Opublikowana dnia 15 lutego 1960 r. .;: .¦: ¦'¦.:;. -^.^SiiT-Sii! POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 42316 KI. 12 p, 4 Societe des Usines Chimiaues Rhóne — Poulenc Paryz Francja Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenoliazyny Patent truja od dnia 28 czerirca 1957 r.Pienuszenstujo: 1 sierpnia 1956 r. dla zastrz. 1-8 i 10: 18 grudnia 1956 r. dla zastiz 9. (Francja).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny o wzo¬ rze ogólnym: 5q,N(CH3L R-Z ich soli z kwasami nieszkodliwymi dla zdrowia i ich czwartorzedowych pochodnych amonio¬ wych. Jako kwasy nieszkodliwe dla zdrowia mozna wymienic kwasy: solny, fosforowy, azo¬ towy, siarkowy, maleinowy, fumarowy, winowy, szczawiowy, metanosulfonowy, etanodwusuifo- nowy. Czwartorzedowymi solami aminowymi sa np. chloro-, brorno- lub jodometylany i -etylany, chloro- i bromobenzylany i -allilany.W powyzszym wzorze Y oznacza atom siarki lub rodnik SO albo S02. Z oznacza badz rod¬ nik jedno- badz dwualkiloaminowy, w którym reszty alkilowe zawieraja 1—5 atomów wegla, jak np. rodniki dwuetyloamino-, dwumetylo- amino-, dwupropyloamino-, metyloetyloamimo-, etylopropyloamino- albo reszte aminy pierscie¬ niowej niearomatycznej, takiej jak rodnik py- rolidynowy, piperydymowy, morfolLnowy, pipe^-. razynowy, 4-alkilopiperaizynowy, 4-hydroksyal- kilopijperazynowy, albo podobne reszty hetero¬ cykliczne. A oznacza rodnik weglowodorowy ali¬ fatyczny o lancuchu prostym lulb rozgalezionym, zawierajacy 2—5 atomów wegla, podstawiony lub niepodstawiony przez rodnik -B-Z', B ozna¬ cza wiaizanie pojedyncze albo reszte metyleno¬ wa, a Z' oznacza jeden z rodników z tej samejgrupy co Z, przy czym atomy azotu pierscienia Cejio^azyiitwego i reszty Z sa oddzielone od sie- \ ftiepjjzez %^^^u^j Wbtomy wegla, ^^^pro^u^y grozni oirzymywac wedlug wy¬ nalazku nastepujacymi^metodami: nan 1\ Dzialanie zdolnego do reakcji estru amino- 1 alkoholu o wzorze X-A-Z (X = atom chlo¬ rowca albo reszta estru siarkowego lub sul¬ fonowego) lub jego soli, na 3^dwuimetylosul- ffcmiriofenotiazyne.Reakcje mozna przeprowadzac w rozpusz¬ czalniku albo bez rozpuszczalnika w obec¬ nosci czynnika kondensujacego lub bez tego czynnika.Korzystnym jest stosowanie rozpuszczal¬ nika z grupy weglowodorów aromatycznych (np. toluen lub ksylen) w obecnosci' czynni¬ ka kondensujacego, najlepiej z grupy me¬ tali alkalicznych i ich pochodnych (takich jak np. chlorki, amidki, tlenki, alkoholany, alkilo- lub arylometale), zwlaszcza sodu me¬ talicznego, amidku sodowego* sproszkowa¬ nego wodorotlenku sodowego lub potasowe¬ go wodorku litowego, trzeciorzedowego bu¬ tylami sodowego, butylolitu i fenylolitu.Najlepiej jest prowadzic reakcje w tempa- • raturze wrzenia rozpuszczalnika. Korzyst¬ nie jest stosowac haloidek aminoalkoholu w postaci wolnej zasady w roztworze, np. w benzenie, w toluenie lub w ksylenie i do¬ dawac go do mieszaniny, w której fenotia- zyna moze wystepowac co najmniej czes¬ ciowo w postaci soli alkalicznej. Reakcja moze równiez zajsc przy zastosowaniu soli haloidku aminoalkoholu, lecz w tym przy¬ padku trzeba naturalnie wziasc wieksza ilosc czynnika kondensujacego do zobojetniania kwasu zastosowanej soli.W przypadku igdy dwuwartosciowy rod¬ nik alifatyczny -A- oznacza lancuch rozga¬ leziony, niesymetryczny, np.: -W-CH-, I I CH, CH, -CH-CHfCHf ,-tHfCHfCH- I I moze zachodzic przegrupowanie w trakcie reakcji. To przegrupowanie jest analogicz¬ ne do teigo, które ma miejsce przy otrzymy¬ waniu promietazyny przez kondensacje dwumetyloaminochlorowcopropanu z feno- tiazyna. [Charpentier. C. R. Ac. des. Sc. 225, 306 (1947)]. Niezaleznie czy wychodzi sie z 2HdWumetyloamino-l-chloropropan,u, czy z 1-dwumetyloamino-2-chloropropanu, otrzymuje sie zawsze te sama mieszanine koncowa, w której prometazyna znajduje sie w ilosci przewazajacej. 2. Dzialanie aminy o wzorze ogólnym H-Z na ester zdolny do reakcji, o wzorze ogólnym: //.¦SOiNfa), w którym XA oznacza reszte zdolnego do re¬ akcji estru taka, jak atom chlorowca lub reszte estru siarkowego lub sulfonowego. 3. Ogrzewanie w temperaturze wyzszej od 100 °C, najkorzystniej w temperaturze 150—220TC, 10-fenotiazynylokarboskylanu aminoalkoholu o wzorze ogólnym: ///.A"5ft afe C00-R-Z CHS CH. az do zaprzestania wydzielania sie dwutlen- jak np. chinolina lub slabe zasady, rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak dwufenyl, tlenek dwu¬ fenylu, chlorowany weglowodór aromatycz¬ ny albo w klasycznym rozpuszczalniku sto¬ sowanym do odkarboksylowywania takim, jak np, chinolina lub slabe zasady. 4. Alkilowanie znanymi metodami odpowied¬ nich amin pierwszo- lub drugorzedowych. 5. Redukcja, np. za pomoca wodorku litowego i glinowego, amidów o wzorze ogólnym:w. ^s ¦50MHX R;CO-Z w którym At oznacza taka reszte, ze -Ax- -CH2- = A. 6. Redukcja w obecnosci aminy o wzorze ogól¬ nym H-Z pochodnej o wzorze ogólnym: •v* V\ w którym Ri oznacza rodnik formylo- lub cyjanem, a A, posiada znaczenie jak wyzej.Cyklizacja — najkorzystniej w rozpuszczal¬ niku z grupy podstawionych amidów niz¬ szych kwasów alifatycznych, takich jak for- mamidy lub acetoamidy, albo w dwumety- loanilinie, w obecnosci czynnika kondensu- jacego (wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego) i ewentualnie katalizatora ta¬ kiego, jak sproszkowana miedz — pochod¬ nej o wzorze ogólnym: w którym symbole RA i R2 oznaczaja je- dein — atom wodoru, a drugi) — rodnik d^umetylosulfamidowy, a inne symbole ma¬ ja znaczenie jak wyzej: 8. Cyklizacja za pomoca siarki lub jednej z jej pochodnych dwufenyloaminy o wzorze ogólnym: MIL ft-Z 9.Siarka moze byc stosowana w stanie wolnym (np. kwiat siarkowy) albo w chwili powstawania (np. tiosiarczan). Jako pochod¬ ne siarki mozna stosowac chlorowcopochod¬ ne. Jako katalizator moze byc uzyty np. jod w malej ilosci.W przypadku zwiazków, w których Z ozna¬ cza reszte 4-acylohydroksyalkilopiperazyno- wa, acylowanie znanymi metodami odpo¬ wiednich pochodnych 4-hydroksyalkilopi- perazynowych. 10. W przypadku pochodnych, w których Y oznacza reszte SO lub S02, utlenianie znany¬ mi • sposobami odpowiednich pochodnych, w których Y = S.Niektóre z pochodnych fenotiazyny, które stanowia przedmiot wynalazku (np. te w któ¬ rych A oznacza rozgaleziony lancuch: ~CHfiH~ . 'CnfCrhCnr i i CHS CHS •CHftHfCH ,-CH(CH,)r CH% CHs Ud. posiadaja asymetryczny atom wegla i moga wy¬ stepowac w postaci racemicznej albo optycznie czynnej. Pochodne optycznie czynne mozna otrzymac metodami opisanymi wyzej, wycho¬ dzac z substancji wyjsciowych optycznie czyn¬ nych. Mozna je równiez otrzymac wychodzac z produktów racemicznych odpowiadajacych wzorowi ogólnemu (I) przez rozdzielenie na izo¬ mery optycznie czynne.Te nowe pochodne posiadaja wlasciwosci far- makodynamiczne bardzo cenne, w szczególnos¬ ci silnie dzialaja na centralny system nerwowy, wskutek czego mozna je stosowac jako srodki neuroleptyczne, jako srodki zwiekszajace dzia- — 3 —lanie srodków stasowanych do narkozy (np. ha- ksobarbitalu i eteru) i do znieczulen (np mor¬ finy), jako srodki przeciw torsjom. Pewne z nich wykazuja równiez dzialanie spasmoli- tyczne, hypotoniezne albo antyhistaminowe.Przytoczone nizej przyklady, nieograniczajace wynalazku, wyjasniaja jak mozna go stosowac w praktyce. Temperatury topnienia oznaczono w bloku Koflera.Przyklad I. Ogrzewa sie w ciagu jednej godziny pod chlodnica zwrotna roztwór 8 g STidwumetylosulfamidofenotiazyny w 150 cm3 bezwodnego ksylenu z 1,2 g amidku sodowego, po czyim dodaje sie roztwór 3,52 g 3-dwumetylo- amino-2-metylo-l-chloropropanu w 10 cm3 bez¬ wodnego ksylenu i ogrzewa dalej pod chlodnica zwrotna przez 21 godzin. Po oziebieniu otrzyma¬ na zawiesine wytrzasa sie ze 150 cm3 wody i 75 cm3 eteru, nastepnie produkty zasadowe wyciaga sie kilkakrotnie rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym.Po zalkalizowaniu zebranych razem kwasnych roztworów za pomoca lugu sodowego (d = 1,33), zasade ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem. Ze¬ brane razem roztwory eterowe przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po od¬ parowaniu, rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 10 g surowej oleistej zasady. Po chromatografii tej zasady na tlenku glinowym i dodaniu roztworu eterowego chloro¬ wodoru do roztworu zasady w acetonie, otrzymu¬ je sie w koncu, po przekrystalizowaniu produk¬ tu w etanolu 2,5 ig chlorowodorku 3-dwumetylo-! sulifamido-10- (3-dwumetyloamino-2-metylopro- pylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 236°C. 3-dwumetylosulfamidofenotiazyne (o tempera¬ turze topnienia 174°C) mozna otrzymac przez cyklizacje siarczku 2-bromo-2/-amino-4'7dwume- tylosulfamido-dwufenylu (temperatura topnie¬ nia 140°C), otrzymanego przez redukcje zelazem i kwasem octowym siarczku 2-bromo-2'-nitro- -4'-dwumetylosulfamido-dwufenylu. Ten ostatni mozna otrzymac za pomoca reakcji Sandmeyera z siarczku 2-aminQ-2'-nitro-4/-dwumetylosulfa- mido-dwufenylu (temperatura topnienia 163°C) jako produktu wyjsciowego.Przyklad U. Ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna roztwór 5 g 3- -dwumetylosulfamidofenotiazyny w 100 cm3 bezwodnego ksylenu z 0,67 g amidku sodowego, nastepnie dodaje sie roztwór 1,98 g 3-dwumety- loamino-1-chloropropanu w 20 cm3 bezwodnego ksylenu i ogrzewa sie dalej w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna.Po przeprowadzeniu operacji takich jak po¬ dano w przykladzie I, otrzymuje sie 3,4 g suro¬ wej, oleistej zasady.Przez dodanie roztworu etanolowego bezwod¬ nego kwasu szczawiowego do roztworu etanolo¬ wego tej zasady otrzymuje sie po przekrystali¬ zowaniu w etanolu, 2,4 g kwasnego szczawianu 3-dwumetylosulfamido-10- (3'-dwumetyloamino- propylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnie¬ nia = 195°C.Przyklad III. Wychodzac z 5 g 3-dwu- metylosulfamidofehotiazyny, lecz stosujac 3,2 g 3-4'-metylopiperazynylo)-l-chloropropanu i prze¬ prowadzajac wszystkie operacje, jak w przykla¬ dzie II, otrzymuje sie 2,5 g surowej oleistej zasa¬ dy. Przez dodanie etanolowego roztworu kwasu fumarowego do etanolowego roztworu tej zasady, otrzymuje sie 2,6 g kwasnego fumaranu 3-dwu- metylosulfamidOrlO- [3,-(4^-metylopip3razyny- lo)-propylo]-fenotiazyny o temperaturze topnie¬ nia 182°C. Zasada przekrystalizowana w octa¬ nie etylowym topnieje w temperaturze okolo 140*0.Przyklad IV. Ogrzewa sie w ciagu 3 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna roztwór 15,3 g 3- -dwumetylosulfamidofenotiazyny w 200 cm3 bez¬ wodnego ksylenu z 4 g amidku sodowego, na¬ stepnie dodaje sie roztwór 10,9. g 3-(4'-etylopi- perazynyloj-chloropropanu w 75 cm3 bezwodne¬ go ksylenu i ogrzewa dalej w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu otrzymana zawiesine wytrzasa sie ze 100 cm3 wody i 50 cm? chloroformu. Oddziela sie.warstwe wod¬ na i produkty zasadowe ekstrahuje sie z war¬ stwy cieczy organicznej za pomoca rozcienczo¬ nego kwasu siarkowego. Warstwe chloroformo¬ wa usuwa sie. Po zalkalizowaniu zebranych kwasnych roztworów za pomoca lugu sodowego (d = 1,33) zasade ekstrahuje sie chloroformem, nastepnie przemywa roztwór chloroformowy woda i suszy nad odwodnionym weglanem po¬ tasowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 14,8 g surowej, zywicowatej zasady, która traktuje sie 10 cm3 wrzacego eteru. Otrzymane krysztaly przekrystalizowuje sie w izopropanolu, otrzy¬ mujac 6,7 g 3-dwumetylosulfamido-10-[3'-4"- -etylOipiperazynylo)-propylo]-fenotiazyny, q tem¬ peraturze topnienia 112°C Przyklad V. Ogrzewa sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna roztwór 10 g 3-dwume-r tylosulfamidofenotiazyny. w 100 cm3 ksylenu z 1,5 g amidku sodowego, nastepnie dodaje sie roztwór 4,4 g l^dwumetyloT2-chloropropanu w 30 cm3 bezwodnego ksylenu. Ogrzewanie pod — 4 —chlodnica zwrotna prowadzi sie dalej przez czte¬ ry godziny. Po oziebieniu otrzymana zawiesine wytrzasa sie z 50 cm3 wody i 30 cm3 eteru. Od¬ dziela sie warstwe wodna, a produkty zasadowe ekstrahuje sie 10% kwasem solnym z warstwy organicznej. Warstwe ksylenowa usuwa sie. Po zalkalizowaniu zebranych razem kwasnych roz¬ tworów za pomoca weglanu sodowego, zasade ekstrahuje sie chloroformem, nastepnie roztwór chloroformowy przemywa sie woda i suszy nad odwodnionym weglanem potasowym. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymuje sie 9,7 g surowej, zywico- watej zasady.Przez dodanie eterowego roztworu kwasu sol¬ nego do zasady rozpuszczonej w izopropanolu i przekrystalizowanie otrzymanej soli w bez¬ wodnym etanolu, otrzymuje sie 2,1 g chlorowo¬ dorku 3-dwumetylosulfamido-lO- (2/-dwumetylo- aminopropylo)-fenotiazyny, o temperaturze top¬ nienia 214°C z rozkladem.Przyklad VI. Wychodzac z 10,7 g 3-dwu- metylosulfamidofenotiazyny i 5,65 g Snpiroli- dyno-1-chloropropanu i przeprowadzajac ope¬ racje tak, jak w przykladzie V, otrzymuje sie 7,8 g surowej, oleistej zasady. Przez dodanie ete¬ rowego roztworu chlorowodoru do acetonowego roztworu tej zasady i przekrystalizowanie otrzy¬ manej soli w acetonie, otrzymuje sie 3,3 g chlo¬ rowodorku 3-dwumetylosulfamido-10-(3'^piroli- dynopropylo)-fenotiazyny, o temperaturze top¬ nienia 140°C (z rozkladem).Przyklad VII. Wychodzac z 12,25 g 3- -dwumetylosulfamidofenotiazyny i 7,2 g 3-mor- folino-1-chloropropanu i przeprowadzajac wszystkie operacje tak, jak w przykladzie VI, otrzymuje sie 9,8 g surowej, oleistej zasady.Przez dodanie etanolowego roztworu kwasu szczawiowego do etanolowego roztworu tej za¬ sady i przekrystalizowanie otrzymanej soli z wodnego metanolu, otrzymuje sie 5,3 g obo¬ jetnego szczawianu 3-dwuimetylosulfamido-10- -(3,-mQrfolinopropylo)-fenotiazyny, o temperatu¬ rze topnienia 215°C (z rozkladem).Przyklad VIII. Ogrzewa sie przez 3 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna roztwór 15 g 3- -dwumetytosulfamidofenotiazyny w 200 cm3 bezwodnego ksylenu z 2,46 g amidku sodowego, nastepnie dodaje sile roztwór 10,3 g 3-(4'-mety- lopiperazynylo)-2-metylo-l-cnloropropanu w 50 cm3 bezwodnego ksylenu i ogrzewa dalej pod chlodnica zwrotna przez 19 godzin. Po oziebie¬ niu otrzymana zawiesine wytrzasa sie ze 150 cm3 wody i 50 cm3 chloroformu. Oddziela sie war¬ stwe wodna, a produkty zasadowe, znajdujace sie w warstwie cieczy organicznej, ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem siarkowym. War¬ stwe chloroformowa usuwa sie, a zebrane ra¬ zem wodne roztwory kwasne alkalizuje sie 2a pomoca lugu sodowego (d — 1,33). Zasade eks¬ trahuje sie chloroformem, nalstepnie roztwór chloroformowy przemywa sie woda i suszy nad odwodnionym weglanem potasowym. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymuje sie 12,2 g surowej, krysta¬ licznej zasady, która oczyszcza sie przez prze¬ krystalizowanie w izopropanolu. Otrzymuje sie w rezultacie 6,6 g 3-dwumetylosulfamido-10^[3'- - (4 "-metylopiperazynylo) -2'metylopropylo]-feno- tiazyny o temperaturze topnienia 150°C.Przyklad IX. Ogrzewa sie w temperatu¬ rze 110QC przez 2 godziny 14,7 g 3-dwumetylo- sulfamido-10-(3'-tosylooksypropylo) -fenotiazyny w roztworze 210 cm» bezwodnego tóluertu z 8 g l-(2'-hydrok)3yetyl6)-piperazyny. Po Ozie¬ bieniu otrzymana krystaliczna zawiesine roz¬ ciencza sie 100 cm3 eteru i przemywa kilkakrot¬ nie woda.Po oddzieleniu warstwy wodnej ekstrahuje sie produkty zasadowe, znajdujace sie w warstwie organicznej, 10%-owym kwasem siarkowym.Warstwe organicznej cieczy usuwa sie, a kwas¬ ne roztwory wodne zebrane razem alkalizuje sie lugiem sodowym (d — 1,33). Otrzymana zasade ekstrahuje sie parokrotnie chloroformem. Na¬ stepnie roztwór chloroformowy przemywa sie woda i suszy nad odwodnionym weglanem po¬ tasowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 8,3 g surowej zywicowatej zasady, która oczyszcza sie po rozptaszczeniu w mieszaninie benzenu z cy¬ kloheksanem, przeprowadzajac ja przez kolum¬ ne z tlenkiem glinowym. Eluujac mieszanine' benzenu z octanem etylowym i odparowujac eluaty uzyskuje sie 5,17 g zywicy zóltó-poma- ranczowej. Po rozpuszczeniu w bezwodnym eta¬ nolu i dodaniu kwasu metanosulfonowego otrzymuje sie 15,$ g bismetanosulfonianu 3- -dwumetylosulfami do-10 -[3'- (4^-hydroksyetyló- p^erazynylo)-propylol-fenotiazyny o tempera¬ turze topnienia 218—219°C. 3wiwumetylcnsuIfamido -10- (3'-tosylooksypro- pylo)-fenotiazyne, sluzaca jako produkt wyjscio¬ wy, mozna otrzymac przez kondensacje w piry¬ dynie, w temperaturze 0°C chlorku tosylu z 3-dwumetyl'C5sulifamido-10* (3'4iydroksypropy- lo)-fenotiazyina która otrzymuje sie przez hy¬ drolize kwasnej 3^dw.umetylosulfamido-10-(3'-i -czterohydropiranylooksypropylo)- fenotiazyny.Te ostatnia wreszcie otrzymuje sie przez kon~densacje we wrzacym ksylenie, w obecnosci amidku sodowego, 3^czterohydropjranyloksy-l- -chloropropanu z 3-dwumetylosullamidofenotia- zyna.Przyklad X. Ogrzewa sie w autoklawie, w temperaturze 110°C, przez 4 godziny, 5,2 g 3- -dwumetylosulfamido-10- (3'-tosylooksypropylo)- -fanotiazyny w 100 cm3 bezwodnego toluenu z 3,1 g bezwodnej metyloaminy. Po oziebieniu, otrzymana krystaliczna zawiesine rozciencza sie w 25 cm' eteru i przemywa kilkakrotnie woda.Po oddzieleniu warstwy wodnej, ekstrahuje sie produkty zasadowe, znajdujace sie w warstwie cieczy organicznej, 10%-owym kwasem solnym.Oddziela sie warstwe organiczna, a zebrane ra¬ zem kwasne roztwory wodne alkalizuje sie we¬ glanem sodowym. Otrzymana zasade ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem.Nastepnie roztwór chloroformowy przemywa sie woda i suszy nad odwodnionym weglanem sodowym. Po - odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 3,2 g surowej, oleistej zasady.Przez dodanie roztworu chlorowodoru w ete¬ rze do acetonowego roztworu zasady otrzymuje sie 2,3 g chlorowodorku 3-dwumetylosulfamido- -10-(3/^metyloaminopropylo)-fenotiazyny o tem¬ peraturze topnienia 151°C (z rozkladem).Przyklad XI. Przeprowadzajac operacje jak w przykladzie X, lecz stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 5,2 g 3-dwumetylosulfamidofe- notiazyny i 3 g l-ty-hydroksypropyloj-pipera- zyny, otrzymuje sie 3,4 g surowej, zywicOwatej zaisady, która krystalizuje sie w mieszaninie etanolu z eterem. Otrzymuje sie 2,4 g 3^dwume- tylosulfamido-10- [3'- (4/,-Y"nydroksyl°ProPyl0" -l"^piperazynylo)-p«ropylo]-fenotiazyny, o tem¬ peraturze topnienia w 139QC. przyklad XII. Ogrzewa sie pod chlodni¬ ca izwrotna przez póltorej godziny, 1,6 g 3-dwu- metylosulfamido-10- [3'- * (4"-hydroksyetylopipe- razynylo)-propylo]-fenotiazyny z 2 cm3 bezwod¬ nego octowego i 15 cm3 pirydyny.Po odparowaniu w prózni rozpuszczalnika ofcrzymana zywice rozpuszcza sie w 20 cm* chlo¬ roformu i otrzymany roztwór przemywa 20 cm8 wody, zawierajacymi 1 g weglanu potasowego.Po dwukrotnej ekstrakcji chloroformem wodnej alkalicznej cieczy, zbiera sie razem roztwory chloroformowe i przemywa je kilkakrotnie wo¬ da. Nastepnie suszy sie ten roztwór nad odwod¬ nionym weglanem potasowym i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie 1,85 g surowej, zywicowatej zasady. Przez dodanie kwasu maleinowego do etanolowego roztworu tej zasady otrzymuje sie 2 g kwasnego maleinianu ^dwumetylosulfami¬ do-10- [3'- (4"-acetoksyetyl^jlperazynylo)- propy- lo]-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 180--182oC.Przyklad XIII. Ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna roztwór 12,4 g 10 — /3-dwumetylosulfamidofenotiazynylo/-kar- boksylanu 3—/4'Hmetylopiperazynylo/ipropylu w 125 cm3 ortodwuchlorobenzenu. Pod koniec trze¬ ciej godziny ustaje wydzielania sie dwutlenku wegla. Po oziebieniu, rozciencza sie 100 cm3 ete¬ ru i przemywa kilkakrotnie woda. Produkty za¬ sadowe ekstrahuje sie z warstwy cieczy orga¬ nicznej za pomoca 10%-owego kwasu siarkowe- ) go. Zebrane razem otrzymane przez ekstrakcje\ kwasne roztwory wodne alkalizuje sie lugiem sodowym chloroformem. Roztwory chloroformowe prze¬ mywa sie woda i suszy nad odwodnionym weg¬ lanem potasowym. Przez odparowanie rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie surowa, zywicowata zasade, która po¬ nownie rozpuszcza sie w benzenie. Ten benze¬ nowy roztwór przepuszcza sie przez kolumne z j tlenkiem glinowym. Po eluacji mieszanina ben¬ zenu z octanem etylowym i odparowaniu roz* puszczalnika otrzymuje sie 0,8 g 3-dwumetylo- suilfamido. — 10-[3'—^-metylcpipeTazynylo/- propylo]-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 140°C. , Ester wyjsciowy, którego kwasny dwuntalei- nian topnieje w temperaturze 188—189°C, moz¬ na otrzymac przez kondensacje w toluenie, pod. chlodnica zwrotna, 3—/4'nmetylopiperazynylo/- propyiu z chlorkiem kwasu 10—/3-dwumetylo- sulfamidofenotiazynylo/-karboksylowego w tem¬ peraturze topnienia 145°C, otrzymanym przez j reakcje fosgenu z 3-dwumetylosulfamidofeno*/ tiazyna w toluenie, w obecnosci pirydyny.Przyklad XIV. Ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna prze*z póltorej godziny 10 g (3-dwu- metylosulfamido-10-fenotiazynylo) — karboksy- ,lanu 1,3 bis — dwumetyloamino-2-propyhi, w roztworze 100 cm3 ortodwuchlorobenzenu. Pod koniec tego okresu czasu, gdy ustanie wydzie¬ lanie sie dwutlenku wegla, oziebia sie roztwór i rozciencza 200 cm3 eteru, po czym przemywa sie go kilka razy woda. Nastepnie ekstrahuje sie produkty zasadowe z warstwy cieczy orga¬ nicznej 10%-owym kwasem solnym. Zebrane ra- , zem kwasne roztwory wodne alkalizuje sie za ; pomoca weglanu sodowego i ekstrahuje kilka¬ krotnie eterem. Zebrane roztwoYy eterowe prze¬ mywa sie woda i suszy nad odwodnionym weg- —. 6 —lianem potasowym. Przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie surowa zasade, która oczyszcza sie przez przekrystalizowanie w izopropanolu.Otrzymuje sie w ten sposób 4,85 g 3-dwumetylo- sulfamido-10-2/3/-bis — dwumetyloaminopropy- lo/-fenotiazyny o temperaturze topnienia 133°C.Ester wyjsciowy (dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 213—214°C, z rozkladem) moz¬ na otrzymac przez kondensacje w toluenie, pod chlodnia zwrotna, 1,3-bis — dwumetyloamino-2- propanolu z chlorkiem kwasu (3-dwumetylosul- lfaonido-10-fenotiazynylo)nkarboksylowego. j Przyklad XV. 3,3 g 3-dwumetylosulfami- |do-10-(3/-aminopropylo)-fenotiazyny w roztworze 30 om3 dioksanu zobojetnia sie 9,1 cm3 1 — normalnego kwasu solnego. Do tego roztworu [dodaje sie 22 cm3 wodnego 30%-owego roztworu formaldehydu i 0,2 g tlenku platyny. Nastepnie miesza sie pod stalym cisnieniem wodoru w po- fkojowej temperaturze, przez 48 godzin. Po usu- jnieciu platyny przez odsaczenie i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, na pozostalosc dziala sie 50 cm3 1 — normalnego jkwasu solnego.I Czesci nierozpuszczalne odlfiltrowuje sie, a (przesacz alfcalizmje weglanem sodowym i eks¬ trahuje chloroformem. Nastepnie wyciag ichloro- formowy suszy sie nad odwodnionym siarcza¬ nem sodowym i odpedza chloroform pod próz¬ nia. W ten spofób otrzymuje sie 0,4 g 3^dwu- metylQSuLUmido-10 — ^'-dwiHnetyloaminopro- PS^^fetWtlaiyny, której metanosulfonian top¬ nieje w temperaturze 172°C. l^fzyklad XVI. Rozpuszcza sie 7,2 g 3- d?f|anetylo5ulfamido-10 — (2'-cyjanoetylo)-feno- tiazyny (o temperaturze topnienia 143°C) w 100 cm3 etanolu, nastepnie dodaje sie 10 g dwu- metyloaminy i* 15 g katalizatora (zawierajacego 10% palladu na siarczanie barowym.. Mieszanine miesza sie pod cisnieniem wodoru 2—3 kg/cm2; az do zakonczenia absorpcji wodo¬ ru. Nastepnie odfiltrowuje sie katalizator, odpa¬ rowuje etanol i przeprowadza pozostalosc do eteru. Z roztworu eterowego ekstrahuje sie pro¬ dukt rozcienczonym kwasem solnym. Warstwe wodna alkalizuje sie weglanem sodowym i wy¬ dzielony olej ekstrahuje •chloroformem. Po od¬ parowaniu chloroformu otrzymuje sie 3 g 3- dwumetylosulfamido — (3'-dwumetyloaminopro- pylo) — fenotiazyrty, której metanosulfonian topnieje w temperaturze 172°C.Fv z y k l a d XVII. 10 g 3-dwumetylosul- fainid6-10-(2/-cyjanoetylo)-fenotiazyny o tem¬ peraturze topnienia 143°C w roztworze 90 cm3 etanolu, redukuje sie w ciagu 24 godzin pod cisnieniem 30 atmosfer wodoru, w temperaturze 50°C, w obecnosci 1 g niklu Raney'a i 3,5 g amo¬ niaku. Po skonczonej absorbcji przesacza sie roz¬ twór alkoholowy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany zywicowaty pro- cLukt rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu z (cykloheksanem, a nastepnie przepuszcza przez kolumne z zasadowym tlenkiem glin,C^Kyin, Po kolejnych eluacjach mieszanina benzemi z cy¬ kloheksanem, czystym benzenem i mieszanina benzenu z octanem etylowym, eluaty otrzymane przy uzyciu ostatniej mieszaniny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 4,8 g surowej,, zywicowatej zasady.Przez dodanie kwasu szczawiowego w roz¬ tworze etanolowym do etanolowego roztworu zasady i przekrystalizowanie otrzymanej soli w wodnym etanolu, otrzymuje sie 1,94 g szcza¬ wianu 3-dwumetylosulfamido-1O-^-aminopro- pylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 205°C. 3-dwumetylosulfamido-10- (2'-cyjanoetylo)-fe- notiazyne mozna otrzymac sposobem podanym przez Smith'a. J. Org. Chem. 15,1129 (1950), przez przylaczenie nitrylu akrylowego do 3- -dwumetylosulfamido-fenotiazyny.Przyklad XVIII. 8,1 g siarczku 2-bromo- -2/- (3^-dwumetyloamino - 2"Hmetylopropylo)- -amino-4?- dwumetylosulfamido- dwufenylu w roztworze 50 cm3 dwumetylo-formamidu, ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 12 godzin z 2,5 g su¬ chego weglanu potasowego i 0,2 g sproszkowa¬ nej miedzi. Po zakonczonej reakcji oddestylo- wuje sie calkowicie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 180 cm3 wody i 120 cm3 chloroformu. Oddziela sie warstwe wodna, a produkty zasadowe eks¬ trahuje z warstwy organicznej 10%-owym kwa¬ sem solnymi. Warstwe chloroformowa odrzuca sie. Zebrane razem kwasne roztwory alkalizuje sie weglanem potasowym i wydzielona zasade ekstrahuje parokrotnie eterem. Wyciagi etero¬ we przemywa sie woda i suszy nad odwodnia nym weglanem potasowym. Po odjparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,05 g surowej, zywicowatej za¬ sady, która oczyszcza sie przez rozpuszczenie w mieszaninie równych czesci benzenu i cyklo¬ heksanu i przepuszczenie przez kolumne z tlen¬ kiem glinowym. Po eluacji imieszanina o tym samym skladzie i odparowaniu eluatów otrzy¬ muje sie 0,53 g zywicowatej zasady. Przez roz¬ puszczenie w octanie etylowym i wytracenia za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego,otrzymuje sie chlorowodorek 3niwumetylosul- famido-10- ^'-dwumetylo-amino^metylapropy- lo)-fenotiazyny, który mozna przekrystalizowac w etanolu (temperatura topnienia 235—235°C).Odpowiedni pikrynian topnieje w temperatu¬ rze 187—188°C.Siarczek 2-ibromOr2/-(3"-dwumetyloa'mino-2/'- -metylopropylo)- amino-4'-dwuimetylosulfamido- -dwufenylu mozna otrzymac przez kondensacje 3-dwuanetyloamino-2-metylo-l-chloropro siarczkiem 2-bromo-2/-amino-4'-dwuimetylosul- famido-dwufenylu w ksylenie, pod chlodnica zwrotna w obecnosci amidku sodowego.Przyklad XIX. Na 20 g 3-dwumetylosulfami- do-10- [3*- (4"-metylo-l"-piperazynylo-propylo]- -fenotiazyny w roztworze 150 om3 kwasu octo¬ wego, dziala sie w temperaturze 10*0 4,5 g 34%-owego perhydrolu i 2,48 cm3 kwasu siarko¬ wego w 44 cm3 kwasu octowego. Roztwór pozo¬ stawia sie przez 48 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym wlewa sie go do 1 litra wody, alkalizuje weglanem sodowym i wydzielona za¬ sade ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Ze¬ brane razem chloroformowe roztwory przemywa sie woda i suszy nad odwodnionym weglanem potasowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymany kry¬ staliczny produkt oczyszcza sie przez kolejna krystalizacje w octanie etylowym i acetonie.Otrzymuje sie 9,7 g 3^dwumetylosulfamido-9- -okso-10-[3'- (4"-metylo^l"-piperazynylo)ipropy- lo]-fenotiazyny, wystepujacej w dwóch posta¬ ciach z których jedna topnieje w temperaturze 153°C, a druga w temperaturze 161—162°C. PL