PL40960B1 - - Google Patents

Description

RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 40960 KI. 12 p, 9 J. IL Geigy A. G.

Bazyleja, Szwajcaria Sposób wylwarzanta podstawionych 3-aminohydanloin Patent trwa od dnia 14 lutego 1955 r.

Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych, farmakodynamicznie czynnych pochodnych hy- R* CO- \/ C /\ R2 N— dantoiny, mianowicie 5,5-dwupodstawionycb 3-aminohydantoin o wzorze ogólnym: -N- -NH2 -CO w którym R\ i R% oznaczaja te same lub rózne reszty weglowodorowe, e- wentualnie przerwane przez O albo S i (albo) w ewen¬ tualnych aromatycznych rdzeniach podstawione chlo¬ rowcem, które to reszty mo¬ ga byc takze polaczone ze a R3 — wodór albo niskoczasteczkowa reszte alkilowa.

Stwierdzono, ze zwiazki te posiadaja silne dzialanie moczopedne. 5,5-dwupodstawionych 3-aminohydantoin do¬ tad nieznano. K. Schlogl i G. Korger [Monat- shefte fur Chemie 82, 799—814 (1951)] przepro¬ wadzili C-jednopodstawione glicyno-N-karbo- nodwuestry przez traktowanie hydrazyna w zwiazki rozpuszczalne w alkaliach, uwazane poczatkowo jako C-podstawione as-trójazyno- diony. Pózniej K. Schlogl, J. Derkosch i E. Wa- wersich [ibidem 85, 607—626 (1954)] mogli wy¬ kazac ze jesli *chodzi o wspomniane produktyreakcji to sa one prawdopodobnie 5-jedno- % postawionymi 3-ar niani auto&y**ani nie podali wlasciwosci far¬ makologicznych wytworzonych zwiazków, ani tez nie wskazali na mozliwosc farmakologicz¬ nego ich zastosowania. Tym wieksza niespo¬ dzianka bylo stwierdzenie, ze 5,5-dwupodsta- wione 3-amino,hydantoiny wedlug: okreslonego powyzej ogólnego wzoru posiadaja wlasnie wspomniane dzialanie moczopedne.

Nowe 5,5-dwupodstawione 3-aminohydan- toiny mozna wytworzyc znanym sposobem je¬ zeli zdolna do reakcji, czynna pochodna jedno- hydrazydu C, C-dwupodstawionego kwasu gli- cyno-N-karbonowego o ogólnym wzorze: Rt COOH II N- COOH w którym Ri, R2 i R3 posiadaja znaczenie poda- dane powyzej, poddawac obróbce powodujacej zamkniecie pierscienia, zwlaszcza ogrzewaniu, w obecnosci lub bez rozpuszczalników. Mozna przy tym stosowac jednohydrazydy posiadaja¬ ce reszte hydrazynowa badz przy grupie kar¬ boksylowej zwiazanej z weglem, badz przy grupie karboksylowej zwiazanej z azotem, przy czym koncowy atom azotu hydrazydu moze ewentualnie takze posiadac podstawniki daja¬ ce sie latwo odszczepic.

Mozna wreszcie stosowac rówaiez dwuhy- drazyd o ogólnym wzorze: Rt CO—NH—NH2 /\ N" III -CO NH NH, w którym Rv R2 R3 posiadaja znaczenie poda¬ ne powyzej, przy czym ogrzewa sie go w wod¬ nej zawiesinie albo w rozpuszczalniku. Wy¬ dzielajaca sie przy ogrzewaniu hydrazyne usu¬ wa sie przez oddestylowanie z woda. Stosowa¬ ne do tego celu dwuhydrazydy otrzymuje si^ na przyklad przez ogrzewanie dwuestrów C, C- -dwupodstawionych kwasów giicyno-N-karbo- nowych z nadmiarem hydrazyny w roztworze alkoholowym.

Wedlug innej postaci wykdhania sposobu ogrzewa sie estry jednohydrazydów C, C-dwu¬ podstawionych kwasów glicyno-N-karbono¬ wych az do calkowitego odszczepienia sie oksy- zwiazku zwiazanego w estrze. Stosowane w sposobie tym jako materialy wyjsciowe estry jednohydrazydów C, C-dwupodstawionych kwa¬ sów glicyno-N-karbonowych otrzymuje sie na przyklad dzialajac na odpowiednie dwuestry w temperaturze pokojowej albo tylko w umiar¬ kowanie podwyzszonej, hydrazyna w alkoho¬ lowym roztworze.

Zamiast przytoczonych hydrazydów i estrów wchodza w gre jako materialy wyjsciowe rów¬ niez na przyklad nitryle jednohydrazydów C, C-dwupodstawionych kwasów glicyno-N-kar¬ bonowych.

Zamiast gotowania w wodzie lub ogrzewa¬ nia do wyzszych temperatur mozna tez, w ce¬ lu zamkniecia pierscienia ogrzewac materia¬ ly wyjsciowe w srodowisku kwasnym albo al¬ kalicznym. Mozna na przyklad gotowac C, C- -dwupodstawiona N-benzylidenohydrazynokar- bonyloglicyne w roztworze kwasu octowego, zawierajacym kwas solny. W przytoczonym przykladzie koncowy atom azotu grupy hy- drazydowej posiada reszte benzylidenowa. Ja¬ ko dalszy przyklad podstawników grupy hy- drazydowej latwo dajacych sie odszczepic moz¬ na wymienic ' reszte izopropylidenowa. Pod¬ stawniki te odszczepiaja sie przy zamknieciu pierscienia, zwlaszcza gdy ono nastepuje przez • gotowanie w wodzie albo wodnych roztworach kwasów. Stosowane do wytwarzania dwuhy- drazydów i estrów jednohydrazydów wspom¬ niane dwuestry C, C-dwupodstawionych kwa¬ sów glicyno-N-karbohowych mozna wytworzyc, stosujac na przyklad jako material wyjsciowy _ 2 —ketony w ogólnym wzorze R± — CO— R2, tak, ze latwo dostepne ketony stanowia material wyjsciowy do wytwarzania licznych dwupod- stawionych 3-aminohydantoin wedlug wyna¬ lazku. Tego rodzaju ketony mozna na przyklad przeprowadzic najpierw w nitryle C, C-dwu¬ podstawionych glicyn, a te w odpowiednie estry, które w reakcji z estrami kwasu chlo- romrówkowego daja zadane dwuestry C, C- -dwupodstawioriych kwasów glicyno-N-karbo- nowych. Estry C, C-dwupodstawionych glicyn mozna takze otrzymac, jezeli przeprowadzic ketony w znany sposób (por. np. Org. Synth. 20, 42) w odpowiednie hydantoiny, a te roz- czepic i otrzymane aminokwasy zestryfikowac.

Do wytworzenia bezposrednich materialów •wyjsciowych dla takich 5,5-dwupodstawionych 3-aminohydantoin, którym nie* odpowiadaja latwo dostepne ketony R± — CO — R2, mozna stosowac C, C-dwupodstawione cyjanoacetami- dy, które wedlug Errera przeprowadza sie w dwupodstawione hydantoiny przez przegru¬ powanie Hoffmana z jednoczesnym zamknie¬ ciem pierscienia. Reakcja ta daje liczne mozli¬ wosci odmian pod wzgledem reszt R± i R2.

Inne mozliwosci wytwarzania materialów wyjsciowych wynikaja z innych znanych syn¬ tez a-aminokwasów, opisanych w literaturze.

Przytoczone nizej przyklady wyjasniaja bli¬ zej sposób wytwarzania nowych zwiazków, nie ograniczajac zakresu sposobu. Czesci oznaczaja czesci wagowe, o ile nie zaznaczono wyraznie, ze rozchodzi sie o czesci objetosciowe. Czesci wagowe maja sie do czesci objetosciowych jak g do cms.

Przyklad I. Roztwór 20,3 czesci estru etylowego kwasu N-karboetoksy-a-aminoizo- maslowego i 50 czesci wodzianu hydrazyny w 200 czesciach objetosciowych absolutnego alkoholu etylowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin.

Alkohol odparowuje sie, pozostalosc rozpusz¬ cza w 500 czesciach objetosciowych destylowa¬ nej wody i roztwór zageszcza do 50 czesci obje¬ tosciowych przez odparowanie wody pod nor¬ malnym cisnieniem. Przy oziebianiu krystali¬ zuje 5,5-dwumetylo-3-aminohydantoina w po¬ staci bezbarwnych krysztalów. Temperatura topnienia substancji przekrystalizowanej z wo¬ dy wynosi 184°C.

Przyklad II. Roztwór 24,5 czesci estru etylowego kwasu N-karboetoksy-a-amino-a-izo- butylopropionowego (t. w. 150—153°C pod cis¬ nieniem 20 mm) i 50 czesci wodzianu hydra¬ zyny w 200 czesciach objetosciowych absolut¬ nego "alkoholu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Nastepnie odpa¬ rowuje sie alkohol, pozostalosc rozpuszcza w 500 czesciach objetosciowych destylowanej wody i roztwór zageszcza do okolo 50 czesci objetosciowych przez odparowanie wody pod normalnym cisnieniem. Podczas oziebiania kry¬ stalizuje 5-metylo-5-izobutylo-3-aminohydanto- ina w postaci bezbarwnych krysztalów. Tempe.- ratura topnienia zwiazku po przekrystalizowa- niu z rozcienczonego metanolu wynosi 171°C.

Przyklad III. Roztwór 23,1 czesci estru etylowego kwasu N-karboetoksy-a-amino-a-ety- lomaslowego (t. w. 138—140*C pod cisnieniem 21 mm) i 50 czesci wodzianu hydrazyny w 200 czesciach objetosciowych absolutnego etanolu ogrzewa sie w ciagu 30 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie alkohol, po¬ zostalosc zawiesza w 500 czesciach objetoscio¬ wych wody destylowanej i roztwór zageszcza do okolo 50 czesci objetosciowych odparowu¬ jac wode pod normalnym cisnieniem. Przy oziebieniu krystalizuje 5,5-dwuetylo-3-amino- hydantoina w postaci bezbarwnych krysztalów.

Temperatura topnienia zwiazku przekrystalizo- wanego z rozcienczonego alkoholu etylowego wynosi 178—180°C.

Przyklad IV. Roztwór 25,9 czesci estrii etylowego kwasu N-karboetoksy-a-amino-a-bu- tylomaslowego (t. w. 160—162°C pod cisnie¬ niem 20 mm) i 50 czesci wodzianu hydrazyny w 200 czesciach objetosciowych absolutnego alkoholu etylowego ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 20 godzin. Nastepnie od¬ parowuje sie alkohol, pozostalosc zawiesza w 500 czesciach, objetosciowych wody destylo¬ wanej i zageszcza do objetosci okolo 70 czes¬ ci objetosciowych przez odparowanie wody pod cisnieniem normalnym. Przy oziebianiu kry¬ stalizuje 5-etylo-5-n-butylo-3-ammohydantoina w postaci bezbarwnych krysztalów, która po przekrystalizowaniu z wody topi sie w tempe¬ raturze 143—144°C.

Przyklad V. Roztwór 27,3 czesci estru etylowego kwasu N-karboetoksy-n-heksylo-a- -aminopropionowego (t. w. 180—181°C pod cis¬ nieniem 22 mm) i 65 czesci wodzianu hydrazy¬ ny w 175 czesciach absolutnego alkoholu me¬ tylowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc zawiesza w 750 czesciach objetosciowych wody destylowanej i przez odparowanie wody pod normalnym cis¬ nieniem zageszcza do okolo 55 czesci objetos- --_:¦ 3dawych. Przy oziebieniu krystalizuje 5-mstyr lo-5nn-hekfyLa-3-aminohydantoifla w postaci bezbarwnych krysztalów. Zwiazek po przekry- stalizowaniu z alkoholu etylowego topi sie w temperaturze 136°C.

Przy£ia£ VI. Eoztwór 2A£ czesci estru ©.tylowego kwasu IJ^r^ioksy-l-aminocy- ^^eteacpw/eglpwego Cotrzymanego z estru ety¬ lowego Jswasu Iram^pcyjLjlohekJsanpweglowe^o o temperaturze wrzenia 100°C pod cisnieniem 14 mm przez traktowanie estrem etylowym kwasu chloromrowkowego W chloroformie, przy wstrzasaniu z rozcienczonym wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego) i 60 czesci wó¬ dziami hydrazyny w 200 czesciach objetoscio¬ wych absolutnego alkoholu etylowego ogrzewa sie w ciagu 30 godzin pod chlodnica zwrotna.

Nastepnie odparowuje sie alkohol etylowy, po¬ zostalosc zawiesza w 500 czesciach objetoscio¬ wych wody destylowanej i podgrzewa do wrze¬ nia, przy czym zwolna nastepuje calkowite roz¬ puszczenie dwuhydrazydu* Przez odparowanie wody pod normalnym cisnieniem zageszcza sie roztwór do okolo 60 czesci objetosciowych. Po oziebieniu oddziela sie 5£rpieciometylen0-3- -aminohydantoine i przekrystalizowuje Z alko¬ holu etylowego.

Przyklad VII. Roztwór 23,9 czesci estru metylowego kwasu N-karbometoksy-a-amir no-a-benzylopropionowego o temperaturze top¬ nienia 45PC, albo 26,7 czesci estru etylowego kwasu N-karboetoksy-a-amiuo^a-benzylopror pionowego i 60 czesci wódziami hydrazyny w 260 czesciach objetosciowych absolutnego alkoholu etylowego ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 30 godzin. Po odparowar niu rozpuszczalnika zawiesza sie pozostalosc w 1000 czesciach objetosciowych wody i za¬ geszcza calosc przez odparowanie wody pod normalnym cisnieniem do okolo 80 czesci obje¬ tosciowych. Po oziebieniu odsacza sie wytraco¬ na 5-metylo-5-l)enzylo-3-aminohydantoine i prze- krystallzowuje z alkgholu etylowego.

W podobny sposób mozna wytworzyc naste¬ pujace zwiazki* temperatura topnienia w aC 5^metylQ-5ne^lp^3-aminohy 5Tmetylp^5^-propylo-3-an^ 137p 5r^lo-^^my^3-aminohydan*©ine \AQ° 5Traety^Or5^yyopropylo-3^aminQhy- daatoiae J60° 5-^e^ylo-5-fenylo-3-amlnohydantoine 160° 5-ety!lOr^enylop3.-aminp^y4aBtpine 109 5^5-dwufenylo-3-aminohydanJoi|ie |Ug° 5^metylo-5-aUylp^3-aminoby^antoine aretylch^yldóbeksenylch r3-aminohy<|antoii|e 5-metylo-5-i(p-^hl#rofenylo)r rS-ramjnphytfanloine ^-m^lp^5- -3-ajT>inoky4aatoine 5'metyJorWenpksyetyl^- ~3-aminpfcydaritome 5-e^o-5-meiyiomerkapto€tylo- -3-anMnohydantoinc 5-metylo-5-II te, bu*y!o- r3raminohyd»ntpine 1,5-dwuetylOT5-mety}p -3-aminohydantoine l^rdwumetylo-5-izobutyio- -3-aminohrdantoine \,5rdwiuaefrlfr-5-feny JlEhr r3raminQhydantoinc l-metylo-5,5-€zterometyleno- -3-aminohydantoine zastrzezenie pajentpwe Sposób wytwarzania podstawionych 3- -aminpbydantpin znamienny tym, ze jedno- hydrazyd C, C-dwuppdstawionego kwasu glicyno-N-karbonowegO, posiadajacy reszte hydrazynewa badz przy grupie karboksylo¬ wej zwiazanej z weglem, badz przy grupie karboksylowej zwiazanej z azotem, o wzo- f?e cg Bt CQOH X «t N -€PQH <-¦ 4 *-w którym R± i R2 oznaczaja te same albo rózne reszty weglowodorowe, e- wentualnie przerwane przez O albo S i (albo) podsta¬ wione w ewentualnych aro¬ matycznych rdzeniach chlo¬ rowcem, które to reszty mo¬ ga byc takze ze soba po¬ laczone, a R3 — wodór albo niskoczasteczkowa reszte alkilowa, lub zdolna do reakcji po¬ chodna takiego jednohydrazydu, zwlaszcza estry, albo tez dwuhydra- zyd wspomnianego kwasu, przy czym koncowy atom azotu hydrazydu moze ewentualnie takze posiadac dajacy sie latwo odszczepic podstawnik, poddaje sie, w obecnosci rozpuszczalnika, lub bez rozpuszczalnika, dzialaniu takich warunków, w których nastepuje zam¬ kniecie pierscienia, zwlaszcza dziala¬ niu podwyzszonej temperatury, na przyklad przez ogrzewanie w wodzie.

J. R. Geigy A. G.

Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych