Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no- Wedlug wynalazku, wytwarza sie pochodne fe- wych pochodnych fenotiazyny posiadajacych notiazyny zawierajace kation o nastepujacym dwie czynne czwartorzedowe grupy amoniowe. ogólnym wzorze I: ] Y I II II I I II II |_Y I I ! A-N+—(CH,).-N- (CH2)n-N+—A /\ I /\ R R R' R R w którym A oznacza nasycony prosty lub roz- wierajacy 1 — 4 atomów wegla, lub grupe ben- "galeziony lancuch dwuwartosciowej alifatycznej zylowa lub acylowa, a Y oznacza atom wodoru -grupy weglowodorowej zawierajacej 2 lub 3 ato- lub chlorowca, lub grupe metylowa, metoksy my wegla, n stanowi liczbe 2 lub 3, podstawili- lub fenoksy. Pochodne fenotiazyny moga za¬ ki R oznaczaja rodniki metylowy lub etylowy, wierac jakikolwiek badz anion, np. atom chlo- R' oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, za- rowca lub reszte kwasu alkilosiarkowego, alkilo-lub arylosulfonowego, lub karboksylowego lub grupe wodorotlenowa.Zwiazki zawierajace kation o powyzszym wzo¬ rze, posiadaja wlasciwosci farmakodynamiczne, dzieki czemu nadaja sie do zastosowania w lecz¬ nictwie ludzi i w lecznictwie weterynaryjnym.Nadto mozna je stosowac jako produkty posred¬ nie do wytwarzania substancji leczniczo-czyn- nych. W przypadkach gdy maja byc zastosowa¬ ne bezposrednio do celów terapeutycznych, anion winien byc nietoksyczny, to jest wolny od nie¬ pozadanej aktywnosci fizjologicznej lub farma¬ kologicznej. Zwiazki wedlug wynalazku', które zawieraja mniej korzystne aniony mozna prze¬ ksztalcic w zwiazki zawierajace dogodniejsze aniony za pomoca sposobów znanych.Pochodne fenotiazyny, zawierajace kation o przytoczonym wzorze I, otrzymuje sie ogrzewa¬ jac w temperaturze powyzej 50°C amine o wzo¬ rzeII: [ /(CH^Hal n \(CH2)nHal w którym „Hal" oznacza atom chlorowca, a n i K posiadaja znaczenie podane powyzej, z dwu- alMloaminoalkilofenotiazyna o wzorze III: I II ii I v \/NN "\// "I A—N(R)2 w którym A, Y i R posiadaja znaczenie podane powyzej, i oddzielajac z mieszaniny reakcyjnej zwiazek, w którym kation posiada wzór I, a anionem jest chlorowiec. Anion chlorowcowy produktu mozna zastapic innym anionem jak wskazano powyzej za pomoca sposobów znanych.W celu unikniecia tworzenia sie ubocznych produktów, korzystnie jest przeprowadzac reak¬ cje w srodowisku rozpuszczalnika polarnego (al¬ kohol, nitrobenzen lub dwumetyloformamid), ogrzewajac reagenty do temperatury miedzy 50°C i 150°C, a korzystnie miedzy 50°C i 110°C.Stwierdzono, ze szczególnie korzystnie jest prze¬ prowadzac reakcje w srodowisku etanolu pod chlodnica zwrotna i stosowac dwualkiloamino- alkilofenotiazyne w nadmiarze w stosunku do ilosci obliczonej teoretycznie, to jest w ilosci co najmniej dwóch moli na jeden mol aminy.Zwiazki zawierajace kation o wzorze I otrzy¬ muje sie równiez ogrzewajac fenotiazyne o wzo¬ rzeIV: j I II ii l_v %/^'\//~ Y I IV A N—(CHo)n—N—(CHa)uHal R R Hal R' z dwualkiloaminoalkilofenotiazyna o podanym wyzej wzorze III. Zwiazki o ogólnym wzorze IV mozna otrzymac ogrzewajac amine o wzorze II z fenotiatzyna o wzorze III w srodowisku roz¬ puszczalnika polarnego w temperaturze ponizej 50°C. 1 Drugorzedowe aminy, to jest, w których H' stanowi wodór, mozna równiez wytwarzac przez odacylowarnie odpowdednich pochodnych acyIo¬ wyeh, (w których R oznacza acyl). Te same acy- lowe pochodne moga sluzyc do wytwarzania po¬ chodnych alkilowych lub benzylowych, (w któ¬ rych K' oznacza alkil lub benzyl) przez redukcje Sól otrzymana za pomoca podanych sposobów mozna przeksztalcic w znany sposób w sól za¬ wierajaca inny anion, na przyklad przez trakto- \/anie chlorku jodkiem metalu alkalicznego lub dzialajac sola chlorowcowa na sól srebrowa in¬ nego kwasu.Produkty otrzymane w ten sposób niechetnie krystalizuja i czasami trudno jest otrzymac je w postaci krystalicznej. Gdy otrzymuje sie je za pomoca krystalizacji z wody, to na ogól wy¬ stepuja one w postaci uwodnionej, której cha¬ rakterystyczny punkt rozkladu jest bardzo trud¬ no oznaczyc.Przytoczone przyklady sluza do wyjasnienia wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 110 g jednorodnej miesza¬ niny 3-chloro-10-(2,-dwiumetyloamonietylo)-feno- tdazyny i 25 g N,N-dwu-(2-chloroetylo)-metyloa- miny zadaje sie 210 cm8 absolutnego etanolu Otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 16 godzin. Po oziebieniu otrzymana ciecz wlewa sie do 1,5 litra eteru, przy czym straca sie olej, który stopniowo zmie¬ nia sie w substancje stala. Górna warstwe cie¬ czy zlewa sie, a produkt staly rozciera sie na proszek z eterem, odsacza i przemywa eterem.Po wysuszeniu pod próznia otrzymuje sie 124 g surowego stalego produktu, który najpierw prze- krystalizowuje sie z 200 cm3 wody destylowanej,a nastepnie ponownie ze 10QcmV wody desty¬ lowanej, i Po wysuszeniu pod zmniejszonym ci^eniein w temperaturze pokojowej otrzymuje sie, 58,7 g dwuchlorku 1,1l-dwu-^-chlorofenotiazynylo- 10?) -3,3,639,9-pieciometylo-(-aza-3,9-dwuzaiiio^ undekanu w postaci uwodnionej. Ten. uwodnio¬ ny produkt nie posiada wyraznego punktu roz¬ kladu i rozklada sie przy ogrzewaniu w tempe¬ raturze okolo 160°C — 200°C. Pikrynian rozkla¬ da sie w bloku Kofler'a'w temperaturze 135°C, a nadchloran w temperaturze 176 — 178°C.Przyklad II. Zawiesine tlenku srebra (swiezo otrzymanego z 20,4 g azotanu srebrowe¬ go) w 200 cm3 wody dodaje sie mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej do roztworu 15,3 g dwu¬ chlorku l,ll-dwu-(3'-chlorofenotiazynylo-10')-3,3, 6,9,9-pieciometylo-6-aza-3,9-dwuazamoundekaiiu w 100 cm3 50Q/o-ego etanolu. Po uplywie 1 go¬ dziny odsacza sie nierozpuszczalna sól i prze¬ mywa woda i kwasowosc roztworu dwuwodzia- nu otrzymanego tym sposobem okresla sie przez miareczkowanie stosujac fenoloftaleine jako wskaznik. 8 cm3 normalnego kwasu metanosul- fonowego dodaje sie do równowaznej ilosci wspomnianego roztworu, zawierajacego 2,91 g dwuwodorotlenku i odparowuje mieszanine do sucha, zadaje 200 cm8 mieszancy utworzonej z równych czesci etanolu i benzenu i ponownie- odparowuje do sucha. W ten sposób otrzymuje sie^ bis»metanosulfonian- l,ll^wu^3*-chk)irofeno- tiazynylo-103,3,6,9,9-pieciometylo-azar3,9i dwu- zaia*opndete»nu w postaci bjatego hygposteopii- Analiza: obliczono dla C39H51O6N5S4CI2 : °/oN = 7,91; %S = 14,477 °/o Cl ^ 803 otrzymano: °kN^= 7,53; %S = 14,4$;%, Cl = 8,15, Przyklad III. Zastepujac* kwa*;m£tan£r sulfonowy z poprzedniegp przykladu przez kwas p-toluenosulfonowy lut) benzoesowy otr^muje sie odnosnie bis-p^tolueno^nWonata^., i bfcbenr- zocsan, | Frr z yvkJ: a 4 IV. Pos1^ij^^w,tafe^» sposób jak w piczyktoi^el,. 1^ 2AJLMk-~ 3rf4ta»4(M$^ xi0ttausp3Pvi ,A)L &,, 2,2'TdwiacMo^ po jTOeju^staJizDwanau z wodxdaje*3,& g,uwo&r, ndjoo©gQ dwuchlorku l,JX^wn-(3:TcWorofeno4ia^ zynylo-103,3,9,?-czi^^ - 3, 9^V)W«^nioundekanu.Materialwyjsciowy 2,2'dwucJ^^otojetylo^mi^ ne otczymuje sae dzaalaijajp W^e^lo^i»a^ain|toia^ mina na, cWerefevti<»ylUki^^e^l<^v^et«EMkamH ne otrzymuje sie dziaiajac etyloamina na tlenek etylen-u.Przyklad V. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie I, lecz, wychodzac z 31,8 g 3^cWoro-lQ- (3l^wunietylOamim©f«K)pyk))-fenotiazyny i 11,6 g N^Nrdwu-(2^chloroet34o)-ben^yloaminy. Otrzy¬ muje sie 41 g surowego produktu, który po prze- krystalizowaniu z 100 cm8 wody1 daje uwodniony dwuchlorek k.l,13-dwu^3'^ehlorofenotiazynylo-10') -4,4,10,10-czterometylo-7-beiazyk-7-aza-4, 10- dwuazaniotridekanu, Matenial wyjsciowy NN^wu-(2--chloroetylo)- bena^yloamme otrzymuje sie traktujac chlorkiem tLonylu K^benzylodwuetanoloamime, która otrzy¬ muje sie dzialaniem chlorku benzylowego na dwuetanoloamine.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przy- kladaie I, lecz wychodzac z 29;8 g 3-metyló-IO- (3'Kiwumetyloamino^ i 7,8 g N,N^wu^(2-chloroetylo)-metyloaminy. Otrzymu¬ je sie 38,3 g siarewego produktu, który oczyszcza sie rozpuszczajac go w 150 cm8 goracego eta¬ nolu i dodajac 500- cm3 eteru. Produkt, który wykrystaliaowuje odsacza sie/. Otrzymuje sie dwuiehlorek 1,1S-dwu^a^metylofenolaaziynylOr 10')-4l47,10jl0^pieciomet3rio-7^aza-4, 10-dwuaza- niotridekanu.Przyklad VII. Postepuje sie jak w B^czy- kladzie I, lecz wychodzac, z 31,4 g- ^ro&totesgT 10^3r-dwume1yloaimnopropylo)-fm^ i 7,8. g N,N^wu-(2-chloroety^ Otrzy¬ muje sie 37;8 g surowego prodw&tu, który oczy¬ szcza sie przez rozpuszczenie w 80 cm* gjpjacegqi^ etanolu i dodanie 200* cms eteru. Produkt, ktotey* wykrystalfczowuje odsacza sie, Otagrouje sia^ 32,5 g dwuchlorku l,13^wu-(3%metok^yfenotiar zynylo16,Mi4,T,1010^pieciometylo-7^aza-4, 1 Ot dw^zaraotodeteanu.Ptr zy k l a d VIII.. Postepuje^sjie jafcwpirzyr kladzie I, lecz wychodzac z. 34J g, 3TChloro^ldT (3^dwiietyloaniinopiopylQ)-fen