PL43697B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych izoindolinowych wykazuja¬ cych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze pochodne izoindolinowe, o wzorze ogólnym: (I) w któ¬ rym R, oznacza atom chlorowca albo niskoeza- steczkowa grupe alkilowa lub alkoksylowa, K2 oznacza wodór, atom chlorowca, niskoczastecz- kowa grupe alkilowa, alkoksylowa, alkanoilo- aminowa, karbalkoksylowa, karbalkoksyalkoksy- lowa lub karmabyloalkoksylowa, grupe nitro¬ wa, grupe wodorotlenowa, grupe karbamylowa lub sulfamylowa albo tez grupe karbamylowa, karbamyloalkoksylowa lub sulfamylowa, pod¬ stawiona przez jedna lub dwie niskoczasteczko- we reszty alkilowe, alkenylowe lub hydroksy- alkilowe albo przez reszte polimetylenowa lub jjktiicsapentylenowa — (1,5), R3 oznacza wodór, lESj&ffbrom lub niskoczasteczkowa grupe alkilo¬ wa lub alkoksylowa, a K4 oznacza wodór, nis¬ koczasteczkowa grupe alkilowa, alkenylowa lub hydroksyalkilowa albo grupe cyklcblkilowa, wy¬ kazuja bardzo dobre dzialanie diuretyczne i sa- luretyczne. Stosunek ilosciowy wydzielanych jonów jest przy tym bardzo korzystny, gdyz wydzielona ilosc jonów potasowych jest nie¬ wielka w porównaniu do wydzielanej ilosci jonów sadowych. Silnemu wydzielaniu jonów sodowych odpowiada z drugiej strony silne wydzielanie jonów chlorowych, jak tez wody.W celu wytworzenia wyzej okreslonych zwiaz¬ ków, zwiazek o wzorze ogólnym: (II) w któ¬ rym X oznacza chlor lub brom, Y oznacza wodór lub niskoczasteczkowa reszte alkilowa, R'2 oznacza reszte odpowiadajaca definicji Rg lub grupe chloro- albo bromosulfonylowa, badz grupe chloro- albo bromokarbonylowa, Rg" ozna¬ cza reszte odpowiadajaca definicji Rg lub grupe karboksylowa lub grupe Chloro- albo bromo¬ sulfonylowa, a Rj i H8 maja znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem c wzo¬ rze ogólnym: (IV) R4 — 2VHg, w którym K4 maznaczenie podane wyzej, stosowanym w ilosci . molowej odpowiadajacej co najmniej liczbie niearomatycznie zwiazanych atomów chlorowca albo grup karboksylowych lub karbolkoksylo- wych. Mozna tez zwiazek o wzorze ogólnym: (V) w którym Z oznacza chlor lub brom, a Rlt K'2, K3 i K4 maja znaczenie podane wyzej, poddawac reakcji z amoniakiem wzietym w ilos¬ ci molowej odpowiadajacej co najmniej liczbie niearomatycznie zwiazanych atomów chlorowca, najkorzystniej w obecnosci srodków wiazacych kwasy, na przyklad nadmiaru aminy lub amo¬ niaku.Szczególna postac wykonania obu wyzej po¬ danych odmian sposobu wytwarzania zwiazków, w których R4 oznacza wodór, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym: (VI) lub (VII) w którym Ki, R^, K2", K3, X, Y i Z maja zna¬ czenie podane wyzej, poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem wzietym w ilosci molowej odpowiada¬ jacej có najmniej liczbie niearomatycznie zwia¬ zanych atomów chlorowca, a w przypadku uzycia zwiazku o wzorze ogólnym (VII) — licz¬ bie grup karboksylowych lub karbalkoksylo- wych, najkorzystniej w obecnosci srodków wia¬ zacych kwasy, np. nadmiaru amoniaku. Przy uzyciu zwiazków o wzorze ogólnym (VI) wspom¬ niana reakcja prowadzi poprzez produkty po¬ srednie odpowiadajace produktom wyjsciowym drugiej z wymienionych odmianie sposobu, o wzorze ogólnym (V), podczas gdy przy za¬ stosowaniu zwiazków o wzorze ogólnym (VII) wystepuja jako produkty posrednie — pro¬ dukty wyjsciowe pierwszej z wymienionych odmian sposobu, odpowiadajace wzorowi ogól¬ nemu (III).Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym (VII) mozna otrzymywac wychodzac na przyklad z oltforowcobenzenów, alkilobenzenów lub alko- ksybenzenów z jednej strony i bezwodników ftalowych lub haloidków estrów ftalowych, ewentualnie podstawionych, z drugiej strony.Przez kondensacje takich skladników reakcji wedlug Friedel— Crafts'a otrzymuje sie 4'-chlo- rowco-, 4'-alkilo- lub 4'-alkoksy-2-karboksy- benzofenony, które mozna nitrowac w polo¬ zeniu 3\ Przez redukcje 4'-podstawionych 3'-ni- tro-2-karboksybenzofenonów, dwuazowanie 0- trzymanych zwiazków 3-aminowych i rozklad haloidków dwuazoniowych za pomoca dwutlen¬ ku siarki w obecnosci soli miedziawych, jak chlorku miedziawego lub bromku miedziawego, otrzymuje sie sulfohaloidki, o wzorze ogólnym (VII).Jesli te ostatnie poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem, w stosunkowo lagodnych warunkach reakcji, otrzymuje sie materialy wyjsciowe, o wzorze ogólnym (III), które znów mozna prze¬ prowadzic dzialajac haloidkami kwasów mine¬ ralnych, np. chlorkiem tionylu, tlenochlorkiem fosforu, pieciochlorkiem fosforu lub trójbrom¬ kiem fosforu, w chlorowcolaktony jako mate¬ rialy wyjsciowe, o wzorze ogólnym (II). Mozna jednak tez sulfohaloidki, o wzorze ogólnym (VII) przeprowadzac przez traktowanie haloid¬ kami kwasów mineralnych w chlorowcolaktony, o wzorze ogólnym (VI). Jesli te ostatnie pod¬ daje sie reakcji z jednym molem amoniaku, albo, w danym przypadku korzystniej, z jed- njnm molem aminy, róznej od amoniaku, o wzo¬ rze ogólnym (IV), wówczas otrzymuje sie osta¬ tecznie materialy wyjsciowe, o wzorze ogól¬ nym (V).Inne odmiany jesli chodzi o R2 i R3 otrzy¬ muje sie stosujac materialy wyjsciowe, które mozna na przyklad wytworzyc nastepujaco: Heloidki kwasu 3-nitrobenzoesowego podsta¬ wione w polozeniu 4 kondensuje sie z odpo¬ wiednio podstawionymi metylobenzenami, np. z eterem m-krezolowometylowym lub m-kre- zolowoetylowym, m^chlorotoleuenem lub p-ksy- lenem wedlug Friedel — Crafts^ na 4'-pod- stawione 3'-nitro-2-metylobenzofenony. Ich gru¬ pe 3'-nitrowa mozna nastepnie w sposób wy¬ zej podany przeprowadzic w grupe 3-sulfa- mylowa, po czym grupe 2-metylowa oraz ewen¬ tualnie dalsze grupy metylowe mozna utlenic do grupy karboksylowej, np. za pomoca roz¬ tworu nadmanganianu potasowego. Otrzymuje sie przy tym materialy wyjsciowe o wzorze ogólnym (III), które w razie potrzeby, mozna przemieniac w inne materialy wyjsciowe, jak to opisano wyzej.Podane wyszczególnienie w zadnym razie nie wyczerpuje wszystkich mozliwosci wytwarzania wedlug znanych metod odpowiednich materia¬ lów wyjsciowych, o wzorach ogólnych (II), (III), (V), (VI) i (VII). Jako przyklady takich ma¬ terialów wyjsciowych mozna wymienic naste¬ pujace zwiazki: a-chloro-a-ja^sulfamylo^^chlorofeiiyloj-ftalid 3-chloro-3-(3,-sulfamylo-4,^metylofenylo)-ftalid 3-chloro-3-<3,-sulfamylo-4,Hbromofenylo)-ftalid 3-chloro-3^(3,-s;ulflamylo-4,-chloroferiylo)6-meto- ksyftalid S^-diwuohloro-S^T-sulfainylo^-chlorofenylp) - ftalid kwas 3,-sulfamylo-4,-chlorobenzofenono-2-kar- boksylowy r- 3 —kwas 4-meioksy-3,-»ulfamylo-4,-chlQrpbenzofe- nono-2-karboksylowy kwas 4,4,-dwuchloro-3,-suUarnylobeiizofenono-2- karboksylowy kwas S^sulfamylo^-chlorobensofenono-^S- dwukarboksylowy ester etylowy kwasu ^'-sulfamylo^-chloroben- zofenono-2-karboksylowego l-okso-3-hydroksy-3-(3,-chlorosulfonylo-4,-chlo- rofenylo)-izoindolina l-okso-3-hydroksy-3-(3,-bromosulfonylo-4'-chlo- rofenylo) -izondelina l-okso-3-metylo-3-hydroksy-3-(3'^chloro5ulfony- lo-4'^chlorofenylo)-izoindolina l-okso-2-etylo-3-hydroksy-3-(3'-chlorosulfonylo- 4,-chlorofenylo-izoindolina l-okso-2-n-foutylo-3-hydroksy-3-<3'-chlorosulfo- nylo-4,-chlorofenonylo)-izoindolina l-okso-2-allilo-3-hydrokisy-3-(3,Krhlorosulfonylo- 4,-chlorofenylo)-izoindolina l-okso-2-(B-hyd^oksyetylo)-3-hyd^oksy-3-(3•- chlorosulfonylo-4'^hlorofenylo)-izoindolina 4-chloro-3-(3,-chlorosulfonylo-4'-chlcrofenylo)- ftalid 3-bromo-3-(3,-Jbromosulfonylo-4,-metylofenylo)- ftalid 3-chloro-3-(3,-chlorosulfonylo-4,-chIorofenylo)-'6- metoksyftalid 3-chloro-3-(3,-chlorosulfonylo-4,-chlorofenylo)-5- chlorokarbonylo-ftalid kwas 3,-chlorosulfonylo-4,^chlorobenzofenono- 2-karboksylowy kwas 4^metoksy-3,-chlorosulfonylo-4'-chloroben- zofenonó-2Hkarboksylowy kwas 3,-chlorosulfonylo-4,-chlorobenzofenono- 2,5-dwukarboksylctwy.Jako materialy wyjsciowe o wzorze ogólnym (IV) wchodza w gre obok amoniaku na przyklad metyloamina, etyloamina, n-propyloamina, izo- propyloamina, n-butyloamina, izobutyloamina, n-amyloamina, izomyloamina, n-heksyloamina, alliloamina, metalliloamina, B-hydroksyetylo- amina, B-hydroksypropyloamina, cyklopentylo- amina i cyklobeksyloamina.Podane w dalszym ciagu przyklady wyjasnia¬ ja sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolinowych, bez ograniczenia wynalazku.Podane w nich czesci oznaczaja czesci wagowe, które maja sie do czesci objetosciowych, jak g do cm*. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 3-chloro-3-(3'-chlorosulfony- lo-4'^chlorofenylo)-ftalid, otrzymany jako kry¬ staliczna masa przez 3-godzinne ogrzewanie 35,9 czesci kwasu 3,-chlorosulfonylo-4,-chloro- benzofenono-2-karboksylowego z 5Q czesciami chlorku tionylu w temperaturze 30 — 35°, na¬ stepne jednogodzinne ogrzewanie w tempera¬ turze 45°, i oddestylowanie w prózni nadmiaru chlorku tionylu, rozpuszcza sie w 150 czesciach chloroformu i do otrzymanego roztworu wkra- pla w ciagu 1/2 godziny, mieszajac i oziebiajac do temperatury okolo 10°, mieszanine 200 czesci 25"/t-owego wodnego roztworu amoniaku i 200 czesci etanolu. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 40° oddestylowuje sie w prózni rozpuszczalniki i pozostalosc zadaje rozcien¬ czonym kwasem solnym, przy czym wydziela sie 1 -okso-3-(3'-sulfamylo-4'-chlorofenylo)-3-hy- drosksyizoindolina.Po przekrystalizowaniu w rozcienczonym eta¬ nolu wykazuje ona temperature topnienia 215° z rozkladem.Zamiast z amoniakiem w wodnym roztworze mozna chloroftalid poddac reakcji z cieklym amoniakiem w duzym nadmiarze w tempera¬ turze — 50° do — 40°. Po Usunieciu amoniaku pozostaly surowy produkt przekrystalizowuje sie jak wyzej.Potrzebny jako material wyjsciowy kwas 3' - chlorosulfoaylo -4' - chlorobenzofenono - 2 - kar- boksylowy mozna otrzymac w nastepujacy spo¬ sób: Mieszanine 27,5 czesci kwasu 4,-chloro-3,-ami- nobenzofenono-2-karboksylowego, 200 czesci kwasu octowego lodowatego i 20 czesci 37°/o-o- wego kwasu solnego zadaje sie stopniowo, w temperaturze 0 — 10°, 15 czesciami wodne¬ go 46*/o-owego roztworu azotynu sodowego.Roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie do ozie¬ bianej lodem mieszaniny 200 czesci 30°/©-owego roztworu dwutlenku siarki w kwasie octowym lodowatym oraz 3 czesci krystalicznego chlorku miedziawego w 15 czesciach wody. Wydziela sie azot i po krótkim czasie wykrystalizowuje kwas 3,-chlorosulfonylo-4,-chlorobenzofenono-2- Jcarboksylowy. Odsacza sie go po godzinie i przemywa woda. Temperatura topnienia 178 — 182°.Przyklad II. 20 czesci 3-chloro-3-(3'-sul- famylo - 4' - chlorofenylo/-ftalidu) otrzymanego przez jednogodzinne ogrzewanie kwasu 4'-chlo- ro -3'- sulfamylobenzofenono - 2 - karboksylowego z nadmiaru chlorku tionylu i oddestylowanie nadmiaru chlorku tionylu) proszkuje sie i w temperaturze 0 — 10°, dobrze chlodzac i mieszajac, dodaje do 30 czesci n-butyloaminy, przy czym zachodzi silnie egzotermiczna reak¬ cja. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 15 minut, nastepnie ogrzewa do tem- — *peratury 40° i w tej temperaturze odparowuje pod próznie lotne skladniki. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 czesciach cieplego 2-n lugu sodowego i wytraca produkt reakcji przez dodanie siarczanu amonowego. Otrzymane kry¬ sztaly odsysa sie i oczyszcza przez przekry- stalizowanie w wodnym alkoholu, a nastepnie w 50%-owym kwasie octowym. Czysta l-okso-2- n4utylo-3-(3,snilfamylo-4,-chlorofenylo)-3-hyd,ro- ksyizoindolina wykazuje temperature topnienia 221,5 «— 224° z rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki: l-okso-2-m^tylo-3-(3,-sulfamylo- 4'-chlorofenylo)-3-hydroksyizoindoline, o tem¬ peraturze topnienia 232 —¦ 234°, z rozkla¬ dem, l-okso-2-etylo-3-{3,-sulfamylo-4,-chlorofe- nylo)-3-hydroksyizoindoline, o temperaturze top¬ nienia 216,5 — 219° z rozkladem, l-okso-2-cyklo- heksylo - 3 -¦ ft^ulijainylo-^-chlorofenylo)-3-hy- drofcsyizoindoline, o temperaturze topnienia 187 — 190° (po przekrystalizowaniu w 50%-o- wym kwasie octowym). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolinowych, o wzorze ogólnym: (I) w którym Ri oznacza atom chlorowca albo niskoczasteczkowa grupe alkilowa lub alko- ksylowa, R2 oznacza wodór, atom chlorowca, niskoczasteczkowa grupe alkilowa, alkoksy- lowa, alkonoiloaminowa, karbalkoksylowa, karbalkoksylowa, karbalkoksyalkoksylowa lub karbamyloalkoksylowa, grupe nitrowa, gru¬ pe wodorotlenowa, grupe karbamylowa lub sulfamylowa albo tez grupe karbamylowa, karbamyloalkoksylowa lub sulfamylowa, pod¬ stawiona przez jedna lub dwie niskoczastecz- kowe reszty alkilowe, alkenylowe lub hy- droksyalkilowe albo przez reszte polimety- lenowa lub 3-oksapentylenowa-(l,5), R3 oz¬ nacza wodór, chlor, brom lub niskoczastecz¬ kowa grupe alkilowa lub alkoksylowa, a R4 oznacza wodór, niskoczasteczkowa grupe al¬ kilowa, alkanylowa lub hydroksyalkilowa albo grupe cykloalkilowa, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazku, o wzorze ogólnym: (II) lub (III) w którym X oznacza chlor lulb brom, Y oznacza wodór lub nisko¬ czasteczkowa grupe alkilowa, R2, oznacza reszte odpowiadajaca definicji R2 lub grupe chloro — albo bromosulfonylowa, badz gru¬ pe chloro- albo bromokarbonylowa, a R*'' oznacza reszte odpowiadajaca definicji R2 lub grupe karboksylowa lub chloro- albo bromosulfonylowa, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R4 — AfH2 stosowanym w ilosci molowej odpowiadajacej co najmniej liczbie niearomatycznie zwiazanych atomów chlo¬ rowca albo grup karboksylowych lub kar- balkoksylowych,
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze poddaje sie reakcji z amoniakiem, stosowanym w ilosci molowej odpowiadaja¬ cej co najmniej liczbie niearomatycznie zwiazanych atomów chlorowca zwiazek, o wzorze ogólnym (V) w którym Z ozna¬ cza chlor lub brom.— J. R. Geigy A. G. Zastepca: Gustaw Lauter adwokatDo opisu patentowego nr 43697 OH OH =i^; •¦-$--?-££ , // sx ; * **• i.^r^%-t~r~\' T -CO 2-02S 0-CO Wzór W 2-0,5 ro-oc Wzór W/ J-0,S W-CO WzorE * Wzórl =/ I ^^^Ra H2/V-02S 0-C0 3 Wzór U ,<„<3< -P~P* Wzór hi PL