PL43901B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ka- rotenoidpw zwlaszcza kantaksantyny i rodo- ksantyny. ' Znane jest otrzymywanie 4,4' -dwubromo- 15,15' -dehydro- J3 -karotyny przez traktowanie 1,18-dwu [2, 6, 6-trójmetylocykloheksen (2)-yli- deno] -3, 7, 12, 16-czterometylooktadeikaheksaen- (2, 4, 6, 12, 14, 16)-yn-(9)-diolu (8, 11) za pomoca stezonego kwasu bromowodorowego i przepro¬ wadzenie otrzymanej 4,4'-dwubromo-15, 15'-dc- hydro- (3 -karotyny za pomoca tlenku srebra w benzenie w 15,15'-dehydroizozeaksantyna oraz czesciowe uwodornienie centralnego wiazania potrójnego i nastepnie przeprowadzenie tak otrzymanej izozeaksantyny w kantaksantyne przez utlenienie.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze postepowanie *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Rudolf Riiegg i Gabriel Saucy. mozna znacznie uproscic i zwiekszyc wydajnosc, jesli zamiast kwasu bromowodorowego zastosuje sie nizszy kwas alkanokarboksylowy i otrzyma¬ na 4,4* -dwuacylooksy- 15,15* derydrokatoryne ewentualnie produkt czesciowego jej uwodornie¬ nia, po hydrolizie utleni sie za pomoca alkohola¬ nu glinowego i ketonu. Jednoczesnie stwierdzono, iz w analogiczny sposób mozna przeprowadzic 1, 18-dwu- [2, 6, 6-trójmetylocykloheksadien- (1, 3)-ylo]-3, 7, 12, 16-czterometylooktadekahek- saen-(l, 3, 5, 13, 15, 17)-dwu-yno-(8, 10)-diol- (7, 12) w rodoksantyne. Przedmiotem wynalazku jest przeto sposób wytwarzania karotenoidów, w mysl którego 1, 18-dwu-[2, 6, 6-trójmetylc- cykloheksen-(2)-ylideno]-3, 7, 12, 16-czteromety- lo€ktadekaheksaen-(2), 4, 6, 12, 14, 16)-yno(9)- dioH8, 11) albo 1, 18-dwu- [2, 6, 6-trójmetylocy- kloheksadien-(l, 3)-ylo] -3, 7, 12, 16-czteromety- looktadekaheksaeiMl, 3, 5, 13, 15, 17J-dwu-yn<- (8, 10)-diol-(7, 12) poddaje sie estryfikacji z prze¬ ksztalceniem allilowym, utworzony dwuesterhydrolizuje, utlenia i po estryfikacji w dowol¬ nym miejscu potrójne wiazanie czesciowo uwo- darnia, przy czym estryfikacji prowadzi sie za pomoca nizszego kwasu alkanowego, a utlenie¬ nie za pomoca alkoholanu glinowego i ketonu.W pierwszej fazie sposobu wedlug wynalazku wprowadza sie w reakcje jeden ze zwiazków wyjsciowych z nizszym kwasem alkanokarbo- ksylowym, np. kwasem octowym, propionowym luib maslowym, przy czym nastepuje acylowanie z przeksztalceniem allilowym. Jako kwas alka- nokarboksylowy nadaje sie przede wszystkim kwas octowy. Acylowanie prowadzi "sie korzyst¬ nie w temperaturze pokojowej; Zmydlenie utworzonego dwuestru prowadzi sie znanym sposobem, np. dzialajac wodorotlen¬ kiem potasowym rozpuszczonym w metanolu na roztwór dwuestru w eterze.Utlenienie obu grup hydroksylowych na gru¬ py okso prowadzi sie za pomoca alkoholanu gli¬ nowego, np. etylanu glinowego, propylanu glino¬ wego, izopropylanu glinowego itd. oraz ketonu, np. nizszego alldloketonu, jak aceton, alicykliczny keton, np. cykloheksanon albo aromatyczny ke¬ ton, np- benzochinon. Utlenianie prowadzi sie najkorzystniej za pomoca izopropylanu gli¬ nowego i acetonu przy zastosowaniu benze¬ nu jako rozpuszczalnika, przy czym proces pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej. Reakcja przebiega lagodnie i produkty utlenienia ctrzy- muje sie z bardzo dobra wydajnoscia.W dowolnym stadium procesu reakcji, jednak¬ ze po przeprowadzonej estryfikacji, uwodarnia sie czesciowo wiazania potrójne. Jednym z naj¬ korzystniejszych sposobów przeprowadzenia tej reakcji jest redukcja wodorem w obojetnym roz¬ puszczalniku w obecnosci katalizatora Lindlara.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie kantaksantyne i rodoksantyne o wysokim stop¬ niu czystosci z bardzo dobra wydajnoscia.Przyklad 1. Dwuoctan 15, 15'-dehydroizo- zeaksantyny. 50 g 1, 18-dwu- [2, 6, 6-trójmetylocykloheksen- <2)-ylideno] —3, 7, 12, 16-czterometylooktadeka- heksaenn(2, 4, 6, 12, 14, 16)-yno-<9)-diolu-<8, 11) zadaje sie 100 ml kwasu octowego i w ciagu 6 go¬ dzin wytrzasa w atmosferze azotu w temperatu¬ rze pokojowej. Powstaje przy tym objetosciowy osad barwy pomaranczowej. Papkowata miesza¬ nine reakcyjna rozpuszcza sie w 1000 ml eteru na zimno, rozciencza 500 ml eteru naftowego (granice wrzenia 80-100°C) i przemywa 6-cio- krotnie porcjami 500 ml wody. Popluczyny ekst¬ rahuje sie jeszcze kazdorazowo w dwóch roz¬ dzielaczach porcjami 250 ml eteru naftowego.Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, za¬ geszcza sie roztwory ekstrakcyjne w prózni w temperaturze 50°C do okolo 250 ml i nastep¬ nie ochladza do temperatury —30°C. Wydzielone krysztaly odsysa sie na lejku prózniowym i prze¬ mywa kilkakrotnie eterem naftowym (granice temperatur wrzenia 40—45°C) i suszy w prózn' w temperaturze 30°C. Otrzymuje sie 1,18-dwu- [2, 6, 6-trójmetylo-3-acetoksycykloheksen-(l)-ylo]~ 3, 7, 12, 16Kizterometylooktadekaoktoen- (1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17) - yn-(9), dwuoctan 15,15'-dehy- droizozeaksantyny, który po przekrystalizowaniu w mieszaninie skladajacej sie z estru octowego i metanolu oraz eteru naftowego (granice tem¬ peratur wrzenia 80-110°C) posiada maksimum absorpcji w nadfiolecie przy 427—429 ma (w ete¬ rze naftowym). 15, 15'-dehydroizozeaksantyna. 57 g dwuoctanu 15, 15'-dehydroizozeaksantyny rozpuszcza sie w 2000- ml eteru, otrzymany roz¬ twór odsacza sie od nieznacznej ilosci osadu i chlodzi w kapieli lodowej do temperatury oko¬ lo 10°C. Nastepnie dodaje sie roztwór 20 g wo¬ dorotlenku potasowego w 120 ml metanolu i pozostawia mieszanine w atmosferze azotu przy czestym wstrzasaniu w ciagu 3 godzin w kapieli iodowej w temperaturze okolo 5°C.W celu usuniecia lugu i alkoholu przemywa sie trzykrotnie kazdorazowo 300 ml wody i eks¬ trahuje otrzymany roztwór 500 ml eteru. Pola¬ czone ¦ roztwory eterowe suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i oddestylowuje . rozpuszczalnik.Staly osad, o kolorze pomaranczowym rozpusz¬ cza sie na goraco w 1200 ml benzenu, poddaje krystalizacji w kapieli lodowej, odsacza, prze¬ mywa benzenem i mala iloscia eteru naftowe¬ go i suszy w prózni. Otrzymuje sie w postaci krystalicznej 1,18-dwu- [2, 6, 6-trójmetylo-3-hy- droksycykloheksen- tylooktadekaoktaen)-l, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17),-yn- (9) [15, 15'-dehydroizozeaksantyne], która wyka¬ zuje maksimum absorpcji przy 430 mjx w nad¬ fiolecie (w eterze naftowym). 15, 15'-dehydrokantaksantyna. a) 28 g 15, 15'-dehydroizozeaksantyny rozpusz¬ cza sie w 1000 ml benzenu, zadaje 60 g benzeno- chinonu i 60 g izopropylanu glinowego i wy¬ trzasa w atmosferze azotu w ciagu 8—10 go- - 2 -dzin. Nastepnie odsacza sie, przemywa 500 mi chlorku metylenu i odparowuje przesacz w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu, saczy przez filtr fal¬ dowany, dodaje 200 ml alkoholu i oddestylowu- je rozpuszczalnik az do rozpoczynajacej sie kry¬ stalizacji. Nastepnie ochladza sie w kapieli lo¬ dowatej do temperatury okolo 2°C, saczy wy¬ dzielona mase krystaliczna i przemywa alkoho¬ lem i eterem naftowym. Lug macierzysty za¬ geszcza sie do okolo 70 ml i nastepnie prze¬ trzymuje w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny, przez co wydziela sie drugi krystalizat, który odsacza sie i przemywa jak wyzej. Otrzymuje sie 1,18-dwu- [2, 6, 6-trójmetylo-3-oksocyklohek- sen- (l)-ylol-3,7, 12, 16-czterometylooktadekaok- taen- (1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17)-yn-<9) [15, 15'-de- hydrokantaksantyna], o temperaturze topnienia 186—188°C, maksimum absorpcji w nadfiolecie przy 437—439 m ^ (w eterze naftowym). b) Do 5000 ml acetonu dodaje sie przez lejek do proszków 250 g 15,15'-dehydroizozeaksantyny i 450 g izopropylanu glinowego.. Nastepnie splu¬ kuje sie starannie za pomoca 3300 ml absolutne¬ go Tbenzenu i mieszanine reakcyjna ogrzewa mieszajac w atmosferze azotu w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza ste jeszcze 5 godzin przy wylaczonym urzadzeniu ogrzewajacym, przez co zawartosc ochladza sie do temperatury pokojowej i osadza sie duza czesc utworzonej dehydrokantaksantyny. Warst¬ we górna skladajaca sie z benzenu i acetonu odlewa sie i w dwóch porcjach przemywa mie¬ szanina skladajaca sie lacznie z 400 ml stezone- ko kwasu siarkowego, 5000 ml wody i 4 kg lo¬ du. Wodna, faze ekstrahuje sie 1000 ml benzenu i polaczone roztwory benzenowe suszy nad chlorkiem wapnia i odparowuje w prózni do sucha na lazni wodnej.Pozostala po oddzieleniu organicznego roztwo¬ ru w kolbie surowa 15, ^'-dehydroka-ntaksaiityne rozpuszcza sie w 2000 ml chlorku metylenu i w dwóch porcjach przemywa mieszanina zawiera¬ jaca lacznie 100 ml stezonego kwasu siarkowe¬ go, 1200 ml wody i 1 kg lodu. Roztwór chlorku metylenu przemywa sie woda do reakcji obojet¬ nej i suszy nad chlorkiem wapnia. Otrzymana poprzednio po oddestylowaniu benzenu pozosta¬ losc rozpuszcza sie równiez w tymze chlorku metylenowym. Na lazni wodnej zageszcza sie do objetosci 1000 ml, dodaje 700 ml metanolu i za¬ geszcza w dalszym ciagu, az do zapoczatkowania krystalizacji. Nastepnie umieszcza sie mieszani¬ ne na 2 godziny w kapieli lodowej i odsacza na lejku prózniowym. Po trzykrotnym przemyciu 200 ml metanolu i 200 ml eteru naftowego, su¬ szy sie w prózni w temperaturze 50°C. Otrzyma¬ na 15, 15'-dehydrokantaksantyna topnieje w tem¬ peraturze 187—188°C, maksimum absorpcji w nadfiolecie przy 438 mjx (w eterze naftowym), E 1=1890.Kantaksantyna. 350 g 15, 15'-dehydrokantaksantyny zawiesza sie w 8000 ml eteru naftowego (granica tempe¬ ratur 80—110°C). Nastepnie dodaje sie 150 g za¬ trutego olowiem katalizatora z palladu i wegla¬ nu wapnia i 15 ml chinoliny i uwodarnia w atmosferze wodoru przy cisnieniu 1 m slupa wody i temperaturze 60—70°C. Po zwiazaniu okolo 26 litrów wodoru, co nastepuje po okolo 24 godzinach, nie zostaje wiecej wodór wchla¬ niany. Czarnobrunatny roztwór ochladza sie do temperatury 20*^C, saczy i przemywa 1000 ml eteru naftowego. Pozostalosc na saczku traktuje sie chlorkiem metylenu i tak wydzielona cis- kantaksantyne oddziela od katalizatora. Roztwór chlorku metylenu przepuszcza sie przez kolum¬ ne z'tlenku glinowego i przemywa chlorkiem metylenu, dopóty przesacz nie bedzie bezbarw¬ ny. Nastepnie zageszcza sie roztwór na lazni wodnej do 2 litrów, zadaje 1.5 litrami eteru naftowego (granice temperatur wrzenia 80— 110°C) i destyluje az do calkowitego usuniecia chlorku metylenu. W celu izomeryzacji cis-kan- taksantyny ogrzewa sie do wrzenia zawiesine w eterze naftowym w ciagu 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, nastepnie ochladza do okolo 5°C. saczy przez lejek prózniowy, przemywa starannie eterem naftowym (granice temperatury wrzenia 40—45°C) i otrzymany produkt krystaliczny su¬ szy w temperaturze 60°C w prózni otrzymanej za pomoca pompki wodnej. Otrzymuje sie trans-kantaksantyne topniejaca w temperaturze 216—21ri0C. Maksimum absorpcji w nadfiolecie przy 465—467 m|i (w eterze naftowym).Przyklad II. Rodoksantyna.Wychodzac z l,18-dwu-[2, 6, 6-trójmetylocykio- heksadien- (l,3)-ylol-3, 7, 12, 16-czterometylook- tadekaheksaen- (1, 3, 5, 13, 15, 17)-dwu-y*j-(3, 10)-diolu-(7, 12) otrzymuje sie postepujac jak w przykladzie I rodoksantyne topniejaca w tempe¬ raturze 215°C. Maksimum absorpcji w nadfiole¬ cie przy 520, 487 i 455 m[x (w eterze naftowym).Przy wymienionym postepowaniu otrzymuje sie nastepujace produkty przejsciowe: dwu- octan 1,18-dwu [2, 6, 6-trójmetylo-4-akcetoksy- - 3 -cykloheksen-<2)-ylideflo]^3, 7, 12, 16-czteromety- looktadekaheksaeno-(2, 4, 6, 12, 14, 16)-dwu-yn- (8, 10) [14, 15, 15', 15'-bis-dehydroeszczoltksanty- ne, malisimum absorpcji w nadfiolecie przy 357. 373 i 420 mpL (w eterze naftowym). l,18-dwu-[2, 6, 6-trójmetylo-4-okso-cyklohek- sen-(2)-yliden]-3, 7, 12, 16-czterometylooktade- kaheksaeno-(2, 4, 12, 14, 16)-dwu-yn-(8 10) [14, 15, 14', 15'-bis-dehydrorodoksantyne], maksimum absorpcji w swietle nadfioletowym przy 38C i 433 mjjL (w eterze naftowym).Potrzebny produkt wyjsciowy 1, 18-[2, 6, 6-trójmetylocykloheksadien-U, 3)-ylo]-3, 7, 12, 16-czterometylooktadekaheksaeno-(l, 3, 5, 13, 15, 17)-dwu-yno-(8, 10)-diol-(7, 2) mozna wytwarzac w nastepujacy sposób: 18.6 g 8-[2*, 6, 6-trójmetylocykloheksen- 6-metylook4atriein-<3, 5, 7)-on-(2) (keton- p -Cib) zadaje sie 70 ml chlorku metylenu, 4 g tlenku wapnia, 6 g kwasnego weglanu sodowego i 14 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i miesza w ciagu 3 godzin na kapieli lodowej. Nastepnie dodaje sie 10 ml chinoliny, saczy i 'odparowuje chlorek metylenu w prózni. Po ponownym doda¬ niu 10 ml chinoliny ogrzewa sie mieszanine re¬ akcyjna przez 2 godziny w atmosferze azotu na , lazni wodnej i nastepnie wylewa na lód. Pro- dukt reakcji zakwasza sie rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym, ekstrahuje eterem naftowym i przemywa roztwór eteru naftowego woda, roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i ponow¬ nie woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- trzynuuje sie 14,2 g produktu surowego wykazu¬ jacego maksimum absorpcji przy 363 mp,(w ete¬ rze naftowym). Po chromatografii na tlenku gli¬ nowym otrzymuje sie 8-[2, 6, 6-trójmetylocyklo- heksadien-(l, 3)-ylo]-6-metylooktatrien-(3, 5, 7)- on-(2) [dehydro-p-Ci8-keton) w postaci lepkiego oleju, maksimum absorpcji w swietle nadfiole¬ towym przy 362 mu, (w eterze naftowym), £ = 1030.Do zawiesiny bromku dwuacetylenodwuma- gnezowego w 50 ml absolutnego eteru (wytwo¬ rzonego z 2.2 g dwuacetylenu i z otrzymanego 1.95 magnezu, bromku etylomagnezowego) wkra- pla sie w temperaturze 10PC roztwór 18 g dehy- dro p -Cie-ketonu w 80 ml absolutnego eteru i mieszamine reakcyjna miesza w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym wyle¬ wa sie na chlorek amonowy i lód, oddziela war¬ stwe eterowa i przemywa warstwe eterowa wo¬ da, roztworem kwasnego weglanu sodowego i ponownie woda. Po wysuszeniu nad siarcza¬ nem sodowym i odparowaniu eteru otrzymuje sie 20 g 1, 18-dwu-[2, 6, 6-trójmetyloheksadien- (l,3)-ylo]-3, 7, 12, 16-czterometylooktadekahek- saeno-(l, 3, 5, 13, 15, 17)-dwu-yn-(8, 10)-diolu- (7, 12), w postaci lepkiego zóltobrazowego oleju.(Maksimum absorpcji w swietle nadfioletowym, w eterze naftowym, przy 330 m pt E1 = 493); któ¬ ry mozna stosowac bez dalszego oczyszczania. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania karotenoidów wedlug którego 1, 18-dwu-[2, 6, 6-trójmetylocyklo- heksen-<2)-ylidenol-3, 7, 12, 16-czterometylo- oktadekaheksaen-(2, 4, 6, 12, 14, 16)-ymo-(9)- diol-(8, 11) albo 1, 18-dwu-[2, 6, 6-tróJmetylo- cykloheksadien-{l, 3)-ylo]-3, 7, 12, 16-cztero- metylooktadekahekBaen-Cl, 3, 5, 13, 15, 17)- dwu-yno (8,10)Hdiol-(7, 12) ipoddaje sie estry- fikacji z przeksztalceniem allilowym otrzy¬ many dwuester hydrolizuje, utlenia i po przeprowadzonej estryfikacji w dowolnym miejscu wiazania potrójne czesciowo uwo- darnia, znamienny tym, ze estryfikacje pro¬ wadzi sie za pomoca nizszego kwasu alkamo- wego, a utlenienie za pomoca alkoholanu ge¬ nowego i ketonu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1, 18-dwu-[2, 6, 6-trójmetylocykloheksen-(2)- ylidenol-3, 7, 12, 16-czterometylooktadekahek- saen-(2, 4, 6, 12, 14, 16)-ynoH(9)-diolM8, 11) traktuje sie kwasem octowym, utworzony dwuoctan hydrolizuje, utlenia za pomoca izo- propylanu glinowego oraz acetonu i czescio¬ wo uwodarnia wiazania potrójne.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1, 18-dwu-[2, 6, 6-trójmetylocykloheksadier- (1, 3)-ylo]-3, 7, 12, 16-czterometylook)tadeka- heksaen (1, 3, 5, 13, 15, 17)-dwu-yno-(8, 10)- diol-(7, 12) traktuje sie kwasem octowym, utworzony dwuoctan poddaje hydrolizie, utle¬ nia za pomoca izopropylanu glinowego oraz acetonu i w wiazania potrójne czesciowo uwo¬ darnia. F. Hoffmann-La ROCHE & Co Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy 1986 RSW „Prasa", Kielce BIBLIOTEKA |U rzedu Patentowego INttm teopsplitgl Lritttll PL