PL43636B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny, ich soli i ich czwartorzedowych pochodnych amonio¬ wych.Nowe pochodne fenotiazyny odpowiadaja o- gólnemu wzorowi I, w którym X oznacza rod¬ nik alkilowy, alkiloofksylowy lub nizszy acylo- wy, cyjanowy, alkitioalkanosulfonylowy, dwu- aikilosulfamylowy lub trójfluo oznacza dwuwartosciowy rodnik weglowodoro¬ wy, n równa sie 0 lub 1, Kx i R2 oznaczaja badz atomy wodoru albo nizsze rodniki alkilowe, badz wraz z sasiadujacym atomem azotu rod¬ niki heterocykliczne, monocykliczne nasycone takie, jak pirolidynowy, piperydynowy, morfo- linowy lub piperazynowy, ewentualnie podsta¬ wione.W przypadku X, jak i dla innych symboli przez nizszy rodnik rozumie sie rodnik zawiera¬ jacy maksymalnie 4 atomy wegla.Rodnik weglowodorowy dwuwartosciowy A moze zawierac 2-—4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym atom azotu z rdzenia fenotiazyny i atom azotu "z rdzenia piperydyny musza byc oddzielone co najmniej dwoma atomami wegla. Na przyklad A moze oznaczac jeden z nastepujacych lancuchów: —(CH,)a—, —CHa-CH- , —CH,s—, CH, -CH-CCH,),-, -CHj-CH-CH,- -(CH2)4- CH, CH, lub analogiczne lancuchy. Najkorzystniejsze pro¬ dukty wedlug wynalazku, posiadaja lancuchy: -(CH2^t— iub —CHj-CH-CH,- . I CH, Ri- / Podstawniki —C H CON moga zajmowac po^ n 2n \ R, zycje 2, 3 lub 4 rdzenia piperydyny, przy czym pozycja 4 stanowi najkorzystniejsza pozycje.Produkty te, mozaa wedlug wynalazku otrzy¬ mywac jedtoym z nastepujacych sposobów: 1. przez kondensacje fenotiazyny, o wzorze ogólnym "li z^podstawiona piperydyna o wzo¬ rze III. iWe wzorach tych X, A, n Rt i R2 maja znaczenie podane powyzej* a Y oznacza reszte estru zdolnego do reakcji, taka jak atom chlo- rowtoa lub reszte estni siarkowego lubsoilfono- wego. Sposób ten wedlug wynalazku najko¬ rzystniejszy polega na ogrzewaniu Teagentpw w temperaturze 50—150°C, korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak alkohol lub Weglowodór aromatyczny, na przy^ klad w benzenie lub ksylenie, ewentualnie w obecnosci czynnika kondensujacego, odgrywa¬ jacego role akceptora kwasu takiego, jak we¬ glan metalu alkalicznego. Jako czynnik kon- ^SwSujacy mozna stosowac równiez po prostu nadmiar zwiazku piperydynowego. 2. przez uwodornianie katalityczne soli piry- dyióowej, o* wzorze IV, w którym An oznacza anion, a inne rodniki maja znaczenie; jak wy¬ zej. Jako katalizator stosuje sie korzystnie ka¬ talizator stanowiacy metal szlachetny taki jak platyna, szczególnie platyna Adams'a. Korzyst¬ ne fest prowadzenie reakcji w srodowisku al¬ koholowym lub wodnoalkoholowym, pod cisnie¬ niem normalnym i w normalnej temperaturze. 3. przez kondensacje fenotiazyny, o wzorze ogólnym V, w którym Z oznacza atom chlorow¬ ca, na przyklad chlor lub brom albo rodnik al- koksylowy, taki jak metoksylowy lub etoksylo- wy z amoniakiem lub amina alifatyczna lub heterocykliczna.Nowe pochodne, fenotiazyny mozna prze¬ ksztalcac w sofie addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe pochodne amoniowe.Sole addycyjne otrzymuje sie dzialaniem no¬ wych pochodnych fenotiazyny na kwasy, w od¬ powiednich rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczal- niki organiczne stosuje siie na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane, jako roizpuisziczalniik mineralny stosuje sie ko^ rzystnie wode. Utworzona sól wytraca siie ze swego roztworu po ewentualnym stezeniu. Wy- osabnia s^e ja prze2 odlsaczenie lub dekantacje.Czwartorzedowe pochodne amoniowe otrzy¬ muje sie przez dzialanie nowymi pochodnymi na estry, ewentualnie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym w zwyklej temperaturze albo szybciej przy lekkim ogrzewaniu.Nowe pochodne fenotiazyny, o wzorze I moz¬ na oczyszczac ewentualnie metodami fizyczny¬ mi, takimi jak destylacja, krystalizacja), chro¬ matografia lub chemicznymi, takimi jak przez tworzenie soli i ich krystalizacje, a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym. W tych procesach rodzaj anionu soli jest obojetny, je¬ dynym -warunkiem jest, zeby sól byla dobrze oznaczona iT latwo krystalizowala.¦¦'...Ifowe pochodne fenotiazyny posiadaja inte¬ resujace poci* wzgledem farmakodyinamicznym wlasciwosci, sczzególnie dzialaja one uspaka¬ jajaco na system nerwowy, doskonale wzmac¬ niaja narkoze, sa silnymi srodkami przeciw- wymiotnymi i bardzo dobrymi srodkami znie¬ czulajacymi.Do stosowania terapeutycznego uzywa sie no¬ we zwiazki w postaci zasad, soli addycyjnych lub czwartorzedowyich ^pochodnych amonio¬ wych, farmaceutycznie dopuszczalnych, to zna¬ czy nietoksycznych w stosowanych dawkach.Zasady i sole addycyjne powyzej omówione stanowia najkorzystniejsza postac stosowania* to znaczy taka, w której niepozadane dzialania uboczne sa najslabsze," a dzialanie glówne naj¬ silniejsze.Jako przyklad soli addycyjnych farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc sole kwasów mineralnych (takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub organicz¬ nych (takie,; jak octany, propioniany, burszty- niany, benzoesany, fumarany, maleiniany, szczawiany, winiany, metanosulfoniany, etano- dwusulfoniany, chloroteofiliniany, teofiliniano- octany, salicylany, fenoloftalaniany, metyleno- bis-(l -okeynaftoesany) lub pochodne podsta¬ wienia tych kwasów.• Jako przyklady czwartorzedowych pochodnych amoniowych farmaceutycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc pochodne kwasów mineral¬ nych Tub organicznych, takie jak chloro-bro- mo- lub jodometylany; -etylany, -allilany lub benzoesany, metylo- lub etylosiarczany, ben- zenosulfoniany lub pochodne podstawienia tych zwiazków.Te nowe zwiazki mozna stosowac w stanie czystym lub z rozcienczalnikiem lub zaopatrzo¬ ne w powloke. Zwykle postacie. farmaceutyce ne moga miec zastosowanie, szczególnie takie, które nadaja sie do stosowania doustinegp, do* odbytniczego lub pozajelitowego. Dawki zaleca od pozadanego skutku terapeutycznego, od spo¬ sobu stosowania, od dlugosci okresu stosowania i gatunku zwierzecia. Na ogól wynosza 0,1:—10 mig na kilogram ciezaru zwierzecia. W.terapeu- tyce ludzkiej mozna przyjac jako dJLwke dzien- — 2 —"na,dawki 2(h-600 mg czynnego produktu przy stosowaniu doustnym oraz 10-^500 mg przy stosowaniu droga pozajelitowa.Nizej przytoczone przyklady nie ogranicza¬ jac wynalazku, wyjasniaja jak mozna wynala¬ zek przeprowadzic w praktyce.Przyklad I. Ogrzewa sie w ciagu 7 go- dizm w temperaturze 200° C w autoklawie roz¬ twór 26 g a-metoksy-10-[3'-(4"karboetaksypi- perydyno)-propylo] -fenotiazymy w 100 cm1 etanohi z 200 cm9 cieklego amoniaku.Po oziebieniu, odparowuje sie amoniak, lek¬ ko ogrzewajac i nastepnie steza sie do sucha pod cisnieniem okolo 15 mm Hg.Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 cm* octanu etylu i ekstrahuje sie roztwór 100 cm* 0,7 n roztworu kwasu metano-sulfomowego. Kwasna warstwe wodna saczy sie przez 1 g wegla i al- kalizuje 20 cm1 4 n lugu sodowego. Uwolniona zasade ekstrahuje sie octanem etylu, suszy roztwór za pomoca bezwodnego weglanu pota¬ sowego i odparowuje do sucha pod cisnieniem okolo 15 mm Hg.Tak otrzymana stala pozostalosc przekrysta- lizowuje sie na koniec w acetonitrylu. Otrzy¬ muje sie 12,5 g 3-metoCvjy-10-[C/-(4"-karbamy- Iopiperydyno)-propylo]-fenot:azyny, bialo kre¬ mowego proszku krystalicznego, topniejacego w temperaturze 132—134°C. 3-metoksy-10-[3/-(4/f-karboetoksypiperydyno)- propyloj-fenatiazyne wyjsciowa (której kwasny szczawian topnieje w temperaturze 130—132°C) otrzymuje sie przez kondensowanie 3-metoksy- 10-<3'-cMoTOpropylo)-fenkitiazyny z izonipeko- tynianem etylu w ksylenie, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 15 godzin.Przyklad II. Ogrzewa sie w ciagu 24 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna roztwór 10 g 3-cy- jano-10-(3'-chloropropylo)-fenotiazyny i 4,6 g izonipekotamidu w 100 cm8 etanolu, w obecno¬ sci 3,5 g bezwodnego weglanu sodowego. Na¬ stepnie dodaje sie 1,75 g weglanu sodowego i ogrzewa na nowo w ciagu 8 godzin. Po ponow¬ nym dodaniu 1,75 g weglanu sodowego ogrze¬ wa sie -pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 16 godzin.Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (20 mm Hg). Pozostalosc roz¬ prowadza sie w 50 cm* wody i 150 cm* octanu etylu. Po wymieszaniu oddziela sie warstwe organiczna i ekstrahuje 200 cms 1 n kwasu sol¬ nego. Warstwe wodna alkalizuje sie 60 cm* 4 n lugu sodowego i uwolniona zasade ekstrahuje sie octanem etylu. Roztwór organiczny suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).Zólta krystaliczna pozostalosc, wazaca 10,5 g przekrysfcalizowuje sie kolejno w benzenie i.w alkoholu. Otrzymuje sie 4,3 g 3-cyjano-10-13'- (4"-kairbamyloplperydyno)-propylo] - fenotiaszy- ny, zóltego krystalicznego proszku, topniejace¬ go w temperaturze 148—150°C. 3-cyjano-10-(3' - chloropropylo) - fenotiazyne (temperatura topnienia 139—140°G) wytwarza sie przez kondensacje l-chloro-3-bromopropasiu z 3-cyjanofenotiazyna w cieklym amoniaku, w obecnosci amidku sodowego wytworzonego #fin situ".Izonipekotamid (temperatura topnienia 150— 152°C) wytwarza sie wedlug Grob'a i innych Helv. 37, 1672 (1954).Przyklad III. Przeprowadza sie operacje podane w przykladzie II, wychodzac z 10g 3- metok5ysulfonyIo-10-(3' - chlóropropano) - ferio- tiazyny, 4 g izonipekotamidu, 200 cms etanolu i 6 g (lacznie) bezwodnego weglanu sodowego.Po przekrystalizowaniu surowej, krystalicz¬ nej zasady w octanie etylu otrzymuje sie 6 g 3- metanosulfonylo-10-[3'-(4'' - karbamylopipery- dyno)-propylo]-fenotiazyny jasno-zóltego -kryr staliczne^o proszku, topniejacego w temperatur rze 170—171°C. 3-nietanosulfonylo-10-(3'-chloropropylo)-feno- tiazyne (tem.peratu.ra topnienia 132—1349) otrzy¬ muje sie przez kondensacje l-chloro-3<-brxfno- propanu z 3-metanosulfonylofenotiazyna w cieklym amoniaku* w obecnosci amidku sodo¬ wego wytworzonego Min situ".Przyklad IV. Przeprowadza sie operacje podane w przykladzie II, wychodzac z;10 g 3- acetylo-10-(3'-chlorop*opylo)-fenotia2yny, 4*45 g izonipekotamidu, 200 cm* etanolu i 7,4 g (lacz¬ nie) bezwodnego wegjlanu sodowego.Po dwóch kolejnych krystalizacjach surowej zasady w etanolu otrzymuje sie 4,55 g 3-acety- lo-10-[3'-(4/r-ikarbamylo-piperydyno) i-- propyló]- fenotiazyny zólto-pomaranczowegó proszku kry¬ stalicznego, topniejacego w temperaturze 176—177°C. ^ 3-acetylo- 10-(3'-chloTopropylo)-ienotiazyna jest gestym olejem zólte—pomaranczowym, otrzymy¬ wanym przez kondensacje l-chdoro-3-bromopro- panu z 3-acetylofenotiazyna w cieklym amonia¬ ku, w obecnosci amidku sodowego utworzone¬ go „in situ". Stosuje sie ja w stanie surowym.Przyklad V. Przeprowadza sie operacje podane w przykladzie II, wychodzac z 10,3 g 3-trójfluorometylo-10-(3#-chkropropylo) - feno- ^3 -tiazyny, 4,22 g nipekotamidu, 20& cms etanolu i 6,4 g (lacznie) bezwodnego weglanu:, sodowego.Rozpuszczalnik odpedza sie pod umniejszo¬ nym cisnieniem (20 mm Hg), rozprowadza po¬ zostalosc w 50 cm* wody i 150 cm3 octanu etylu,, PD wymieszaniu oddziela warstwe organiczna, suszy ja nad bezwodnym- -weglanem potaso¬ wym i odparowuje do- sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).Po przemyciu surowej krystalicznej zasady wrzacym eterem otrzymuje sie 5,4 g 3-trójfluo- rometylo - 10 - [3' - (3" - karbamylopiperydyno)- prosz'ku, topniejacego w temperaturze 129— 130°C. 3-trójflucrometyJo-1 0-(3'-chloropropylo)-feno- tiazyne (temperatura topnienia 74^76°C) otrzy¬ muje sie przez kondensacje l-chloro-3-bromo- .propanu z 3-trójfluorometylofenotiazyna w cie¬ klym amoniaku, w obecnosci amidku sodowego utworzonego „in situ".Nipekotamid (temperatura topnienia 111— 112°Q otrzymuje sie wedlug FOX'a, J. Org.Chem. 17, 542 (1952).Przyklad VI. Przeprowadza sie operacje .podane w przykladzie II, wychodzac z 9,5 g 3- ^^^^-^-(S^chloropropyloO-fenotiazyny, 3,6 g nipekoitamidu, 200 om3 etanolu i 5,3 g (lacznie) bezwodnego weglanu sodowego.Surowa oleista zasade, wazaca 6,9 g rozpu¬ szcza sie w 100 cm8 mieszaniny benzenu i octa¬ nu elylu (1:1), roztwór przesacza sie przez ko¬ lumne ze 100 g tlenku glinowego do chromato¬ grafii i eluuje tym samym rozpuszczalnikiem.Po. odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3 g oczyszczonej zasady, która przekrystalizo- r/uije isie w octsnie etylu. Otrzymuje sie 3- jnetylotio - 10 - [3/ - (3"-karbamylopiperydy- no) - propylol-fenotiazyne w postaci bialego krystalicznego proszku, topniejacego w tempe¬ raturze 120—122°C. 3-metylotio-10- (3'-chloropropylo)-fenotiazyne otrzymuje sie w postaci zóltego, gestego oleju przez kondensacje l-chloro-3-bromopropanu z 3-metylotiofenotiazyna w cieklym amoniaku, w obecnosci amidku sodowego, wytworzonego „in situ" i stosuje sie ja w stanie surowym.Przyklad VII. Przeprowadza sie operacje podane w przykladzie II, wychodzac z 15,3 g 3- metoksy-10-(3/-chloropropylo)-fenotiazyny, 11 g chlorowodorku 4 - (N, N - dwuetylokarbamylo)- piperydyny, 200 cm* etanolu i 21,2 g (lacznie) bezwodnego weglanu sodowego.Surowa oleista zasade oczyszcza sie poprzez kwasny szczawian, wytworzony w mefcpMitu. Z kwasnego szczawianu (bialy proszek topniejacy w temperaturze 214—215°C) powraca sie do za¬ sady przez wytwarzanie zawiesiny w wodzie, alkalizowarnie, nadmiarem lugu sodowego i ek¬ strakcje octanem etylu.Tak oczyszczona zasade przeksztalca sie w chlorowodorek w acetonie przez dodawanie ete¬ rowego roztworu chlorowodoru. Otrzymuje sie 6,6 g chlorowodorku 3-metoksy-10-[3/-(4"-N, N- dwuetyloikarbamylopiperydyno)-propylo] - feno- tiazyny, bialego krystalicznego' proszku, topnie¬ jacego w temperaturze 150—154°C. 3-metoksy-10-(3'-ehloropropylo) - fenotiazyne wyjsciowa (temperatura topnienia 79—80°C) otrzymuje sie przez kondensacje l-chloro-3- bromioproipanu z 3-metoksyfenotiazyna w- cie¬ klym amoniaku, .w obecnosci amidku sodowego wytworzonego ,„in situ".. 4-(N, N-dwuetylokarbamylo)-piperydyne (chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 270—272°C) otrzymuje sie przez uwodornienie 4-(N, N- dwuetylokarbamylo)- pirydyny, w dioksanie, w obecnosci niklu Raney'a, w temperaturze 170°C wodorem pod cisnieniem 100 kg.Przyklad VIII. Przeprowadza sie. ope¬ racje podobne, jak w przykladzie II, wycho¬ dzac z 16 g 3-metoksy-10-(3'-chlO'ro-2'-metylo- propylo)-fenotiazyny, 11,8 g chlorowodorku 4- morfolinokarbonylopiperydyny, 2Ó0 cm3 etano¬ lu i 21,2 g (lacznie) bezwodnego weglanu sodo¬ wego.Surowa zasade prze^ry^talizowuje sie kolej¬ no w acetonitrylu i etanolu. Otrzymuje sie 5,6 g 3-metoik5y-10-[3/-(4',-morfolinokarbonylq- piperydyno)-2-mety'lopropylO']-fenotiazyny bia¬ lego,, krystalicznego proszku, topniejacego w temperaturze 168—172°C. 3-metoksy-10-(3/ - chloro- 2' - metsrfop&fyfa)- fenotiazyne otrzymuje sie W postaci gestego, jasno-zóltego oleju kondensujac 3-metody£eno- tiazyne z l-chlorp-2-metylo-3-bro4no*pi«pis|nem w cieklym amoniaku, w obecnosci ami PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazy- ny, o wzorze ogólnym I, w którym X ozna¬ cza reszte alkilowa, alkoksylowa lub nisko- czasteczkowa reszte acylowa, reszte cyjano- wa, ailkilotio-, alkanosulfonylowa, dwualki- losulfamylowa lub trójfluorometylowa; A oznacza dwuwartosciowa reszte weglowodo¬ rowa; n oznacza O lub 1, a Hi i R2 oznacza¬ ja badz atomy wodoru lub niskoczasteczko- we reszty alkilowe, badz razem z atomem azotu z którym sa polaczone, tworza nasy¬ cona monocykliczna heterocykliczna reszte oraz ich soli i czwartorzedowych pochod¬ nych amoniowych, znamienny tym, ze feno- tiazyne o wzorze ogólnym II (Y = reszta zdolnego do reakcji estru (kondensuje sie z piperydyna, o wzorze ogólnym III i otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza znanymi sposobami w ich sole lub czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze sole pirydyniowe, o wzorze ogól¬ nym IV, w którym An oznacza anion, uwo¬ dornia sie katalitycznie i otrzymane w ten sposób zwiazki ewentualnie przeprowadza znanymi sposobami w ich soie lub czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze fenotiazyne o wzorze ogólnym V, w którym Z oznacza atom chlorowca, jak chlor lub brom albo reszte alkoksylowa, taka jak metoksy- lub etoksylowa kondensuje sie z amoniakiem lub z alifatyczna lub hetero¬ cykliczna amina, a otrzymane zwiazki ewen¬ tualnie przeprowadza sie znanymi sposoba¬ mi w ich sole lub czwartorzedowe zwiazki amoniowe. Societe des Usines Chimiaues Rhóne-Poulenc Zastepca: inz, Józef Felkner rzecznik patentowy (£0 wm i YfZOK * WlOft K CnH*^. "C} WZdR Y * \W- Mtk 2009. 21.Vt.60. 100 + 2$ %A PL