PL42239B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu otrzy¬ mywania nowych estrów dzialajacych terapeu¬ tycznie.Estry te otrzymuje sie z antybiotyków typu spiraraycyny i z jedno- lub dwukarboksylowych kwasów alifatycznych lub aromatycznych jedno- lub dwucyklicznych. W przypadku gdy kwas jest dwuzasadowy, wówczas jedna z reszt kwasowych moze byc zestryfikowana reszta weglowodorowa inna anizeli reszta jednej z spiramycyn.Jako antybiotyki typu spiramycyny uwaza sie spiramycyne otrzymywana na przyklad sposo¬ bem opisanym w patencie niemieckim nr 961655 jak i jej skladowe spiramycyny I, II i III oraz ich produkty uwodornienia (hydrospiramycyny).Antybiotyki typu spiramycyny posiadaja czte¬ ry reszty dajace sie estryfikowac. Estryfikacji mozna poddawac dowolna ilosc reszt, co regulu- *) Wlasciciel patentu ocwtadczyl, ze tirorca wunalazku jest Serge Tchelitscheff. je sie dobraniem odpowiednich proporcji stoso¬ wanych odczynników. Wedlug wynalazku nowe estry otrzymuje sie przez acylowanie antybioty¬ ków typu spiramycyny, najlepiej za posrednic¬ twem chlorku lub bezwodnika kwasowego. Reak¬ cje przeprowadza sie w normalnej temperaturze, co upraszcza sposób postepowania lub w tempe¬ raturze podwyzszonej, co znów przyspiesza reak¬ cje. Nie jest celowe jednak prowadzenie reakcji w temperaturze wyzszej od 120°C, poniewaz w tych warunkach antybiotyk wyjsciowy mase sie czesciowo rozlozyc, co pociaga za soba straty.Reakcje przeprowadza sie w srodowisku rozpu¬ szczalnika organicznego lub bez niego, najlepiej, w obecnosci zwiazku zasadowego, rozpuszczone¬ go lub znajdujacego sie w zawiesinie w tym srodowisku, przy czym stosuje sie odczynniki w ilosci teoretycznej albo w malym nadmiarze jednege skladnika w stosunku do drugiego.Do skladników zasadowych, które mozna za¬ stosowac, naleza na prsyklad weglany lub dwuweglany alkaliczne, - aminy trzeciorzedo¬ we, trzeciorzedowe^zasady ' heterocykliczne jak pirydyna lub alkilopiperydyna.Nowe pochodne wykazuja czynnosc antybio¬ tyków typu spiramycyny z ta korzyscia, ae sa praktycznie pozbawione smaku.Ponizsze przyklady, nie ograniczajace sposo¬ bu wedlug wynalazku, wyjasniaja blizej prak¬ tycznie jego przeprowadzenie. W przykladach tych „spiramycyna" oznacza mieszanine otrzy¬ mana wedlug wspomnianego wyzej patentu: „czterohydrospiramycyna", produkt uwodornie¬ nia spiramycyny. Temperatury topnienia zostaly oznaczone na bloku Koflera.P:jr-z yklad I. Do roztworu 9,5 kg spi¬ ramycyny w 60 ml bezwodnego, wolnego od al¬ koholu acetonu dodaje sie 15 g suchego dwuwe¬ glanu sodowego i 4,5 g chloromrówczanu etylo¬ wego. Po trzech godzinach mieszania odsacza sie substancje stala. Po odparowaniu acetonu otrzymuje sie 11 g produktu, który po rekrysta¬ lizacji z mieszaniny toluenu i cykloheksanu po¬ siada nastepujace dane: temperature topnienia 160—165°C, (a) D27 = _ 95,50 (c = 1, w me¬ tanolu). Analiza otrzymanego produktu wykaza¬ la, ze jest to jednoetoksyformylospiramycyna o wzorze sumarycznym: C5iHS90igN2* P r z y k l a d II. Do roztworu 9,5 g spira¬ mycyny w 60 ml bezwodnego acetonu dodaje sie 15 g suchego weglanu sodowego i 5,6 g chlorku benzylu. Po trzech godzinach mieszania odsacza sie produkt staly. Po odparowaniu acetonu otrzymuje sie 12. g produktu, o temperaturze topnienia 90—95°C, (a) D*7 = — 730 (c = 1, w metanolu).Analiza wykazala, ze otrzymano zwiazek iden¬ tyczny z czterobenzylospiramycyna o wzorze su¬ marycznym: £76^96020^2? Przyklad III. Do roztworu? 9,5 g spi¬ ramycyny w 60 ml toluenu dodaje sie £,2 g bez¬ wodnej trójetyloaminy a nastepnie 6,1 g chlor¬ ku stearylu. Po dwóch godzinach odsacza sie produkt staly. Po usunieciu toluenu otrzymuje -.sie 15 g dwustearylospiramycyny o temperatu¬ rze topnienia 50°C.Przyklad IV. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie III z tym, ze stosuje sie 1,1 g trójety¬ loaminy i 3 g chlorku stearylu. Otrzymuje sie 12 g jednostearylospiramycyny o temperaturze topnienia 75—80°C, (a) D*7 = _ 690 (c = 1 w metanolu) o wzorze sumarycznym: Cwtfiio017tf2.Przyklad V. Roztwór 2 g spiramycy¬ ny w 40 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,1 ml pirydyny pozostawia sie w spokoju w tem¬ peraturze normalnej przez trzy dni. Nastepnie mieszanine wylewa sie na 200 g lodu a po ukon¬ czeniu hydrolizy, roztwór doprowadza sie do pH =7, za pomoca roztworu lugu sodowego (d = l,33). Wytracony zwiazek przemywa sie 5 ml wody i suszy w prózni. Otrzymuje sie w ten sposób 2,2 g trójacetylospiramycyny o temperaturze topnienia 145—147°C, (a) D27 — = y— 99° (c = 1, w metanolu), która mozna przekrystalizowac z eteru naftowego.Przyklad VI. Mieszanine 0,5 g czte- rohydrospiramycyny, . 10 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,25 ml pirydyny pozostawia sie w spokoju przez 24 godziny. Nastepnie wyle¬ wa sie ja na 50 g lodu, alkalizuje za pomoca 20 ml roztworu lugu (d = 1,33) do pH = 8, a otrzymany bialy osad suszy sie. Otrzymuje sie 0,5 g trójacetyloczterohydrospiramycyny, która mozna rekrystalizowac z eteru naftowego i która topi sie wówczas w 120—124°C.Przyklad VII. Do roztworu 3,1 g czte- rohydrospiramycy w 40 ml toluenu dodaje sie 0,5 g bezwodnej trójetyloaminy a potem 0,5 g chloromrówczanu etylowego. Mieszanine pozosta¬ wia sie przez 24 godziny, a nastepnie suszy sie chlorowodorek trójetyloaminy i usuwa toluen.Otrzymuje sie 3,2 g jednoetoksyformylocztero- hydrospiramycyny, która mozna przekrystalizo¬ wac z mieszaniny cykloheksanu i eteru nafto¬ wego uzytych w równych czesciach i która topi sie wówczas w temperaturze (102—106°C, (a) Dis = ¦_ 74° (c = 1, w metanolu).Przyklad VIII. Postepuje sie jak w przykladzie VI, wychodzac z 0,5 spiramycy¬ ny I. Otrzymuje sie 0,46 g trójacetylospiramy¬ cyny I o temperaturze topnienia 142—143°C.Przyklad IX. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie VI, wychodzac z 0,5 g spiramycyny II.Otrzymuje sie 0,45 g trójacetylospiramycyny II o temperaturze topnienia 140—141°C.Przyklad X. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie VI, wychodzac z 0,5 g spiramycyny III.Otrzymuje sie 0,38 g trójacetylospiramycyny III o temperaturze topnienia 144° C.Przyklad XL Postepuje sie jak w przy¬ kladzie VII, wychodzac z 3,1 g spiramycyny I.Otrzymuje sie 3,2 g jednoetoksyformylospiramy- -cyny I o temperaturze topnienia 155—160°C i (a) D2« = — 92° (c = 1, w metanolu).Przyklad XII. Postepuje sie jak w przykladzie II, wychodzac z 3,1 g spiramycy¬ ny II, Otrzymuje sie 3,2 g jednoetoksyformylo- spiramycyny II o temperaturze topnienia 145— 150°C, (a) D26 = — 860 (C = 1, w metanolu).Przyklad XIII. Postepuje sie jak w przykladzie VII, wychodzac z 3,1 g spiramycy¬ ny III. Otrzymuje sie 3,2 g jednoetoksyformylo- spiramycyny III o temperaturze topnienia 130— 135°C, (a) Dis = _ 750 (c = 1, w metanolu).Przyklad XIV. Roztwór 9,25 g spi¬ ramycyny zasadowej i 1,00 g bezwodnika kwasu bursztynowego w 100 ml octanu etylowego po zostawia sie w spokoju przez 24 godziny w tem¬ peraturze normalnej. Bezwodnik przereagowuje calkowicie. Rozpuszczalnik odparowuje sie. Otrzy¬ muje sie 10,1 g jednosukcynilospiramycyny w postaci proszku koloru kremowego, latworozpu- szczalnego w wodzie. Temperatura topnienia 150—155°C, (a) Di» = _ 99© (c = 1, w me¬ tanolu).Przyklad XV. Postepuje sie jak wyzej z tym, ze reakcji poddaje sie 9,25 g spiramycy¬ ny i 2,00 g bezwodnika kwasu bursztynowego.Otrzymuje sie 10,9 g dwusukcynilospiramycyny o temperaturze topnienia 150—165° C, (a) D**= = _ 93° (c = 1, w metanolu).Przyklad XVI. Mieszanine 27,76 g spiramycyny zasadowej i 5,88 g bezwodnika kwasu maleinowego w 300 ml benzenu pozosta¬ wia sie po rozpuszczeniu w spokoju przez 48 go¬ dzin. Tworzy sie krystaliczny osad dwumaleilo- spiramycyny, który odsacza sie i suszy. Otrzy¬ muje sie 30 g bialego proszku o temperaturze topnienia 165—170°C, (a) D*i = — 790 (c = l, w metanolu). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania estrów spiramycyn i hydrospiramycyn, znamienny tym, ze na spiramycyny i hydrospiramycyny dziala sie jedno- lub dwukarboksylowymi kwasami ali¬ fatycznymi lub aromatycznymi, jedno- lub dwucyklicznymi.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zamiast kwasów stosuje sie ich pochodne zdolne do reakcji. Societe des Usines Chimiaues Rhóne-Poulenc Zastepca: inz. Józef Felkner, rzecznik patentowy PL