PL42040B3 - - Google Patents

Description

W patencie nr 42038 opisano sposób otrzy¬ mywania pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym /vV\ (H)2 H - A - N (R), ich soli i ich czwartorzedowych pochodnych amoniowych.We wzorze tym Y oznacza atom siarki lub rodnik -SO- lub -SO2-, A oznacza rodnik we¬ glowodorowy trójwartosciowy, — CH2 —CH —CH2 — I A' przy czym A' oznacza wiazanie pojedyncze lub rodnik weglowodorowy alifatyczny dwuwarto- sciowy zawierajacy 1—3 atomów wegla. Roz¬ maite rodniki zawierajace azot moga byc do¬ wolnie przylaczone do trzech wolnych warto¬ sciowosci rodnika A. Rodniki R sa identyczne lub rózne i oznaczaja kazdy atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poza tym rodnik -iV(Rja moze oznaczac reszte aminowa heterocykliczna pyrolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa.Pierscienie benzenowe fenotiazyny^ moga byc podstawiane atomami cblpfwca lub nizszymi rd^nlkinal aliw^jrnii, ajkojcsylowymi, arylo- |f^w$jrn1; Wylooksyiowymi, aralkilowymi, aralki- , |k)k|ylowymi lub acylowymi. Jako nizsze rod- ^niki alkilowe, oksyalkilowe lub acylowe uwa¬ za sie rodniki zawierajace 1—4 atomów wegla.Wynalazek nie obejmuje sposobu otrzymy¬ wania produktów, w których równoczesnie Y = S, A = — CHj—CH—Cff2—, a R = -CHs I lub -CtHs, a A' oznacza pojedyncze wiazanie.Omawiane produkty posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmakodynamiczne (porazania zwojów nerwowych, znieczulania miejscowego, a zwla¬ szcza spazmolityczne).Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwa¬ rzania omawianych, zwiazków, polegajacego na tym, ze 10-fenotiazynylokarboksylan aminoal- koholu 0 wzorze ogólnym /YV\ i / COO-A N(R).N(R), w którym wprowadzone symbole maja znacze¬ nie podane wyzej, poddaje sie rozkladowi przez dzialanie ciepla.Rozklad 10-fenotiazynylokarboksylanu aimi- noalkoholu wywoluje sie przez ogrzewanie go w temperaturze wyzszej od 100° C, najlepiej miedzy 150° C a 220° C. Stosowanie wyzszych temperatur jest niekorzystne, poniewaz produ¬ kty reakcji otrzymuje sie wówczas na ogól wiecej zabarwione. Reakcje mozna przeprowa¬ dzic przy stosowaniu samego produktu bez roz¬ puszczalnika lub w srodowisku obojetnym jak olej wazelinowy, dwufenyl,, 'tlenek dwufenylu, rozpuszczalniki chlorowane lub klasyczne roz¬ puszczalniki dekarboksylujace, np. jak chinoli¬ ne lub inne slaibe zasady. lO-fenotiazynylokanboksylany amiinoalkoholi otrzymac mozna znanymi sposobami, np. dzia¬ laniem halogenku lub estru kwasu 10-fenotia- zynylokarboksylowego na odpowiedni aminoal- feohol, albo dzialaniem lO-tf-anotJazynylokarbo- ksylanu chloroweoalkylu na amine, albo tez dzialaniem odpowiedniej fenotiazyny na chlo- roweglan aminoalkoholu.Szczególnie korzystny sposób, nie wymagaja¬ cy posredniego wydzielania w stanie czystym 10-fenotiazynylokarboksylanu aminoalkoholu polega na ogrzewaniu 10-fenotiazynylokarbo¬ ksylanu etylu z aminoalkoholem. Reakcja za¬ chodzi wówczas w dwóch fazach, które moga ewentualnie przebiegac równoczesnie i które polegaja na eliminowaniu alkoholu z utworze¬ niem 10-fenotiazynylokarboksylanu aminoalko¬ holu i nastepnym wydzielaniu bezwodnika kwasu weglowego, prowadzacym do pozadane¬ go produktu.Podczas reakcji zachodzi izomeryzacja i otrzymuje sie mieszanine dwóch izomerów w rozmaitych ilosciach CH2 - CH - CH2N(R)2 A1 - N(R)2 /vv\ VyV CHo " I /Un2 CH \ CH, N(R)2 -ff(R)2 Izomery te mozna rozdzielic np. za pomoca krystalizacji z alkoholu soli takiej jak dwu- chlorowodorek, jednakze rozdzielanie takie nie jest na ogól konieczne, poniewaz obydwa izo¬ mery posiadaja bardzo zblizone wlasciwosci farmakodynamiczne. - 3 -Podane nizej przyklady nie ograniczajac wynalazku, obrazuja jaik wynalazek ten mozna praktycznie przeprowadzic. Podane w nich tem¬ peratury topnienia zostaly oznaczone w bloku Koflera.Przyklad I. 13? 6 g 10-fenotiazynylo- karboksylanu 1', 3,-dlwujiiperydyno-2,ipropylu o temperaturze topnienia 90° C ogrzewa sie przez 30 minut w temperaturze 160° — 230° C, po czym destyluje slie w prózni. Otrzymuje sie 6,5 g slabozóltego oleju o temperaturze wrze¬ nia 217° — 222° C pod cisnieniem 0,2 mm slu¬ pa rteci, z którego przez krystalizacje z meta¬ nolu wydziela sie 3 g 10-(2', 3'-dwupiperydyno- 1'^propylo) -fenotiazyny o temperaturze topnie¬ nia 115^0. Odpowiadajacy dwupikrynian po¬ siada temperature topnienia 150 — 155° C (z rozkladem).Ester wyjsciowy mozna otrzymac dzialaniem chlorku kwasu 10-fenotiazynylokarboksylowego ma l,3-dwupiperydyno-2-propanol. Jego dwu- jodometylan wykazuje temperature topnienia 277° C.Przyklad II. 18 g 3-acetylo-lO-fenotiazy- nylokarboksylanu 1', S^dwupiperydyno^^pro- pylu rozpuszczonego w 30 ml ortodwuchloro- benzenu ogrzewa sie przez godzine do tempe¬ ratury wrzenia, az do ustania wydzielania sie dwutlenku wegla. Po przeróbce jak w przykla¬ dzie I otrzyimuje sie 12,5 g oleistej zasady w sta¬ nie surowym.W celu oczyszczenia produkt rozpuszcza sie w 125 ml hexanu z nafty i przepuszcza roztwór przez kolumne zawierajaca 250 g glinki zasa¬ dowej. Po kolejnych eluacjach za pomoca he- xanu zawierajacego 10%, 20%, i 50°/o czystego benzenu, a nastepnie za pomoca benzenu czy¬ stego, a dalej benzenu zawierajacego 5% i 10% octanu etylowego i odparowaniu eluatu otrzy¬ muje sie 9,2 g oleistej zasady.Zasade te mozna laczyc z rozmaitymi kwa¬ sami organicznymi, miedzy innymi z kwasem winowym, w octanie etylu, przy czym po re¬ krystalizacji otrzymanej soli w propanolu otrzymuje sie kwasny winian 3-acetylo-10-(2\ 3'-dwupiperydyno-l'ipropylo) — fenotiazyny o temperaturze topnienia (Kofler) okolo 140° C (z rozkladem).Ester wyjsciowy otrzymuje sie przez kon- densowanie w toluenie 1, 3-dwupiperydyho-2- propanolu z chlorkiem kwasu 3-acetylo-10-fe- notiazynylokarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 123° C (Kofler), który otrzymuje sie dzia¬ laniem fosgenu na 3-acetylofenotiazyne rozpu¬ szczona w toluenie, w obecnosci pirydyny. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny wedlug patentu nr 42038, odpowiadajacych ogól¬ nemu wzorowi /vV\ (R)2 N - A - H (R)2 w którym Y oznacza atom siaiki lub rodnik -SO- lub -SOz-, A oznacza rodnik weglowodo¬ rowy trójwartosciowy, — CH2 — (-H — CH2 — A' I przy czym A1 oznacza wiazanie pojedyncze luo rodnik weglowodorowy alifatyczny dwuwarto- sciowy, zawierajacy 1—3 atomy wegla i roz¬ maite rodniki zawierajace azot moga byc do¬ wolnie przylaczone do trzech wolnych warto¬ sciowosci rodnika A, rodniki R sa identyczne lub rózne ,i oznaczaja kazdy atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poza tym rodnik N(Rh moze oznaczac reszte aminowa heterocyklicz¬ na pyrolidynowa, piperydynowa lub morfolino- wa, a pierscienie benzenowe fenotiazyny moga byc podstawione atomami chlorowca lub niz¬ szymi rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi, arylowymi, arylooksylowymi, aralkilowymi, aralkiloksylowymi lub acylowymi, znamienny tym, ze 10-fenotiazynylokarboksylan aminoal- koholu o wzorze ogólnym /vYvA I /H(R)2 COO-A - 3 -w któryan poszczególne symbole posiadaja zna- lepiej w temperaturach miedzy 150* C a 200° C, czenie podane wyzej z wylaczeniem produktów, az do ustania wydzielania sie dwutlenku wegla, w których równoczesnie Y = S, R = CHs lub Societe desUsines CzHs a A1 oznacza pojedyncze wiazanie, ogrze- Chimiaues Rhóne-Poulenc wa sie w temperaturze wyzszej od 100° C, naj- Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych Bftk 1612/59 100 B3 PL