroksy- 6-amino - 1, 3-dwuazyna, czyli 4-aminouracyl. Otrzymanie tego zwiazku mocz¬ nika jest znane i proste. Zwiazek ten poddaje sie dzialaniu tlenochlorku fosforu w obecnosci dwumetyloaniliny, pirydyny lub inne|j| aminy trzeciorzedowej. Po oddestylowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem tlenochlorku fosforu, pozo¬ stalosc wylewa sie do wody. Wydziela sie wów¬ czas 2,4-dwuchlcro-6-amino-l,3-dwuazyna. Reak¬ cja przebiega w sposób oznaczony na rysunku wzorem (1). Otrzymana dwuazyne poddaje sie dzialaniu, metoksylanu sodowego w roztworze metanolowym. Po oddzieleniu powstajacego w czasie reakcji chlorku sodowego i oddestylowaniurozpuszczalnika, wydziela sie 2,4-dwumetoksy- 6-ami»o-l,3-dwuazyna w postaci krysztalów, o tótnpliSIjurze tocwwjm 147° C. Reakcja ta jest przedstawiona na rystfhku wzorem (2). Otrzy¬ mana dwoimetoksydwuazyne kondensuje sie na¬ stepnie, z p-acetyloaminobenzenosulfocrilorkiem w roztworze chlorku etylenu, benzenu lub inne¬ go rozpuszczalnika nie reagujacego z substratamd reakcji. Kondensacje prowadzi sie w obecnosci trójmetyloaminy lub innej aminy trzeciorzedo¬ wej, która ma na celu wiazanie chlorowodoru.Podczas kondensacji przedstawionej na rysunku wzorem (3) powstaje 2,4-dwumetoksy-6-bis- (p - acetyloaminofoenzenosulfonylo) - amino - 1,3 - dwuazyna. Zwiazek ten poddaje sie hydrolizie w okolo 10%-wym roztworze wodorotlenku so¬ dowego. Otrzymany produkt wydziela sie z roz¬ tworu alkalicznego przez zakwaszenie do war¬ tosci pH 4—6. Jest to sulfadtaetoksyna, czyli 2,4 -dwumetoksy- 6 -suJfanilamido- 1,3 -dwuazyna, o wzorze (4). Produkt ten mozna oczyscic albo przez przekrystalizowanie w metanolu albo przez rozpuszczenie w rozcienczonym wodorotlenku sodowym, odbarwienie weglem aktywnym i po¬ nowne wytracenie przez zakwaszenie.Przyklad. W celu otrzymania 2,4-dwuchloro- (?-amino-l,3-dwuazyny, zawiesine 25,4 g 2,4-dwu- hydroksy-6-amimo-l,3-dwuazyny o^zewano do wrzenia z 250 g tlenochlorku fosforu i 54,5 g N,N-dwumetyloamliny w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie oddestylowano pcd zmniejszonym cisnieniem nadmiar nieprzereago- wanego tlenochlorku fosforu. Pozostalosc po de¬ stylacji w postaci gestej, brunatnej* masy wy¬ lano do wody z lodem. Po uplywie kilku godzin, z wodnego rozitworu wydzielily sie zolte krysz¬ taly 2,4-dwuchloro •6-amino-l,3-dwuazyny. Pro¬ dukt odsaczono i wysuszono w 100°C. Wy¬ dajnosc okolo 28 . g produktu, o zawartosci 35-90% czystej substancji. W celu otrzymania 2,4-dwumetoksy-6-amino-l,3-dwu£zyny, 28 g su¬ rowej 2,4-dwuchloro-6-amino-l,3-dwuazyny ogrze¬ wano w ciagu 2 godzin w temperaturze 60—70- C w roztworze 15,» g metoksylanu sodowego w 300 ml metanolu, po czym metanol oddesty¬ lowano. Do pozostalosci dodano 400 ml wod^, ogrzewano do wrzenia i odbarwiono weglem aktywnym oraz przesaczono. Z przesaczu po ochlodzeniu wykrystalizowala 2,4-dwumetoksy-6- amino -1, 3-dwuazyna w postaci bezbarwnych lub zóltych krysztalów rombowych. Krysztaly te odsaczono i wysuszono w 100°C. Produkt topnie¬ je w 146—149° C. Wydajnosc okolo 20 g. W celu otrzymania 2,4-dwumetoksy-6^bis-(p-acetyloaimi- nobenzenosulfonylo) - amino - 1,3 - dwuazyny do 15,5 g 2,4 - dwumetoksy -1-amino - 1,3-dwuazyny i 51 g bezwodnego p-acetyloaiminobenzenosulfo- chlorku rozpuszczonych w 100 ml chlorku etyle¬ nu przy jednoczesnym stalym mieszaniu d chlo¬ dzeniu zimna woda wkroplono 12 g trójmetylo- arrainy rozpuszczonej w 100 ml benzenu. Mie¬ szano w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Rozpuszczalnik organiczny odparowano, a pozostalosc wylugowano 300—400 ml wody.Wydajnosc wynosila okolo 43 g produktu o bar¬ wie szarej, rozkladajacego sie powyzej tempe¬ ratury 200 °C.W celu otrzymania 2,4-dwumetoksy-6-(p-ami- nobenzenosulfonylo)-airjino-l,3^dwuazyny, suro* wy wilgotny produkt otrzymany w poprzedmw^ operacji zawieszono w 300 ml 8% NaOH i ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 3 go¬ dzin do rozpuszczenia. Roztwór odbarwiono we¬ glem aktywnym i zakwaszono do wartoscipH=r 6.Produkt otrzymany z wodnego roztworu prze- krystalizowano w metanolu. Otrzymano okolo 21 g czystej sulfadimetoksyny, o. temperaturze topnienia 201—202° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 2,4-dwumetoksy-(p-amd- nobenzenosulfonylo)-amino - 1,3 - dwuazyny, zna¬ mienny tym, ze 2,4-dwuhydroksy-6-amino-l,3- dwuazyne traktuje sie tlenochlorkiem fosforu w obecnosci aminy trzeciorzedowej, na utwo¬ rzona 2,4-dwuchloro-6^amino-l,3-dwuazyne dzia¬ la, sie metoksylanem sodowym w metanolu, otrzymana 2,4-dwaimetoksy-6-amino-l,3-dwuazy- ne kandensuje sie z p-acetyloaminobenzenosul- fochlorkiem w roztworze rozpuszczalnika w obec¬ nosci trójmetyloaminy lub innej aminy trzecio¬ rzedowej, najkorzystniej wkraplanej w postaci roztworu benzenowego, produkt kondensacji w postaci 2,4-dwumetoksy-6-bis-(-p-acetyloamino benzencsulfonylo)-amiino-l,3-dwuazyiny poddaje sie hydrolizie w roztworze wodorotlenku sodo¬ wego, a otrzymany produkt wytraca sie przez zakwaszenie do wartosci pH— 6, oczyszcza przez krystalizacje w metanolu lub przez rozpuszcze¬ nie w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodowego, odbarwienie roztworu i powtórne wy¬ tracenie kwasem. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 44113 «vi J2"1" "^ H) (2) o^A ~^ ""^ (31 M NHCOCH, N 00 CHfCO-NH HNCOCH* (4) ^C^0CH3 2532. RSW „Prasa", Kielce. r PL