PL43824B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, iz mozna uzyskac pochodne pi¬ razolonu, o wzorze 1, w którym Ri oznacza: nizszy alkil, a Ra oznacza wodór lub nizszy alkil, przez poddanie reakcji piperydylo-4-hy- drazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri posiada wyzej podane znaczenie z estrami kwa¬ su P-chlorowoo-a-alkilo-trans-cynamonowego, o wzorze ogólnym R2 I C«H5 — C = C — COOR.-5 I Hal w którym R% posiada wyzej podane znaczenie, Hal oznacza chlor lub brom, a R3 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa.W mysl sposobu wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie powyzsze pochodne pirazolonowe w ten sposób, ze piperydylo-4-hydrazyne o wzorze 2 zadaje sie w obecnosci alkalicznego srodka kon- densujacego jak np. wodorotlenku potasow- car weglanu potasowca, amidu potasowca albo alkoholanu potasowca, roztworem estru kwa¬ su p-chlorwoco-a alkilo-trans-cynamonowego, o wzorze 3, w obojetnym organicznym rozpusz¬ czalniku, np. benzenie, toulenie lub ksylenie i na¬ stepnie ogrzewa mieszanine w ciagu 1—8 godzin do wyzszej temperatury, np. 120—145°C. Korzyst¬ nie jest przy tym przeprowadzac mieszanie skladników reakcyjnych w temperaturze le¬ zacej powyzej temperatury topnienia pipery- dylo-4-hydrazyny. Zadany produkt koncowy, o wzorze 1 wyosobnia sie z mieszaniny reak¬ cyjnej znanymi sposobami i oczyszcza przez krystalizacje. Otrzymane wedlug tego sposo¬ bu pochodne pirazolonowe podstawione w po¬ lozeniu 1 reszta N-alkilopiperydylo-4, a w po¬ lozeniu 3 grupe fenyIowa sa krystaliczne w temperaturze pokojowej i tworza z kwasami nieorganicznymi i organicznymi krystaliczne sole. Posiadaja one farmakodynamiczne wlas¬ nosci, dzieki czemu stanowia cenne srodkilecznicze. Dzialaja one nie posiadajac prak¬ tycznie zadnej toksycznosci analgetycznie i an- typiretycznie, przy czym niektóre z tych pola¬ czen przewyzszaja znacznie w dzialaniu dwu- metylpaminoantypiryne rózniac sie od tego preparatu w sposób dodatni, przede wszyst¬ kim pod wzgledem toksycznosci. Ponadto po¬ siadaja powyzsze zwiazki silniejsze od dwu- metyloaminoantypiryny dzialanie potegujace narkoze. Dzieki nieznacznemu dzialaniu tok¬ sycznemu przy chronicznym stosowaniu sa bar¬ dzo latwo znoszone przez organizm. Ponadto mozna je równiez stosowac jako pólprodukty do wyrobu srodków leczniczych. Dzieki temu, ze wytworzone sposobem wedlug wynalazku pochodne pirazolonowe zawieraja w polozeniu 1 reszte N-alkilopiperydylowa, mozna je lat¬ wo przeprowadzac z kwasami nieorganiczny¬ mi i organicznymi w rozpuszczalne w wodzie sole, odznaczajace sie specjalnie dobra przy- swajalnoscia, równiez w postaci stosowanej per os, np. w postaci tabletek. Ulatwia to wy¬ twarzanie wodnych roztworów o duzym ste¬ zeniu np. roztworów do ampulek do stosowa¬ nia w formie zastrzyków, co przy dotychczas znanych pirazolonach polaczone bylo z du¬ zymi trudnosciami. W ponizszych przykladach, które objasniaja sposób wedlug wynalazku, lecz w zadnym przypadku nie stanowia ogra¬ niczenia istoty wynalazku, podane sa tempera¬ tury w stopniach Celsjusza. Temperatury top¬ nienia i wrzenia podawane sa bez korekty.P r z y k la d I. l-(N-metylopiperydylo-4')-3- -fenylopirazokwi-5.Do mieszaniny 2,6 g (1/50 mola) N-metylo- piperydylo-4-hydrazyny i 1.06 g (1/100 mola) weglanu sodowego dodaje sie kroplami, mie¬ szajac w temperaturze 110* w ciagu 1 godziny roztwór 4.2 g (1/50 mola) estru kwasu P-chlo- ro^trans-cynamonowego w 5 ml absolutnego benzenu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w ciagu 4 godzin do temperatury 120° i 1 godzine do temperatury 135° i na¬ stepnie utrzymuje w tej temperaturze jeszcze 1/2 godziny w prózni przy 12 mm Hg. Po ochlodzeniu zadaje sie mieszanine reakcyjna 60 ml chloroformu i 20 ml wodnego nasyco¬ nego roztworu sody. Wodna czesc ekstrahuje sie ponownie 30 ml chloroformu, polaczone wyciagi chloroformowe suszy nad siarczanem magnezowym i chloroform usuwa w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w eta¬ nolu. Podczas stania wydziela sie na zimno krystaliczny l-(N-metylopiperydylo-4')-3-fenylo- pirazoloh-5. Po dwukrotnym przekrystalizowa- niu w etanolu produkt topnieje w temperatu¬ rze 221—224° (rozklad). Jednobromowodorek wytwarza sie przez zadawanie metanolowego roztworu l-(N-metylopiperydylo-4')-3-fenylopira- zolonu-5 wyliczona iloscia wodnego 2.05-n bro- mowodoru, calkowite usuniecie metanolu i wo¬ dy w prózni i wysuszenie krystalicznej pozo¬ stalosci w temperaturze pokojowej, w prózni, nad pieciotlenkiem fosforu. Sól rozciera sie z eterem i krystalizuje po przesaczeniu w mie¬ szaninie metanolu i eteru. Hygroskopijny je¬ dnobromowodorek l-(N-metylopiperydylo-4')-3- -fenylopirazolonu-5 posiada temperature top¬ nienia 230—233° (rozklad).Przyklad II. l-(N-metylopiperydylo-4')- -3-fenylopirazolon-5.Do mieszaniny skladajacej sie z 1.3 g (1/100 mola) N-metylopiperydylo-4 hydrazyny i 0.53 g (1/200 mola) weglanu sodowego wkrapla sie, mieszajac w temperaturze 105° w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 2.55 g (1/100 mola) estru mety¬ lowego kwasu (5-bromo-trans-cynamonowego w 3 ml absolutnego benzenu. Nastepnie ogrze¬ wa sie mieszanine reakcyjna jeszcze w ciagu 4 godzin w prózni, przy 12 mm Hg do tempe¬ ratury 120°. Po ochlodzeniu zadaje sie miesza¬ nine reakcyjna 30 ml chloroformu i 50 ml wodnego nasyconego roztworu sody, wytrzasa i oddziela warstwe chloroformowa. Wodna czesc wytrzasa sie jeszcze dwukrotnie kazdo¬ razowo z 20 ml chloroformu, suszy polaczone wyciagi chloroformowe nad siarczanem mag¬ nezowym i odparowuje choloroform w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie we wrzacym etano¬ lu i saczy. Przy staniu roztworu wydziela sie na zimno krystaliczny l-(N-metylopiperydylo-4) - 3 - fenylopirazolon-5. Po przekrystalizowaniu w etanolu zwiazek topnieje w temperaturze 221—223° (rozklad).Przyklad III. l-(N-metylopiperydylo-4 -3-fenylo-4-metylopirazolon-5.Do mieszaniny skladajacej sie z 2.6 g N-me- tylopiperydylo-4-hydrazyny i 1.06 g weglanu sodowego dodaje sie kroplami mieszajac w temperaturze 110° w ciagu 1 godziny roz¬ twór 4.5 g estru etylowego kwasu p-chloro-a- -metylo-trans-cynamonowego w 5 ml absolut¬ nego benzenu. Nastepnie utrzymuje sie mie¬ szanine reakcyjna 3 godziny w temperaturze 120°, 2 godziny w temperaturze 145° i potem jeszcze 1/2 godziny przy tejze temperaturze, w prózni 12 mm Hg. Po ochlodzeniu zadaje sie mieszanine reakcyjna 60 ml chloroformu i 20 ml wodnego nasyconego roztworem sody, wytrza sa i oddziela warstwe chloroformowa. Wodna — 2 —czesc ekstrahuje sie nastepnie jeszcze raz za pomoca 30 ml chloroformu i polaczone wycia¬ gi chloroformowe suszy nad siarczanem mag¬ nezowym i usuwa chloroform w prózni. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w metanolu na gora¬ co, saczy przez wegiel zwierzecy i zageszcza.Przy staniu na zimno wydziela sie w postaci krystalicznej l-(N-metylopiperydylo-4')-3-feny- ló-4-metylopirazolon-5. Po przekrystalizowaniu w metanolu pochodna pirazolonu posiada tem¬ perature topnienia 205—207° (rozklad).Jednobromowodorek wytwarza sie zadajac roztwór metanolowy l-(N-metylopiperydylo-4') -3-fenylo-4-metylopirazolon-5, wyliczona ilos¬ cia wodnego 2.05 n roztworu bromowodoru. Po przekrystalizowaniu w mieszaninie metanolu i eteru otrzymuje sie jednobromowodorek top¬ niejacy w temperaturze 172—175° (rozklad).Przyklad IV. l-(N-metYlo-piperydYlo-4')- -3-fenyIo-4-n-propylopirazoldn-5.Do mieszaniny skladajacej sie z 1.3 g (1/100 mola) N-metylopiperydylo-4-hydrazyny i 0.53 g (1/200 mola) weglanu sodowego wkrapla sie mieszajac w temperaturze 110° w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 2.5 g (1/100 mola) estru etylo¬ wego kwasu P-chloro-a-n-propylo-trans-cyna¬ monowego w 3 ml abs. benzenu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna 2 godziny do temperatury 120° i 4 godziny do 145° po¬ zostawiajac mieszanine jeszcze 1/2 godziny w tej temperaturze, w prózni 12 mm Hg. Po ochlodzeniu zadaje sie mieszanine reakcyjna 40 ml chloroformu i 15 ml wodnego nasyco¬ nego roztworu sody, wytrzasa i oddziela war¬ stwe chloroformowa. Wodny roztwór ekstra¬ huje sie jeszcze dwukrotnie stosujac kazdora¬ zowo 20 ml chloroformu, polaczone wyciagi chloroformowe suszy nad siarczanem ma¬ gnezowym i chloroform usuwa sie w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w izo- propanolu, saczy przez wegiel zwierzecy i zagesz¬ cza do malej objetosci. Przy staniu na zimno wydziela sie w postaci krystalicznej l-(N-me- tylopiperydylo-4')-3-fenylo-4- n -propylopirazolon -5. Po przekrystalizowaniu w mieszaninie benze¬ nu i eteru naftowego otrzymuje sie pochodna pirazolonu, o temperaturze topnienia 155—157° (rozklad).Przyklad V. l-(N-metylopiperydylO-4')-3 -fenylo-4-etylopirazolon- 5.Do mieszaniny 2.6 g (1/50 mola) N-metylo- piperydylo-4-hydrazyny i 1.06 g (1/100 mola) weglanu sodowego dodaje sie kroplami miesza¬ jac w temperaturze 110° w ciagu 1 godziny roztwór 4.8 g (1/50 mola) estru etylowego kwa¬ su (5-chloro-a-etylo-trans-cynamonowego w 5 ml absolutnego benzenu. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w ciagu 4 godzin w temperaturze 120°, 3 godziny w temperatu¬ rze 145° i w tej samej temperaturze przez 1/2 gadziny w prózni 12 mm Hg. Po ochlodzeniu zadaje sie mieszanine reakcyjna 60 ml chlo¬ roformu i 20 ml wodnego nasyconego roztwo¬ ru sody, wstrzasa i oddziela warstwe chloro¬ formowa. Wodna czesc ekstrahuje sie 20 ml chloroformu, polaczone wyciagi chloroformo¬ we suszy nad siarczanem magnezowym i chlo¬ roform usuwa w prózni. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w izopropanolu, filtruje i zageszcza do malej objetosci. Przy staniu na zimno wy¬ dziela sie krystaliczny l-(N-metylopiperydylo -4')-3-fenylo-4-etylopirazolon-5. Po przekrysta¬ lizowaniu w estrze octowym, izopropanolu albo mieszaninie metanolu i eteru otrzymuje sie zwiazek, o temperaturze topnienia 162—164° (rozklad).Jednobromowodorek otrzymuje sie zadajac metanolowy roztwór l-(N-metylopiperydylo-4') -3-fenylo-4-etylopirazolon-5 z obliczona ilos¬ cia wodnego roztworu 2.05 n bromowodoru.Po przekrystalizowaniu w mieszaninie meta¬ nolu i eteru otrzymuje sie jednobromowodo¬ rek, o temperaturze topnienia 194—197° (roz¬ klad).Kwasny szczawian otrzymuje sie w taki sam sposób, przez zadanie etanolowego roztworu zasady obliczona iloscia roztworu etanolowego kwasu szczawiowego. Temperatura topnienia 196—198° (rozklad) z etanolu. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych pirazolonu, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizszy alkil, a R* oznacza wodór lub nizszy alkil, znamienny tym, ze piperydylo-4-hydra- zyne, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri po¬ siada wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z estrami kwasu P-chlorowco-a-alkilo- -trans-cynamonowego, o wzorze ogólnym: R

2 I CeHs — C = C — COORa ~ I Hal w którym Rz posiada wyzej wymienione zna¬ czenie, ffal oznacza chlor lub brom, a Ra oznacza nizsza grupe alkilowa. S a n d o z A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy — 3 —Do opisu patentowego nr 43824 R2C C— C H 6 5 OC \N/ N-H V I Ri A/zdr 1 NH -NH /i/zdr Z •IBLIOTEKA" P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 2624 26. 5. 100 egz. Al pism. ki.

3. PL