PL38087B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych fenotiazyny. Nowymi pochod¬ nymi fenotiazyny wedlug wynalazku sa 10-(3'- pyrolidynopropylo)-fenotiazyna o wzorze I /- CH2-CH2-CH2-N i jej sole, lacznie z czwartorzedowymi solami amoniowymi.Wedlug wynalazku przytoczone nowe pochod¬ ne fenotiazyny otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym: I II II I \ Q ze zwiazkiem o wzorze ogólnym: T-N w których Q i T ozaaaczaja atomy lub grupy ato¬ mów, zdolne razem utworzyc ugrupowanie — CH2 — CH2 — CH2 —, i przez nastepne wydzie¬ lenie z mieszaniny reakcyjnej wymienionej wy¬ zej pochodnej lub jejsoli. ' Sposób ten najlepiej jest przeprowadzac na¬ stepujaco: j a) dzialac 3-pyrolidyno-l-chlorowcopropanem (pod postacia zasady lub jej soli) na fenotiazyne.Kondensacje te mozna przeprowadzic bez czyn¬ nika kondensujacego dzialajac roztworem zasa¬ dy 3-pyrolidyno-l-chlorowcopropanowej, na przyklad w ksylenie, na fenotiazyne, a w ra2ie potrzeby ogrzewajac pod cisnieniem zwiekszo¬ nym. Jednakze lepiej jest prowadzic rea&cje wobecnosci alkalicznego czynnika kondensujacego na przyklad metalu alkalicznego lub jego po¬ chodnych takich jak wodorotlenek, wodorek, amMek lub alkoholan, si zwlaszcza w obecno¬ sci wodorotlenku sodowego lub arnidku sodowe¬ go w roztworze organicznego rozpuszczalnika (np. toltzenTTlub KsylenuTw temperaturze wrze- r^ia^o^pgszczalh^ ~"^ b) dzialac pyrolidyna na pochodna fenotiazy¬ ny o wzorze I ¦ 1 J CH2—CH2—CHa—X w którym X oznacza reszte kwasowa estru al- kylowego znanego jako srodek alkylujacy, np. atom chlorowca lub reszte estru sulfonowego albo siarkowego. ¦" "" Korzystna odmdana wspomnianego sposobu po¬ lega na cyklizacji siarczku 2-bromo-2,-{3"-pyro- ndynopropyloamino)-dwufenylowego za pomoca ogrzewania w bezwodnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego kwas. Dogodnymi rozpuszczalnikami sa N — podstawione amidy kwasów tluszczowych, zawierajace nie wiecej niz 3 atomy wegla, np. dwumetyloformamid i N-me- tyloacetoamid, z których pierwszy jest lepszy.Zamkniecie pierscienia dogodnie, przeprowadza sie ogrzewajac mieszanine reakcyjna pod chlod¬ nica zwrotna. Jako srodek wiazacy kwas naj¬ lepiej jest stosowac weglan potasowy lub sodo¬ wy, chociaz mozna stosowac równiez inne srod¬ ki podobne jak soda kaustyczna. W niektórych przypadkach (takich, gdy stosuje sie weglan al¬ kaliczny) mozna przyspieszyc reakcje za pomo¬ ca katalizatora wiazacego chlorowcowodór takie¬ go jak sproszkowana miedz.Przytoczone ponizej przyklady sluza do wy¬ jasnienia wynalazku lecz nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Roztwór 23,6 g 3-pyrolidy- no-1-chloropropanu w 50 ml ksylenu wprowa¬ dza sie stopniowo w ciagu Vi godziny, miesza¬ jac, do mieszaniny 26,5 g fenotiazyny, 7,8 g 85°/o-ego amddku sodowego i 100 ml ksylenu, ogrzanej do 110°C. Po dodaniu ogrzewa sie w ciagu dalszych 2 godzin do okolo 140°C. Po ostu¬ dzeniu mieszanine reakcyjna zadaje sie 200 ml wody i zakwasza 25 ml kwasu chlorowodorowe¬ go metylowy. Warstwe ksylenowa oddziela sie, a warstwa wodna wyciaga 100 ml eteru. Eter de- kantuje sie i nastepnie alkalizuje warstwa wod¬ na za pomoca 23 mi roztworu wodorotlenku so¬ dowego (c, wl. 1,33), stosujac jako wskaznik ty- moloftaleine. Zasade wyciaga sie 3-krotmie ete¬ rem, biorac za kazdym razem po 100 ml. Roz¬ twór eterowy suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, eter odparowuje na lazni wodnej i pozo¬ stalosc destyluje. W ten sposób otrzymuje sie 35 g lO-C^-pyrolidynopropyloJ-fenotiazyny, wrza¬ cej w temperaturze 210 — 220°C pod cisnieniem 0,45 mm slupa rteci Zadajac zasade rozpuszczo¬ na w acetonie roztworem acetonowym kwasu szczawiowego otrzymuje sie kwasny szczawian o temperaturze topnienia 198°C (Kofler). Zada¬ jac zasade rozpuszczona w acetonie jodkiem me¬ tylowym otrzymuje sie jodometylan, który po przekrystalizowaniu z alkoholu topi sie w tem¬ peraturze 196 — 198CC (Kofler).Przyklad II. Mieszanine skladajaca sie z 4,53 g lO-^-c&loropropyloJ-fenotiazyny otrzy¬ manej na przyklad sposobem Gilman'a i Shir- ley'a Am, Soc. 66 890 (1944), 2,34 g pyrolidyny i 30 ml toluenu ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu i7 godzin w zatopionej rurze. Po ostudzeniu mieszanine rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym, stosujac jako wskaznik na czerwien Kongo, i wyciaga eterem. Warstwe wodna oddziela sie i alkalizuje dodajac nadmiaru rozcienczonej so¬ dy kaustycznej. Wydzielona zasade wyciaga sie eterem. Eter odpedza sie, a produkt destyluje.W ten sposób otrzymuje sie lM3'-pyrolidyno- propylo)-fenotiazyne opisana w przykladzie I.Przyklad III. 28 g siarczku 2-bromo- 2*-aminodwufenylowego i 17,7 g l-chloro-3-py- rolidynopropanu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin z 3,9 g amidku sodo¬ wego w 370 ml bezwodnego ksylenu.Po ostudzeniu przemywa sie mieszanine reak¬ cyjna 200 ml wody. Po dodaniu 600 ml wody mieszanine wyciaga sie normalnym kwasem chlorowodorowym, najpierw 100 ml, a potem 50 ml. Kwasne wyciagi alkalizuje sie 16 ml 10 n roztworu sody kaustycznej. Wytracona zasade wyciaga sie eterem w 3 porcjach po 100 ml. Roz¬ twór eterowy suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, eter odpedza na lazni wodnej i pozosta¬ losc destyluje. Otrzymuje sie 17 g siarczku 2-bro- mo-2,-(3',-pyrolidynop'ropyloamino)-dwufenylo - wego w postaci oleju wrzacego w temperaturze 214 — 230°C pod cisnieniem 0,4 mm slupa rteci.Roztwór 15 g siarczku 2-bromo-2'-(3',-pyroli- dynopropyloamido)-dwufenylowego w 130 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni z 8 g weglanu potasowe- — 2 —go 1 0,7 g sproszkowanej miedzi I* ostudzenia odsacza sie nierozpuszczalne substancje mine¬ ralne, a przesacz rozciencza sie 350 ml wody i wyciaga eterem (Z porcje po 70 ml). Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym, eter odpedza na lazni wodnej i pozostalosc destyluje.W ten sposób otrzymana 10-(3'-pyrolidynopropy- lo)-fenotiazyna wrze w temperaturze 210-r- 219°C pod cisnieniem 0,5 mm slupa rted Jej szczawian topi sie w temperaturze 197 — 198°C.-Siarczek 2-bromo-2'-amino-dwufenylowy (o temperaturze topnienia 63*C) stosowany w tym przykladzie otrzymuje sie redukujac chlorkiem cynawym, lub zelazem odpowiednia pochodna nitrowa l kolei otrzymuje si< z 2-bromotiofenolu i 2-chIo- ronitrobenzenu.Przyklad IV. 15 g p-tolueno sulfonia¬ nu l-UO^fenotiozynyloJ-S-prcpylowego i 52 g pyrolidyny ogrzewa sie w temperaturze 100°C w autoklawie w ciagu 20 godzin. Po ostudzeniu odpedza sde nadmiar pyrolidyny w prózni. Po¬ zostalosc po dodaniu 35 ml wody wyciaga sie eterem (50 ml i nastepnie 2 razy po 25 ml), wy¬ ciagi eterowe wstrzasa sie z normalnym kwa¬ sem chlorowodorowym (40 ml i nastepnie 2 razy po 15 ml), i polaczone kwasne wyciagi odbar¬ wia sie weglem drzewnym i nastepnie alkalizu- je 7,5 ml 10 n roztworu sody kaustycznej. Wy¬ tracona oleista zasade wyciaga sde eterem (3 por¬ cje po 50 ml). Po wysuszeniu wyciagów etero¬ wych nad siarczanem sodowym odpedza sie eter 1 otrzymana w ten sposób zasade oczyszcza sie przeksztalcajac ja w chlorowodorek. Otrzymuje sie tym sposobem 11,2 g chlorowodorku 10-(3'- pyrolidynopropylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 158*0.P-tolueno sulfonian M10'-fenot£azynylo)-3- propylowy otrzymuje sie dzialajac chlorkiem p-tolueonosulfonylcwym na 10-(3'-hydrcksypro- pylo)-fenotiazyne. 10-(3'-pyrolidyncpropylo)-fenotiazyna i jej so¬ le posiadaja ciekawe wlasciwosci farmakodyna- mcczne, z których zwlaszcza dzialanie przeciw wstrzasowe i dzialanie obnizajace cisnienie krwi maja najwieksze znaczenie. Stosuje sie je jed¬ nak równiez jako srodki zwiekszajace i przedlu¬ zajace dzialanie srodków znieczulajacych i prze¬ ciwbólowych oraz j^ko srodki przeciwzapalne.Te rózne wlasciwosci 10-(3'-pyrolidynopropy- lo)-fenottazyny (oznaczonej w nize] podanej ta¬ beli litera A) mozna porównac z podobnymi wlasciwosciami zwiazków o pokrewnej budowie, które opisano Juz w flteraturieY na pr*yfc!»» * 10-(2'-pyrolkiynopropylo)-fenotiazyna o I II II I i ./:— ' CH,-CHr-N '• I- \___ CH, oznaczona w tabeli litera B (J.A.C.S. 70/ 3100 (1948) I0-(2'-pyroHdynoetylo)-fenotiazyne o -wzo¬ rze: I II II i I CH^CHj-N oznaczona w tabeli litera C (JA.C.S. 70, 3100 (1948) i 10-(3'-piperydynopropylo)-fenotiazyne o wzorze I II II CHj-CHa-CHj-N y oznaczona w tabeli litera D (JA.C.S. 66, 801 (1944). Próby, za pomoca których porównano te rózne produkty podano w skrócie ponizej: ; a) Przedluzanie dzialania srodków usypiaja¬ cych 1) Heksabarbitonu Badana substancje podawano zwierzeciu do¬ swiadczalnemu (mjszy) podskórnie w ilosci 20 mg/kg. Trzydziesci minut pózniej podawano do¬ zylnie heksabarbiton w ilosci 50 mg/kg. Noto¬ wano sredni czas trwania narkozy w minutach i przeprowadzono próbe porównawcza z samym heksabarbitonerru 2) Eteru Badany produkt podawano zwierzeciu dos¬ wiadczalnemu {myszy) podskórnie w ilosci 20 mg/kg. Trzydziesci minut pózniej myszy w ten sposób potraktowane umieszczano w balonie szklanym zawierajacym znana ilosc eteru w po- staci pary. Po ustaleniu sie narkozy usuwano myszy z balonu i notowano czas trwania narko¬ zy na wolnym'powietrzu. Jako sprawdzian umie¬ szczano w balonie z eterem myszy, którym nie zaaplikowano substancji badanej. b) Przedluzanie dzialania srodka przeciwbólo¬ wego — morfiny. -3-iprzeprowadcano ,'.metoda -Hme^a 4Aneh^E£p. -Pharm; J5S, ^233 . (l830) na niszach.Badana substancje podawano podskórnie w ilo¬ sci 20 mg/kg. Pól godziny pózniej podawano morfine w ilosci 5 mg/kg równiez podskórnie i notowano w procentach stopien dzialania prze¬ ciwbólowego otrzymany w ciagu trzech godzin.Doswiadczenie kontrolne przeprowadzano rów¬ noczesnie na' myszach, którym nie zaaplikowa¬ no substancji badanej. c) Dzialanie przeciwgoraczkowe.'Próby przeprowadzano z myszami. Zwierzeta umieszczano w pokoju o stalej temperaturze (25°C). Notowano dawfce substancji, która wy¬ woluje obnizenie temperatury o 5°C przy poda¬ niu podskórnym. d) Dziafanie przeciwwymiotne.Okreslano zdolnosc badanych substancji zapo¬ biegania wymiotom u psów. Wymioty wywoly¬ wano za pomoca apomorfiny TG. CHEN andCh.EJfiSOR — X PharmacoL 98, 245 (1950). W tym celu badane substancje podano podskórnie w dawce 2 mg/kg, na 30 ^minut przed zastrzykiem równiez podskórnym 0,1 mg/kg apomortfiny (uzywa sie psów,, u których stwierdzono uprzed- -kazdego5 prodirtgtu <*«naezano w; ciagu 30 minut przecietny~czas trwania wymiotów pa zastayku japomorfiny i -ctad obliczono procentowe zmniej¬ szenie w odniesieniu do zwierzat kontrolnych. e) Dzialanie przeciwwstrzasowe.Stosowano metode NOBLE — COLLIP — Quart. J: Exp. Physiol. 31, 187 (1942). Wstrzas wywoluje sie u szczurów wprowadzajac je do poziomych metalowych bebnów obracajacych sie dookola- swych-osi z.-szybkoscia 40 obrotów ;na minute. Przed wprowadzeniem do bebnów szcai- ry- otrzymaly -podskórnie #,25, 0,5, 1 i 2,5 mg/kg badanych substancji w postaci roztworu o zna¬ nej objetosci. Notowano smiertelnosc wywolana wstrzasem spowodowanym szybkoscia 720 obro¬ tów/minute bebnów.Zwierzeta sluzace do porównania otrzymaly podskórnie te sama objetosc destylowanej wody co zwierzeta potraktowane roztworem badanej substancji Porównywano smiertelnosc zwierzat traktowanych i nietraktowanych.Otrzymane. wyniki,podsumowano w ponizszej tabelce.-Pna&a porównawcza B D J?rz#dhizame dziafcania srodków usypiajacych Trwanie narkozy w minutach Heksabaarbiton eter «l0 2 ^95 .-,^24 38 5 10 2 M 20 Przedluzanie dzialania srodka przeciwbólowego Vo zwierzat, u'których dzialanie przeciwbólowe trwalo 3 godziny Morfina ''Dzialanie przeciwgoraczkowe dawka mg/kg podana podskórnie wywolujaca obnizanie tempera¬ tury o 5°C Daialaiiie-prz^eiwwymiotae Vo aaapobiegaraa przy zasfeyku ^podskóroym 2 mg/kg Daialanie przeciwwstrzasowe metoda NOBLE-COLLIP Dawki . Jaag/kg podskórnie smiertelnosc 0,25 0,5 1 2fi 43 25 69 50 58 45 24 50 33 Razem smiertelnosc *w *h 35/48 72,9 . 6/48 0f48 1/48 0/48 7/102 ^.6 8/11 10/12 10/12 7/11 35/46 76 10/12 9/12 10/12 10/12 39/48 81 5/13 2/12 0/12 0/12 7/48 14,3 ~4Z zestawionych wyndków w powyzszej tabeli widoczne jest, ze substancja A otrzymywana sposobem wynalazku przewyzsza znacznie z pun¬ ktu widzenia farmakodynamicznego produkty o podobnej budowie podane powyzej, które juz opisano w literaturze. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- notiazyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym: I II II I Q poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym /- T-N w których Q i T oznaczaja atomy lub grupy atomów, zdolne razem utworzyc ugrupowa¬ nie — CHj — CHf — CH2 —, przy czym otrzymuje sie 10-(3'-pirolidynop(ropylo)-feno- tiazyne lub jej sole.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na fenotiazyne dziala sie 3-pyrolidyno-l-chlo- rowcopfopanem lub jego sola.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci alka¬ licznego srodka kondensujacego. i
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie pyrolidyna na pochodna fenotiazy- ny o wzorze: II I I OL-CHa-CH,^ w którym X oznacza reszte kwasowa alkylo- wego estru znanego jako czynny srodek al- kylujacy.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze X oznacza atom chlorowca lub reszte estru sulfonowego lub siarkowego.
6. 6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze poddaje sie cyklizacji siarczek 2-bromo-2,-(3,,-p3ToUdynopropyloamino)- dwufenylowy za pomoca ogrzewania w bez¬ wodnym rozpuszczalniku w obecnosci zasa¬ dowego srodka kondensujacego.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensuiacy stosuje sie weglan metalu alkalicznego i ze cykliza- cje przeprowadza sie w obecnosci sproszko¬ wanej miedzi jako katalizatora. , Societe des Usines Chimiaues Rhóne — Poulencj Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych PL