PL41565B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 10 marca 1956 r. /Czechoslowacja/.Wytwarzanie /chromonylo-3/-A-hydroksykumarynylo-3/-metanu lub jego po¬ chodnych alkilowych, aryloalkilowych lub duryIowyoh przez cykli za cje 3-/2-§a- licyliloetylo/-4-hydreksykumaryny 1 jej odpowiednich pochodnych, podstawionych w reszcie etylowej« opisane jest w opisach patentowych czechoslowackich nr nr 65357, 65565, 65654, 85734. Cyklizacje wedlug tych opisów patentowych przeprowadza sie za pomoca estru kwasu mrówkowego w obecnosci metalicznego so¬ du. Przy prowadzeniu tego sposobu czesto zauwazono, ze wydajnosci ulegaly sil¬ nym wahaniom i niejednokrotnie nie osiagaly 20$ wydajnosci teoretycznej.Wydzielenie koncowego produktu w postaci czystej bylo czesto trudne, a sam sposób byl trudny do opanowania.Znaczna czesc sodu pozostawala czesto w mieszaninie reakcyjnej, przez co w ruchu fabrycznym powstawalo niebezpieczenstwo.Szczególnie duze trudnosci wystepowaly wtedy, gdy próbowano cyklizowaó nierozpuszczalne w mrówczanie alkilowym produkty wyjsciowe, jak na przyklad3-/2-salicylilo-l-metyloetylo/-4-hydroksykumaryne za pomoca estru kwasu mrów¬ kowego 1 sodu.Cykllzowanle eterów l-/sallcylilo-2-/xh-hydroksykumarynylo-3/-propylowo- tioalkilowych w powyzszy sposób okazalo sie w ogóle niemozliwe.Nowy sposób wytwarzania /chromonylo-3/-/^-hydroksykumarynylo-3/-nietanów o ogólnym wzorze: CO-l-CD w którym R oznacza wodór, alkil, aralkil, CHpS^R* - CH^.O.R'. -C00H.-C00R,. fenyl albo podstawiony fenyl, przy czym R* oznacza alkil o 1- 6 atomach wegla, polega na tym, ze l-/4-hydroksykumarynylo-3/-2-/salicylilo/-etan o wzorze: 00 OH R 0 — C—CH—C H HO w którym R posiada to samo znaczenie co wyzej, cyklizuje sie za pomoca alifa¬ tycznego estru kwasu mrówkowego w obecnosci metalicznego sodu i katalitycz¬ nej ilosci alkoholu alifatycznego.Nowy sposób umozliwia tworzenie niektórych nowych pochodnych tego szere¬ gu, a wszystkie dotychczasowe trudnosci zostaja w sposób nieoczekiwany usunie¬ te. Osiaga sie wydajnosó okolo 60 - 88$, reakcja przebiega latwo i moze byc w skali technicznej latwo opanowana* Wytwarzane produkty odznaczaja sie silnym i trwalym dzialaniem antykoa- gulacyjnym. Niektóre z nich przekraczaja pod tym wzgledem wszystkie dotychczas znane antykoagulaty i wyrózniaja sie stosunkowo mala toksycznoscia.Przebieg reakcji moze byó przypuszczalnie wyjasniony nastepujacymi rów¬ naniami: ^^ONa HC0.0R1 + R10H + Na * HC<~-—0R1 + H ORjj 0, 0Na CVN + HC^— 0R-| » 2R-j0H ^0R1 ONa ^^C^i f NaOH - 2 -Jak widac, jako produkt posredni powstaje najpierw sól sodowa dwupod¬ stawionego w polozeniu fi alkoholu winylowego.Sól ta jest rozpuszczalna w mieszaninie reakcyjnej tak, ze substancja wyjsciowa znajdujaca sie poczatkowo w zawiesienie stopniowo przechodzi do roztworu. Po calkowitym zakonczeniu cyklizaeji produkt koncowy wydziela sie znów z roztworu,w postaci soli sodowej, przy czym wartosc pH - 6,5 na skutek tworzenia sie wodorotlenku sodowego z uzytego w nadmiarze sodu zamienia sie na odczyn silnie alkaliczny. • Ta zmiana wartosci pH wskazuje na przebieg i zakonczenie reakcji.Mrówczan alkilu, uzyty jako skladnik reakcji i jednoczesnie jako sro¬ dowisko reakcji, moze zawierac najwyzej 0,02 - 0,06$ wody i 0,1 - 0,14 # wolnego kwasu mrówkowego. Alkoholu dodaje sie do zawiesiny na krótko przed rozpoczeciem reakojl, jeszcze przed wrzuceniem metalicznego sodu.Przebieg cyklizacji jest bardzo energiczny, tak ze konieczne jest odpo¬ wiednie chlodzenie/Najlepiej jest temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymy¬ wac w granicach 6 -15°C. -.¦¦..Przyklad I. Wytwarzanie eteru l-/chromonylo-3/-l-A-bydroksykumarynylo-3/- etylowo-tiometylowego. 60 g eteru l-/salicylilo/-2-/4-hydroksykumarynylo-3/- -etylowo-tiometylowego zawiesza sie w 600 car mrówczanu etylu ochlodzonego do temperatury 6°C. Nastepnie dodaje sie 6 car etanolu.W ciagu 1 godziny do miesza¬ niny reakcyjnej dodaja sie w 3 porcjach 22,4 g metalicznego sodu.Wewnetrzna temperatura podnosi sie stopniowo do 9 - 15°C i w ciagu oko¬ lo 2 godzin zawieszony produkt wyjsciowy przechodzi do roztworu. Wkrótce po uplywie tego czasu zaczyna sie wydzielac produkt reakcji, podczas'gdy sód nie jest jeszcze zuzyty* Wartosc pH mieszaniny wzrasta przy tym z 6,5 do za¬ kresu alkalicznego} po osiagnieciu pH=8,5 caly sód jest zuzyty i reakcja za¬ konczona. Temperature w tym stadium reakojl przez chlodzenie utrzymuje sie na wysokosci okolo 6 - 8°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie z woda, od¬ dziela warstwe estrowa 1 warstwe wodna, powoli zakwasza kwasem solnym do pH = 2. Wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda i nastepnie w ciagu 30 minut gotuje z 3 czesciami acetonu, przesacza i pozostawia do wykrystalizowania.Wydajnosc wynosi 49,2 g, to jest 80$ teorii.Otrzymany w ten sposób eter 1-/chromonylo-3/-1-A-hydroksykumarynyl0-3/ -etylowo-tlornetyIowy stanowi bezbarwny krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 126°C. Produkt nie wykazuje.fluoraacencji w swietle ultrafioletowym, daje sie jednak zidentyfikowac za pomoca chromatografii papierowej wedlug Fucika. Substancja jest bez smaku i wykazuje charakterystyczne widmo.Przyklad II. Wytwarzanie eteru l-/chromonylo-3/-l-//^-Lydroksykumarynylo-3/- etylowo-tioetylowego. 150 g eteru l-/aalJ.cylilo/-2-/4-hydroksykumarynylo-3/- propylowo-tioetylowego zawiesza sie w 1500 enr mrówczanu etylu, uprzednio schlodzonego do temperatury 6°C. Nastepnie dodaje sie 15 cm .absolutnego eta¬ nolu. Do zawiesiny tej w ciagu 1 godziny dodaje sie w 3 porcjach ogólem 56,7 £ - 3JaStOfcr^oteff^^anego sodts** Ilosc® ta odpowiada 6 molom na 1 mol materialu, kjóry ma- wjpwL-epklizowany. Wewne/trzna-temperatura powoli wzrasta i w ciagu 2 godzin zaerteeeony produkt wyjsciowy przechodzi do roztworu.W tym stadium procesu pozwala sie wewnetrznej temperaturze wzrosnac de 9-15 C. Pe uplywie krótkiego czasu rozpoczyna sie wydzielanie produktu cy- klizacji. Sód nie jest jeszcze zuzyty i plywa w mieszaninie reakcyjnej. War¬ tosc pH i 6^5 przechodzi przy tym stopniowo do zakresu alkalicznego. Po osiagnieciu pH - 8,5 sód jest jut zuzyty 1 reakcja ukonczona. Temperature w tym stadium utrzymuje sie znów ponizej 10°C.Bo mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nastepnie 1500 cnr wody. Czynnosc ta wykemuje sie ewentualnie w atmosferze azcftu. Górna warstwe mrówczanu od¬ dziela sim i wytrzasa z m*2a iloscia wody; otrzymany w ten sposób wyciag la¬ czy sier #: dolna wetna wv***wa. Wodna warstwa zawiera pozadana substancje, rozpuszczona; w postaci jej soli sodowej. Mrówczan po wysuszeniu regeneruje sie przez destylacje. Wodna warstwe ostroznie zakwasza sie kwasem solnym do pH=2. Produkt wydziela sie w postaci oleju, który nastepnie krzepnie. Krzep¬ niecie mozna wzmóc przez dodanie chlorku sodowego.Produkt rozkrusza sie jeszcze w lugu macierzystym, odsacza 1 po przemy¬ ciu suszy. Wydajnosc surowego produktu wynosi 150 g.Czysta substancje wydziela sie w nastepujacy sposób: 150 g surowego produktu gotuje sie w 200 cnr etanolu, odsacza na goraco i przemywa mala iloscia etanolu. Waga pozostalosci wynosi 120 g. Po schlodze¬ niu alkoholowego lugu macierzystego w ciagu 2 godzin wypada jeszcze 8 - 10 g. tak, ze calkowita wydajnosc wynosi 128-130 g.Alkoholowy lug macierzysty zageszcza sie przez odparowanie. Po 24 godzin¬ nym staniu otrzymuje sie osad, który sklada sie.z niezcyklizcwanego surowca wyjsciowego w mieszaninie z produktem cyklizacji. Zawraca sie go do nastepnej szarzy.Glówny produkt /128 - 150 g/ przekrystalizowuje sie z etanolu /l czesc produktu na 25 czesci etanolu/ lab z acetonu /l : 10/. Wydajnosc w pierwszym przypadku wynosi 90$, w drugim 78$* Aceton musi byc wolny od aldehydu.Przyklad III.' Wytwarzanie eteru l-/ehromonylo-3/-l-A-nydroksykumarynylo-3/ etylowo-tio-n-propylowego. 4 g eteru 1-/salicylilo/-2r/4-hydroksykumarynylo- 3/-propylowo-tio -n-propylowego /temperatura topnienia 144°C/, zawiesza sie w temperaturze 8°C w 50 cnr mrówczanu etylu. Nastepnie dodaje sie 0,5 cm absolutnego etanolu 1 priy stalym mieszaniu w ciagu 1 godziny 1,4 g sodu.Reakcja przebiega w podobny sposób jak w poprzednich przykladach.Po zakonczeniu reakcji produkt przeprowadza sie do wodnego roztworu i wydziela przez zakwaszenie* Poczatkowo oleisty produkt pózniej krzepnie. Od¬ sacza sie go, przemywa 1 suszy. Surowy produkt rozpuszcza sie w acetonie, go¬ tuje w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna 1 przesacza. Po ostudzeniu otrzy¬ muje sie krysztaly. Produkt moze byc priekryatalizowan^ z acetonu w stosunku 1:6. - * r \Otrzymany eter 1-/chromonylo-3/-l-/4-nydrok8ykumarynylo-3/-etylowo- t^o-n-propylowy topnieje w temperaturze139°C. , Jego wodzian topnieje w temperaturze 120°C, w swietle ultrafioletowym nie swieci* Przyklad IV. Wytwarzanie eteru l-/chromonylo^3/-l^4*»*hydroksykumarynylo-3/ -etylowo-tioizopropylowego* 39*8 g eteru 1-/salicyliJ.o/-2-/4-hydroksykumary- nylo-3/-propylowo-tipizopropylowego /temperatura topnienia 146°C/- zawiesza sie w temperaturze 8°C w 400 cm' mrówczanu etylu 1 4; car absolutnego etanolu* Nastepnie przy stalym mieszaniu w ciagu jednej godziny dodaje sie w 3 por¬ cjach ogólem 13,6 g sodu* Wewnetrzna temperature przez umiarkowane chlodze¬ nie utrzymuje sie w granicach 8 - 12°C.Fo zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opi¬ sany w poprzednich przykladach. Otrzymany eter l-/chromonylo-3/-l-/4-hydro- ksykumarynylo-3/-etylowo-tioizopropylowy topnieje w temperaturze 164°C.Frzekrystalizowuje sie go z metanolu lub kwasu octowego* Przyklad V. Wytwarzanie eteru l-/chromonylo-3/-l-/4~hydroksykumarynylo-3/- etylowo-tioallilowego* 38, g eteru l-/salicylilo/-2-/4-hydroksykumarynylo- 3/-propylowo-tioallilowego zawiesza sie przy dodaniu 3 cnr absolutnego etano¬ lu w 380 cnr mrówczanu etylu w temperaturze 8°C* W ciagu 1 godziny dodaje sie 13,8 g sodu w trzech porcjach* Fo skonczonej reakcji, produkt reakcji wytrza¬ sa sie z woda, straca przez zakwaszenie, odsacza 1 suszy* Surowy produkt za¬ wiesza sie w 2 czesciach etanolu i gotuje sie 30 minut pod chlodnica zwrotna* Otrzymany eter l-/chromonylo-3/-l-/4~hydroksykumarynylo —3/-etylowa-tioalli- lowy topnieje w temperaturze 126°C* Przyklad VI* Wytwarzanie eteru l-/chromonylo-3/-l-/4^-bydroksykumarynylo-3/- etylowo-tio-n-butylowego. 41 g eteru l-/salicylilo/-2-/4-hydroksykumarynylo- 3/-propylowo-tio-n-butylowego zawiesza sie w\ 410 car absolutnego etanolu, w temperaturze 8°C* W ciagu 1 godziny dodaje sie w trzech porcjach 13,8 g sodu* Wewnetrzna temperature przez umiarkowane chlodzenie utrzymuje sie w granicach 6 - 10°C* Fo zakonczonej cyklizaej i produkt oddziela sie jak w poprzednich przykladach* Surowy produkt gotuje sie w ciagu 30 minut z etanolem pod chlodnica zwrotna, a po ochlodzeniu odsacza i przekryatallzowuje z kwasu octowego* Czy¬ sta substancja topnieje w temperaturze 141 C, 5 ng próbka zalana 2 cnr stezonego kwasu siarkowego nie powinna zólknac* Przyklad VII. Wytwarzanie eteru l-/chromonylo-3/-l-/4-hydroksykumarynylo-3/- etylowo-tioizobutylowego. 36,6 g eteru 1-/salicyl11o/-2-/4-hydroksykumarynylo- -3/-propylowo-tioizobutylowego zawiesza sie w 360 cnr mrówczanu etylu * tem- o 5 peraturze 8 C. Po dodaniu 2,3 cnr absolutnego etanolu wrzuca sie porcjami w ciagu 1 godziny 13,8 g metalicznego sodu.Temperature za pomoca chlodzenia utrzymuje sie w granicach 8 - 12V przy czym mieszanine reakcyjna silnie miesza sie. Nastepnie wytrzasa sie ja - 5z woda i warstwe wodna zakwasza do pH2«2. Wydzielone krysztaly odsacza sie i suszy. Oczyszczanie przeprowadza sie znów przez gotowanie z 2 czesciami etanolu pod chlodnica zwrotna. Czysta substancja topnieje w temperaturze 103°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie eteru l-/chromonylo-3/-l-/4-hydroksykumarynylo- 3/-etylowo-tioizoamylowego. 42,6 g eteru l-/3allcylilo/-2-/4-hydroksykumary- nylo-3/-propylowo-tioizoamylowego /temperatura topnienia 105 - 106°C/ zawie¬ sza sie w 4^0 cnr mrówczanu etylu dodajac 4 cnr absolutnego etanolu. Zawie¬ sine ochladza sie do temperatury 8°C i nastepnie w ciagu 1 godziny dodaje sie ogólem 13,8 g sodu w trzech porcjach. Wewnetrzna temperature utrzymuje sie w granicach 6 - 12°C. Po ukonczeniu reakcji mieszanine obrabia sie w sposób wyzej opisany. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 102 - 103°C, mozna go przekrystalizowac z kwasu octowego lub metanolu.Przyklad II. Wytwarzanie l-/chromonylo-3/-l-/i^hydroksykuinarynylo-3/-etanu. 600 g l-/8a1icylilo/-2-/4-hydroksykumarynylo-3/-propanu zawiesza sie w tempe¬ raturze 6°C w 6000 cnr mrówczanu etylu dodajac '60 cnr absolutnego etanolu.W ciagu 1 godziny dodaje sie ogólem 255 g sodu w trzech porcjach. Wzras¬ tajaca powoli wewnetrzna temperature utrzymuje sie przez umiarkowane chlodze¬ nie w granicach 9 - 15°C. Po 2 godzinach material zawieszony przechodzi do roztworu, przy czym nie caly sód zostaje zuzyty. Wkrótce potem zaczyna sie wydzielac produkt cyklizaej i, pH mieszaniny przechodzi przy tym powoli z 6,5 do powyzej 8,5 a pozostaly sód zostaje calkowicie zuzyty. W tym stadium temperature utrzymuje sie w granicach 6 - 8°C. Do mieszaniny reakcyjnej doda¬ je sie mieszajac 6000 cnr wody, warstwe wodna oddziela sie i zakwasza do pH « 2, Wydziela Sie oleisty produkt, który szybko krzepnie. Surowy produkt odsacza sie, przemywa 1 suszy. Wydajnosc wynosi 618 g. Rozdrobniony produkt gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut w 600 cnr etanolu i jesz¬ cze goracy odsacza. Z lugu macierzystego wydziela sie w ciagu 30 minut jeszcze niewielka ilosc produktu, która po skontrolowaniu w swietle ultrafioletowym dodaje sie do glównego produktu. Calkowita wydajnosc wynosi 480 g, to jest 78,6# teorii. Produkt topnieje w temperaturze 178°C. Mozna go przekrystalizo- wac z kwasu octowego w stosunku 1 : 3 /wydajnosc 95$/,lub z etanolu w stosi^n- ku 1:75 /wydajnosc 85*/.Oczyszczony w ten sposób produkt topnieje w temperaturze 178 - 179 C.Jest to proszek bezbarwny, krystaliczny i bez smaku, który w swietle ultrafioletowym nie wykazuje tólto zielonej fluorescencji. Substancja ta moze byc^Eidentyfikowana za pomoce chromatografii papierowej metoda Fucika.Przyklad X. Ytytwarzanie /c!iroiaonylo-3/V^tydroksykumarynylo-3/-nietanu. 310 g i-/salicylilo/-2-/4-hydroksykuraarynylo-3/-etanu zawiesza sie w tempera¬ turze 6°C, mieszajac w 3100 cnr* mrówczanu metylu, z dodatkiem 31 cm5 absolutne¬ go etanolu. - 6 -W ciagu 1 godziny w trzech porcjach dodaje sie ogólem 138 g metalicz¬ nego sodu; Dalsza przeróbke prowadzi sie zgodnie z wyzej podanymi przykladami. Su¬ rowy produkt gotuje sie pod chlodnica w ciagu 30 minut z etanolem i przekry- stalizowaje z pirydyny lub kwasu octowego* Produkt topnieje w temperaturze 246°C, wydajnosc wynosi 290 g to jest 90,6% teorii.Przyklad XI?- Wytwarzanie /chromonylo-3-/-/4-hydroksykumarynylo-3/-fenylome- tanu. 130 g l-/salicylilo/-2-/4-hydroksykumarynylo-3/-2-fenyloetanu /tempera¬ tura topnienia 191 - 192°C/ zawiesza sie w 1500 cnr mrówczanu etylu. Nastep¬ nie dodaje sie 10 cnr absolutnego etanolu i calosc chlodzi sie, mieszajac, do temperatury 8 C, Temperature wewnetrzna za pomoca chlodzenia utrzymuje sie w granicach 8 - 12 C. Po 2 godzinach substancja zawieszona przechodzi do roztworu, przy czym nie wszystek sód zostaje zuzyty* W temperaturze tej miesza sie dalej, przy czym wartosc pH wzrasta z 6,2 na 8,6. W tym stadium reakcji sód zostaje calkowicie zuzyty. Po zakoncze¬ niu procesu mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z woda, warstwe wodna oddziela, a z górnej warstwy regeneruje sie ester kwasu mrówkowego* Warstwe wodna zakwa¬ sza sie do pH » 2, wydzielony produkt wymywa sie woda 1 po odsaczeniu i prze¬ myciu woda suszy* Surowy produkt gotuje sie w ciagu 30 minut w etanolu pod chlodnica zwrotna i odsacza na goraco* Produkt pozostaly na filtrze przekrys- tallzowuje sie z kwasu octowego uzytego w stosunku 1:15* Wydajnosc otrzyma¬ nego /chromonylo-3/-/4-hydrokBykumarynylo-3/-fanylometanu wynosi 130 - 135 g* Analiza elementarna potwierdza wzór sumaryczny Cg- H.5 0~.Przyklad III. Wytwarzanie /chromonylo-3/-/4-hydrofcsykumarynylo-3/-p-chloro- fenylometanu. 42 g 1-/salicyl11o/-2-/4-hydroksykumarynylo-3/-2-p-chlorofenylo¬ etanu /temperatura topnienia 180°C/ zawiesza sie w 420 cnr mrówczanu etylu* Nastepnie dodaje sie 5 cm absolutnego etanolu i zawiesine schladza do tempe¬ ratury 8°C* W ciagu 1 godziny dodaje sie porcjami 14 g sodu, przy czym za po¬ moca lagodnego chlodzenia temperature utrzymuje sie w granicach 8 - 12°C. W przeciagu 2 godzin zawieszona substancja powoli przechodzi do roztworu, war¬ tosc pH zmienia sie z 6,2 na 8,6 1 sód zostaje powoli zuzyty. Po zakonczeniu reakcji mieszanine rozklada sie woda, warstwe wodna oddziela sie, zakwasza do pH a 2 i wydzielony produkt, po odsaczeniu 1 wysuszeniu, gotuje pod chlod¬ nica zwrotna z etanolem w ciagu 30 minut* Po ochlodzeniu oczyszczony produkt odsacza sie 1 przekrystallzowuje z kwasu octowego.Otrzymany w ten sposób /chromonylo-3/-/i^-hydroksykumarynylo-3/-p- chlerofenylometan topnieje w temperaturze 219°C# Analiza elementarna potwier¬ dza sumaryczny wzór C2- H15 0,- Cl .Teoretyczna zawartosc chloru - 8,20$, znaleziona - 8,20$.Przyklad XIII. Wytwarzanie l-/cLromonylo-3/-l-//^-^ydroksykumarynylo-3-/-2- metoksyetanu. 35^ g 1-/salicyliio/-l-/^^ydrokBykumarynylo-3/-2-metoksyeta¬ nu zawiesza sie w 350 cnr mrówczanu etylu, dodajac 3,5 cnr absolutnego etano¬ lu i zawiesine studzi sie do temperatury 6°C.W ciagu 1. godziny wprowadza sie do mieszaniny 13V8 g sodu. Dalsze po¬ stepowanie przebiega zgodnie z powyzej podanymi przykladami. Produkt po wygo¬ towaniu oddziela sie w sposób znany i przekrystalizowuje z etanolu albo kwasu octowego.Wydajnosc wynosi 32 g, to jest 87$ wydajnosci teoretycznej. Produkt przedstawia bezbarwny krystaliczny proszek, który w swietle ultrafioletowym nie daje zólto-zlelonej fluorescenojl.Mozna stwierdzic jego obecnosc za pomoca chromatografii papierowej wed¬ lug Fucika.Przyklad XIV. Wytwarzanie estrów alkilowych kwasu /chromonylo-3/-/il--byd,roksy- kumarynylo-3/-octowego. 150 g estru etylowego kwasu 1 -/4-hydroksykumarynylo- , 3/-2-/ salicyl11o/-propionowego /temperatura topnienia 144°C/, zawiesza sie w 1500 cnr mrówczanu etylu przy dodatku 15 cnr absolutnego etanolu i zawiesi¬ ne schladza do temperatury 6°C.W ciagu 30 minut dodaje sie w trzech porcjach 54,2 g sodu. Wewnetrzna temperatura powoli podnosi sie i w ciagu 2 godzin zawieszona substancja prze¬ chodzi do roztworu bez zuzycia calkowitej ilosci sodu. Temperature wewnetrzna za pomoca chlodzenia utrzymuje sie w granicach 9 - 10°C.Wkrótce po tym zaczyna wydzielac sie produkt cykllzacjl, przy czym war¬ tosc pH zmienia sie powoli z 6,5 na 8,5* Przy pH « 8,5 cala ilosc sodu zostaje zuzyta 1 reakcja ukonczona.Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z woda, wodna warstwe oddziela 1 za¬ kwasza do pH s 2.Wydzielony oleisty produkt szybko krzepnie, po czym sie go rozkrusza, odsacza, przemywa woda 1 suszy. Wydajnosc wynosi 150 - 152 g. Surowy produkt gotuje sie ze 150 cnr etanolu w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, odsacza na goraco, przemywa mala iloscia etanolu 1 suszy. Wydajnosc wynosi 135 g» to jest 88,2$ wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z 2 czesci kwasu - octowego produkt topnieje w temperaturze 177 - 178°C. Przedstawia on bezbarwny krystaliczny produkt, który w swietle ultrafioletowym nie wykazuje zólto-zlelo¬ nej fluorescencji. Substancja ta jak produkty otrzymane w poprzednich przykla¬ dach posiada charakterystyczne widmo. Nie posiada zadnego smaku.Za pomoca chromatografii papierowej /metoda Fucika/ daje sie stwierdzic obecnosc tej substancji juz przy ilosci 2 gamma /tworzy plame intensywnie zabarwiona na kolor karminowy/.Przy zastosowaniu odpowiednich estrów alkilowych i odpowiedniego mrów¬ czanu i alkoholu otrzymuje sie dalsze homologiczne estry kwasu /chromonylo-3/ - 8 ^-/4-hydroksykumarynylo-3/-octowego. Ester metylowy topnieje w temperaturze 189°» ester n-propylowy w temperaturze 108°C, ester izoprppylowy w tempera¬ turze 130°C, ester n-butylowy w temperaturze 100°C, ester izobutylowy w tem¬ peraturze 118°C.Analogicznie wytwarza sie wolny kwas /ohromonyl0-3/-/4-hydroksykumary¬ nylo-3/-octowy /temperatura topnienia 214°C/ przez cyklizacje kwasu 1-/4-hy- droksykumarynylo-3/-2-salicylilo-propionowego.Przyklad IV. Wytwarzanie estru alkilowego kwasu /cromonylo-3/-A-kydroksy- kumarynylo-3/oetowego w laktonu 1-/4-bydroksykumarynylo-3/-2-salicylilo-pro- plonowego. 33»6 g wymienionego laktonu zawiesza sie w 336 cnr mrówczanu etylu w temperaturze 6°C, po czym dodaje sie 4 cnr absolutnego alkoholu. W ciagu 1 godziny w trzech porcjach wrzuca sie ogólem 14 g sodu. Dalej postepuje sie jak w poprzednich przykladach. Stosownie do rodzaju mrówczanów 1 zastosowa¬ nych alkoholi otrzymuje sie odpowiednie estry, których temperatury topnienia i pozostale wlasciwosci odpowiadaja wartosciom podanym w przykladzie XIV.Niektóre zwiazki wytwarzane wedlug tego sposobu wykazuja silne dziala¬ nie gryzoniobójcze.Tak na przyklad l-/4-hydroksykumarynylo-3/-3-/chromonylo-3/-etan jest skuteczniejszy przeciw szczurom niz znana 3-/^ -fenylo-fi -acetyloetylo/-oksy- kumaryna. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania /chromonylo-3/-/i*-oksykumarynylo-3/-metanów o ogólnym wzo¬ rze: oL—1"—io w którym R oznacza wodór, alkil, aralkil, - CL. S.Rl - CH^.O.R*. -C00H, -COOR; fenyl albo podstawiony fenyl, przy czym R' oznacza alkil o 1 - 6 atomach wegla, znamienny tym, ze l-/4-hydf^oksykumarynylo-3/-2-/aalicylilo/-etan o wzorze: V-Ny^0 H HO—1^ W którym R posiada to samo znaczenie co wyzej, cyklizuje sie z alifatycznym estrem kwasu mrówkowego w obecnosci sodu metalicznego i katalitycznej ilosci alifatycznych lub aromatycznych alkoholi /albo alkoholanu lub fenolanu sodowe¬ go/. S.pofa, spojenefarmaceutic- kezavody,narodni podnik Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowy PL