PL43035B1 - - Google Patents

Description

6-azauracyl (3,5-dwuokso-2, 3, 4, 5-czterowo- doro-1, 2, 4-trójazyna) posiada jak wiadomo nadzwyczajne wlasciwosci kancerostatyczne i bakteriostatyczne. Dotychczas sa znane trzy syntezy: pierwsza (W. Feibert, Ber. 80, 494, 1947) polega na cyklizacji semikarbazonu kwa¬ su glioksylowego przez wielogodzinne gotowanie z lugiem sodowym i dlatego jest najprostsza ze wszystkich. Posiada ona jednak te wade, ze wy¬ dajnosc jest bardzo niska z powodu ubocznych reakcji. W drugiej syntezie (E. B. Barlow i A. T.Welcher, J. Am. Chem. Soc. 78, 1258, 1956) wy¬ chodzi sie z mezoszczawianu sodowego, który w pierwszym stopniu kondensuje sie z tiosemi- karbazydem. Tak otrzymany kwas 3-merkapto- 5-hydroksy-l, 2, 4-trójazyno-6-karboksylowy przeprowadza sie nastepnie za pomoca jodku metylowego w odpowiednia tiometylo pochod¬ na, która rozklada sie dzialaniem kwasu sol¬ nego i octowego na 3, 5-dwuokso pochodna.W ostatnim stopniu otrzymuje sie 6-azauracyl przez dekarboksylacja Trzecia metoda (Elvira A. Falco, J. Am. Chem. Soc. 78, 1938, 1956) jest podobna i wychodzi równiez z mezoszczawianu i tiosemikarbazydu. Zastapienie grupy —SH— grupa hydroksylowa (wzglednie grupy tiokso grupa okso) przeprowadza sie przez utlenienie za pomoca nadmanganianu albo kwasu azoto¬ wego, poniewaz jak wyraznie stwierdzono, po¬ zostale metody hydrolityczne nie udaja sie.Obydwie ostatnio wymienione metody stosuja dosc trudno dostepny kwas mezoszczawiowy, a liczba stopni reakcji jest znaczna.Stwierdzono, ze mozna otrzymac 6-azauracyl stosunkowo latwa metoda i z dobra wydajno¬ scia, jezeli tiosemikarbazon kwasu glioksylowe¬ go scyklizuje sie za pomoca rozcienczonych al¬ kaliów, a tak otrzymana 5-okso-3-tiokso-2, 3, 4, 5-czterowodoro-l, 2. 4-trójazyne przeprowadzi dzialaniem kwasu chlorooctowego w roztworze wodnym w pozadany 6-azauracyl. Sposób mozna latwo przeprowadzic w zwyklych urzadzeniach,przy czym oprócz tego posiada on te zalete, ze substancje wyjsciowe sa latwo dostepne. Po¬ szczególne produkty posrednie nie musza byc oczyszczane dla dalszych stopni i przy odpo¬ wiednim ukladzie mozna polaczyc obydwa stopnie sposobu, ewentualnie nawet z wytwa¬ rzaniem tiosemikarbazonu kwasu glioksylowe- go. Dlatego mozliwe jest stosowanie tej metody w szerokim zakresie.Jezeli stosuje sie podstawione pochodne kwa¬ su glioksylowego jak np. tiosemikarbazon kwasu pirogronowego otrzymuje sie w taki sam spo¬ sób pochodne podstawione 6-azauracylu.Przyklad I. Do stezonego wodnego roz¬ tworu kwasu glioksylowego dodaje sie w ilosci stechiometrycznej goracy nasycony roztwór tio- semikarbazydu. Po okolo 2 godzinach odsacza sie wydzielony zólty tiosemikarbazon kwasu glioksylowego. Jego temperatura topnienia wy¬ nosi 169—171° C, wydajnosc miedzy 75 i 85% w zaleznosci od czystosci i stezenia wyjsciowe¬ go roztworu kwasu glioksylowego. 29,4 g tiosemikarbazonu gotuje sie przez 20 minut z roztworem 20 g wodorotlenku sodowe- Przyklad II. 15,5 g 6-metylo-5-okso-3- tiokso-2, 3, 4, 5-czterowodoro-l, 2, 4-trójazyny, która otrzymano z tiosemikarbazonu kwasu pi¬ rogronowego w sposób opisany w przykladzie I gotuje sie przez 3 godziny z roztworem 20 g kwasu chlorooctowego w 200 ml wody. Nastep¬ nie roztwór odparowuje sie do sucha, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje z malej ilosci wody.Otrzymuje sie 11 g (89%) Azatyminy (6-metylo- 3, 5-dwuokso-2, 3, 4, 5-czterowodoro-l, 2, 4-trój- e go w 400 ml wody. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zakwasza sie kwasem solnym na czerwien c Kongo i pozostawia do ochlodzenia. Wydzielone zólte krysztaly odsacza sie, a lug macierzysty a zageszcza sie przez odparowywanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie w sumie - 20—22 g (80—85%) 5-okso-3-tion-2, 3, 4, 5-czte- f rowodoro-1, 2, 4-trójazyny o temperaturze top¬ nienia 246—248° C. Czysty produkt topi sie przy 252° C. i 12,9 g tak otrzymanego surowego produktu posredniego miesza sie z roztworem 14 g kwasu chlorooctowego w 140 ml wody i gotuje przez 3 Godziny p0d chlodnica zwrotna. Biale krysz- i taly wydzielone przez ochlodzenie odsacza sie, a lug macierzysty zageszcza przez odparowanie a pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ! 8,7—9,4 g (70—75%) surowego azauracylu o tem¬ peraturze topnienia 267—270° C. Przez dwukrot- 3 re przekrystalizowanie z wody otrzymuje sie czysty bialy produkt o stalej temperaturze top¬ nienia 272° C.) Reakcja przebiega wedlug nastepujacego schematu azyny) o temperaturze topnienia 206° C. Przez dalsze przekrystalizowanie otrzymuje sie czysty bialy produkt o stalej temperaturze topnienia 209° C.Przyklad III. 14,7 g tiosemikarbazonu kwasu glioksylowego gotuje sie z roztworem 9,8 g wodorotlenku sodowego w 250 ml wody przez 20 minut pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie roztwór zakwasza sie kwasem solnym do. pH = l, dodaje 25 g kwasu chlorooctowego i mie- N N N //\ //\ // \ ' HC NH HC NH HC N I I I I " I I COOH CS 0=C C=S < HOC CSH / \/ % / INH2 N N H N N //\ // \ HC NH HC N I I ? I I 0=C C=0 i HOC COH \/ % / N N H - 2 -szanine gotuje sie pod chlodnica zwrotna przez dalsze 3 godziny. Po ochlodzeniu wypadaja biale krysztaly azauracylu. Wydajnosc produktu to¬ piacego sie przy 250° C wynosi 8,2—8,8 g (65— 70% w odniesieniu do wyjsciowego tiosemikar- bazonu kwasu glioksylowego). Po dwukrotnym przekrystaUzowaniu z wody otrzymuje sie czy¬ sty produkt o temperaturze topnienia 272° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 6-azauracylu, lub jego pochodnych, znamienny tym, ze tiosemikarba- zon kwasu glioksylowego, lub jego alkilowe po¬ chodne poddaje sie przemianie na 5-okso-3-tion- 2, 3, 4, 5-czterowodoro-l, 2, 4-trójazyne i zwia¬ zek ten przeprowadza dzialaniem kwasu chloro¬ octowego w roztworze wodnym w 6-azauracyl, lub jego pochodna podstawiona. Spofa, spojene farmaceuticks zavody narodni podnik Zastepca: mgr Józef Kaminski, rzecznik podatkowy Bltk 414. 25.1.60. 100 B5. PL