PL249430B1 - Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie - Google Patents

Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL249430B1
PL249430B1 PL446980A PL44698023A PL249430B1 PL 249430 B1 PL249430 B1 PL 249430B1 PL 446980 A PL446980 A PL 446980A PL 44698023 A PL44698023 A PL 44698023A PL 249430 B1 PL249430 B1 PL 249430B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
micellar
ionic
piperacillin
tazobactam
conjugate
Prior art date
Application number
PL446980A
Other languages
English (en)
Other versions
PL446980A1 (pl
Inventor
Dorota Neugebauer
Katarzyna Niesyto
Aleksy Mazur
Original Assignee
Politechnika Śląska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Śląska filed Critical Politechnika Śląska
Priority to PL446980A priority Critical patent/PL249430B1/pl
Publication of PL446980A1 publication Critical patent/PL446980A1/pl
Publication of PL249430B1 publication Critical patent/PL249430B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie koplimerów szczepionych, który charakteryzuje się tym, że koniugat z piperacyliną w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się w od 100 do 120-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się tazobaktam w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje. Zgłoszenie zawiera także zastosowanie micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów szczepionych otrzymanych opisanym sposobem do zastosowania w terapii skojarzonej, leczenia chorób o podłożu bakteryjnym, wymagających terapii wielolekowej.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych, w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez szczepy bakterii, wymagających terapii wielolekowej.
Z literatury niepatentowej znane są koniugaty polimerów kowalencyjnie związanych z lekiem poprzez różnego typu łączniki, które są zdolne do micelizacji i enkapsulacji leku (Bae, Y., Diezi, T. A., Zhao, A., Kwon, G. S. Mixed polymeric micelles for combination cancer chemotherapy through the concurrent delivery of multiple chemotherapeutic agents. Journal of Controlled Release, 2007, 122(3), 324330, Lomkova, E. A., Chytil, P., Janouśkova, O., Mueller, T., Lucas, H., Filippov, S. K., Trhlikova, O., Aleshunin, P., Yury A. Skorik, Y., Ulbrich, K., Etrych, T. Biodegradable Micellar HPMA-Based PolymerDrug Conjugates with Betulinic Acid for Passive Tumor Targeting. Biomacromolecules. 2016, 17(11), 3493-3507; Bansal, D., Bhadra, D., Gupta, U., Jain, N. PEGylated methotrexate based micellar conjugates for anticancer chemotherapy. Asian Journal of Pharmaceutics. 2015, 9(1), 60; Yokoyama, M., Kwon, G. S., Okano, T., Sakurai, Y., Seto, T., Kataoka, K. Preparation of micelle-forming polymer-drug conjugates. Bioconjugate Chemistry. 1992, 3(4), 295-301). Znane są również koniugaty polimerów związanych jonowo z lekiem zdolnych do samoorganizacji, których liniowa bądź szczepiona struktura była oparta na cholinowych poli(cieczach jonowych). Nośniki te były stosowane do transportu leków jonowych takich jak salicylan, p-aminosalicylan, klawulanian, piperacylina, fusydan (Niesyto, K.; Neugebauer, D. Linear Copolymers Based on Choline lonic Liquid Carrying Anti-Tuberculosis Drugs: Influence of Anion Type on Physicochemical Properties and Drug Release. International Journal of Molecular Sciences. 2021, 22, 284; Niesyto, K.; Neugebauer, D. Synthesis and Characterization of lonic Graft Copolymers: Introduction and In Vitro Release of Antibacterial Drug by Anion Exchange. Polymers. 2020, 12, 2159), które były zbadane pod kątem cytotoksyczności wykazując obiecujące właściwości, tj. brak efektu cytotoksycznego wobec komórek nabłonka oskrzeli i płuc człowieka, zaś cytotoksyczne działanie wobec komórek nowotworowych (Niesyto K., Skonieczna, M., Adamiec-Organiściok, M., Neugebauer, D. Toxicity evaluation of choline ionic liquid-based nanocarriers of pharmaceutical agents for lung treatment. Journal of Biomedical Materials Research. 2023, 111(7), 1374-1385; Niesyto, K.,
Łyżniak, W., Skonieczna, M., Neugebauer, D. Biological in vitro evaluation of PIL graft conjugates: cytotoxicity characteristics. Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 7741).
Poli(ciecze jonowe) w swojej strukturze zawierają jony i wykazują specyficzne właściwości cieczy jonowych, takie jak m.in. wysoka stabilność termiczna, duża zdolność solwatacji i niska prężność par (Lei, Z., Chen, B., Koo, M-K., MacFarlane, D.R. Introduction: Ionic Liquids. Chem. Rev. 2017, 117, 10, 6633-6635; Forsyth, S. A., Pringle, J. M., MacFarlane, D. R. Ionic Liquids—An Overview. Australian Journal Chemistry. 2004, 57(2), 113). Ponadto poli(ciecze jonowe) wykazują niepowtarzalne właściwości dzięki połączeniu właściwości polimeru i cieczy jonowej (Kausar, A. Research Progress in Frontiers of Poly(Ionic Liquid)s: A Review. Polymer-Plastics Technology and Engineering. 2017, 56(17), 18231838; Yuan, J., Markus Antonietti, M. Poly(ionic liquid)s: Polymers expanding classical property profiles. Polymer, 2011, 52(7), 1469-1482). Z punktu widzenia projektowania systemów dostarczania leków, ciecze jonowe są korzystne do opracowywania nowych środków leczniczych, jak również w syntezie organicznej jako zielone rozpuszczalniki, które ułatwiają oczyszczanie i izolację związków farmaceutycznych. Zarówno ciecze jonowe, jak i poli(ciecze jonowe) mogą wpływać na rozpuszczalność leków związanych jonowo (Lu, B., Bo, Y., Yi, M., Wang, Z., Zhang J., Zhu, Z., Zhao, Y., Zhang, J. Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs Using Ionic Liquid-ln-Oil Microemulsions. Advanced Functional Materials. 2021, 31(34), 2102794; Ait-Touchente, Z., Zine, N., Jaffrezic-Renault, N., Errachid, A., Lebaz, N., Fessi, H., Elaissari, A. Exploring the Versatility of Microemulsions in Cutaneous Drug Delivery: Opportunities and Challenges. Nanomaterials. 2023, 13, 1688; Liu, C., Chen, B., Shi, W., Huang, W., Qian, H. Ionic Liquids for Enhanced Drug Delivery: Recent Progress and Prevailing Challenges, Molecular Pharmaceutics. 2022, 19, 4, 1033-1046; Shukla, M.K., Tiwari, H., Verma, R., Dong. W.-L., Azizov, S., Kumar, B., Pandey, S., Kumar, D. Role and Recent Advancements of Ionic Liquids in Drug Delivery Systems, Pharmaceutics. 2023, 15, 702), służyć jako prolek (Cojocaru, O. A., Bica, K., Gurau, G., Narita, A., McCrary, P. D., Shamshina, J. L., Barber, P.S., Rogers, R. D. Prodrug ionic liquids: functionalizing neutral active pharmaceutical ingredients to take advantage of the ionic liquid form. Medicinal Chemistry Communications. 2013, 4(3), 559; Zhang W, Guo Y, Yang J, Tang G, Zhang J, Cao Y. Prodrug Based on Ionic Liquids for Dual-Triggered Release of Thiabendazole. ACS Omega. 2023, 8(3), 3484-3492; Moshikur, R.M., Chowdhury, M. R., Wakabayashi, R., Tahara, Moniruzzaman, M., Goto,
M. lonic liquids with methotrexate moieties as a potential anticancer prodrug: Synthesis, characterization and solubility evaluation. Journal of Molecular Liquids. 2019, 278, 226-233; Cojocaru, O., Shamshina, J., Rogers, R. Review/Preview: Prodrug Ionic Liquids Combining the Prodrug and Ionic Liquid Strategies to Active Pharmaceutical Ingredients. Chimica Oggi - Chemistry Today, 2013, 31(5)), jak również poprzez odpowiednio dobrany łańcuch poli(cieczy jonowej) i przeciwjon farmaceutyczny, możliwe jest precyzyjne dostrojenie ich właściwości (Pedro, S., Freire, C., Silvestre, A., Freire, M. The Role of Ionic Liquids in the Pharmaceutical Field: An Overview of Relevant Applications. International Journal Molecular Sciences. 2020, 21(21), 8298; Liu, C., Raza, F., Qian, H., Tian, X. Recent advances in poly(ionic liquid)s for biomedical application. Biomaterial Science. 2022, 10, 2524-2539). Wiele poli(cieczy jonowych) wykazuje właściwości nietoksyczne, biokompatybilne i samoorganizujące się, co daje im możliwość stanowienia matrycy nośników w systemach transportowania leków.
Jednym z głównych problemów w trakcie terapii jest stłumienie lekooporności i poprawa wydajności leczenia. Z tego względu systemy dwulekowe stały się pożądane do terapii skojarzonej obejmującej różne farmaceutyki o działaniu synergistycznym (Tu, Y., Zheng, R., Yu, F., Xiao, X., Jiang, M., Yuan, Y. Dual drug delivery system with flexible and controllable drug ratios for synergistic chemotherapy. Science China Chemistry. 2021, 64(6), 1020-1030; Xiao, Y., Gao, Y., Li, F., Deng, Z. Combinational dual drug delivery system to enhance the care and treatment of gastric cancer patients. Drug Delivery. 2020, 27(1), 1491-1500; Wei, L., Cai, C., Lin, J., Chen, T. Dual-drug delivery system based on hydrogel/micelle composites. Biomaterials. 2009, 30(13), 2606-2613). Istnieją różne podejścia do uzyskiwania systemów dwulekowych, ale te oparte na poli(cieczach jonowych) nie są w chwili obecnej dobrze znane. W literaturze istnieje tylko kilka przykładów zastosowania polimerów na bazie cieczy jonowych do jednoczesnego uwalniania różnych leków. Na przykład z powodzeniem otrzymano polimerowe nanonośniki na bazie rozgałęzionego chitozanu sfunkcjonalizowanego cieczą jonową do jednoczesnego dostarczania doksorubicyny i metotreksatu (Rahimi, M., Shafiei-Irannejad, V., D. Safa, K., Salehi, R. Multi-branched ionic liquid-chitosan as a smart and biocompatible nano-vehicle for combination chemotherapy with stealth and targeted properties. Carbohydrate Polymers. 2018, 196, 299-312). Z kolei nośniki na bazie polimerów cieczy jonowej choliny, zdolne do wiązania jonowego sulfacetamidu lub salicylanu badano w celu ich jednoczesnego transportu z lekami niejonowymi, takimi jak kwercetyna, indometacyna lub erytromycyna (Bielas, R., Siewniak, A., Skonieczna, M., Adamiec, M., Mielańczyk, Ł., Nengebauer, D. Choline based polymethacrylate matrix with pharmaceutical cations as co-delively system for antibacterial and anti-inflammatory combined therapy. Journal of Molecular Liquids. 2019, 285, 114-122). Podobnie, układy podwójne były również przygotowane z udziałem kopolimerów szczepionych na bazie poli(cieczy jonowych), które dostarczały fusydan i ryfampicynę jako parę leków o działaniu synergistycznym (Niesyto, K., Mazur, A., Neugebauer, D. Dual-Drug Delivery via the Self-Assembled Conjugates of Choline-Functionalized Graft Copolymers. Materials. 2022, 15, 4457).
Dotychczas brak jest doniesień na temat otrzymywania koniugatów micelarnych na bazie kopolimerów szczepionych do jednoczesnego efektywnego transportu jonowej piperacyliny oraz niejonowego tazobaktamu, co uzasadnia podjęte badania w zakresie systemów współdostarczania leków. W porównaniu z innymi możliwymi układami, w tym polimerami liniowymi, kopolimery szczepione posiadają zdolność tworzenia bardziej stabilnych miceli, co prowadzi do wydłużenia czasu uwalniania leku, które przebiega w bardziej kontrolowany sposób. Dzięki kontroli możliwe jest utrzymanie stałego stężenia substancji bioaktywnej i nieprzekroczenie progu toksyczności. Z kolei obecność kationów [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowych stanowiących jednostki cieczy jonowej wbudowanych w łańcuchy polimeru zapewnia dodatkową aktywność biologiczną i niską toksyczność nośnika. Tego typu układy do transportu piperacyliny i tazobaktamu, które są lekami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum działania, mogą znaleźć zastosowanie w terapii skojarzonej, aby zapobiegać wystąpieniu lekooporności, jak również mogą być łączone z lekami przeciwzapalnymi w celu zwiększenia efektu terapeutycznego.
Piperacylina jest to β-laktamowy antybiotyk z grupy penicylin o szerokim zakresie działania, którego aktywność może być wspomagana poprzez pożądaną interakcję z tazobaktamem jako inhibitorem β-laktamaz, co powoduje silniejsze działanie i zapobieganie lekooporności wobec wielu rodzajów szczepów bakterii, nawet tych niewrażliwych na działanie piperacyliny. Obecnie w leczeniu chorób o podłożu bakteryjnym stosuje się dostępne na rynku gotowe preparaty handlowe na bazie piperacyliny i tazobaktamu (Piperacillin/Tazobactam Kabi; Piperacillin/Tazobactam Sandoz; Piperacillin/Tazobactam Noridem; Piperacillin/Tazobactam Teva, Zosyn, Tazocin). Preparat zawierający jednocześnie piperacylinę i tazobaktam dostarczane przez nośnik polimerowy nie jest dostępny handlowo.
PL 249430 Β1
Zagadnieniem technicznym wymagającym rozwiązania jest opracowanie sposobu otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie szczepionych polimetakrylanów.
Cel ten osiągnięto poprzez przeprowadzenie micelizacji biofunkcjonalizowanych kopolimerów szczepionych, według opisanego sposobu.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów szczepionych charakteryzujący się tym, że koniugat z piperacyliną w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się tazobaktam w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje.
Jako koniugat stosuje kopolimer szczepiony o wzorze ogólnym P(MMA-co-(BIEM-graff-P(TMAMA/PIP_-co-MMA))), w którym łańcuch główny zawiera kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu (w stosunku metakrylanu metylu do metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%), a łańcuch boczny stanowi kopolimer metakrylanu metylu i [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem piperacylinowym (w stosunku [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem piperacylinowym do metakrylanu metylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%). Jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol. Istotą są też koniugaty jonowe na bazie kopolimerów szczepionych otrzymane wyżej opisanym sposobem do zastosowania jako lek w terapii skojarzonej, leczenia chorób o podłożu bakteryjnym, wymagających terapii wielolekowej.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest możliwość współuwalniania substancji leczniczych w roztworach fizjologicznych. Układy takie mogą znaleźć szeroką gamę zastosowań w leczeniu chorób o podłożu bakteryjnym, w tym w leczeniu ciężkich przypadków chorób płuc, nerek i in., które wymagają terapii wielolekowej. Indywidualność przygotowanych układów podwójnie aktywnych polega na wykorzystaniu koniugatów na bazie amfifilowych kopolimerów szczepionych zawierających piperacylinę, do których wprowadzony jest tazobaktam w wyniku enkapsulacji.
Tabela 1. Charakterystyka zastosowanych koniugatówz piperacyliną na bazie kopolimerów szczepionych.
Koniugat Stopień polimeryzacji Frakcja jonowa (mol. %) Stopień szczepienia (mol. %) Mn kopolimeru szczepionego (g/mol) Zawartość piperacyliny (%)
Łańcuch główny Łańcuch boczny
SI PIP 186 35 39 26 273 I00 53
S2PIP 292 28 36 46 583 500 46
S3 PIP 292 65 18 46 1090 500 73
Przedmiot wynalazku (Schemat 1) przedstawiono w poniższych przykładach wykonania.
Przykład 1. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania piperacyliny i tazobaktamu S1_PIP“/TAZ.
Koniugat polimeru z anionami piperacyliny S1_PIP~ w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano tazobaktam w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie S1_PIP-/ZTAZ obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość tazobaktamu wynosiła 80%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego tazobaktam na bazie koniugatu z piperacyliną S1_PIP_/TAZ. Systemy micelarne transportujące tazobaktam na bazie koniugatów z piperacyliną S1_PIP~/TAZ rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO = 3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu, po czym mieszano pobraną próbkę z 0,5 ml metanolu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 50 godzin zostało uwolnione 25% (3,41 μg/ml) piperacyliny i 47% (9,60 μg/ml) tazobaktamu.
Przykład 2. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania piperacyliny i tazobaktamu S2_PIP-/TAZ.
Koniugat polimeru z anionami piperacyliny S2_PIP- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano tazobaktam w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie S1_PIP-//TAZ obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość tazobaktamu wynosiła 60%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego tazobaktam na bazie koniugatu z piperacyliną S2_PIP-/TAZ. Systemy micelarne transportujące tazobaktam na bazie koniugatów z piperacyliną S2_PIP-/TAZ rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO = 3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu, po czym mieszano pobraną próbkę z 0,5 ml metanolu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 50 godzin zostało uwolnione 23% (2,64 μg/ml) piperacyliny i 69% (10,41 μg/ml) tazobaktamu.
Przykład 3. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania piperacyliny i tazobaktamu S3_PIP-/TAZ.
Koniugat polimeru z anionami piperacyliny S3_PIP- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano tazobaktam w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie S3_PIP-//TAZ obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość tazobaktamu wynosiła 50%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego tazobaktam na bazie koniugatu z piperacyliną S3_PIP-/TAZ. Systemy micelarne transportujące tazobaktam na bazie koniugatów z piperacyliną S3_PIP-/TAZ rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO = 3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu, po czym mieszano pobraną próbkę z 0,5 ml metanolu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 50 godzin zostało uwolnione 21% (3,94 μg/ml) piperacyliny i 64% (8,27 μg/ml) tazobaktamu.
Wszystkie układy opierają się na kopolimerach szczepionych, w których znajdują się segmenty poli(cieczy jonowej). Kopolimery szczepione zostały otrzymane w wyniku dwuetapowej reakcji kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu (ang. Atom Transfer Radical Polymerization, ATRP). W pierwszym etapie metakrylan 2-hydroksyetylu poddano kopolimeryzacji z metakrylanem metylu (MMA), po czym otrzymany kopolimer modyfikowano poprzez estryfikację grup hydroksylowych wprowadzając ugrupowania bromoestrowe. Dzięki temu kopolimer zawierający jednostki metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu (BIEM) mógł być dalej stosowany jako makroinicjator wielofunkcyjny o wzorze ogólnym P(MMA-co-BIEM). Następnie w wyniku reakcji „szczepienia z” makroinicjatora uzyskano kopolimery szczepione o wzorze ogólnym P(MMA-co -(BIEM-graft-P(TMAMA-co -MMA))). Polimery różniły się całkowitym stopniem polimeryzacji łańcucha głównego i łańcuchów bocznych regulowanych przez konwersję monomerów, stopniem szczepienia regulowanych poprzez ilość jednostek inicjujących w makroinicjatorze, co prowadziło do zróżnicowanej zawartości frakcji jonowej w łańcuchach bocznych, oraz masy cząsteczkowej i jej dyspersyjności. (Niesyto, K.; Neugebauer, D. Synthesis and
Characterization of lonic Graft Copolymers: Introduction and In Vitro Release of Antibacterial Drug by Anion Exchange. Polymers. 2020, 12, 2159).
Badane polimery o dobrze zdefiniowanym składzie, ciężarze cząsteczkowym, małej dyspersyjności (Mw/Mn < 1,2) zostały zsyntezowane za pomocą kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu. W strukturze kopolimerów wyróżnia się segment kopolimeru metakrylanu metylu i metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu jako łańcuch główny oraz łańcuchy boczne w postaci kopolimerów cieczy jonowej, tj. metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu z przeciwjonem farmaceutycznym, tj. piperacyliny (czyli TMAMA/PIP-) oraz metakrylanu metylu. Koniugaty na bazie kopolimerów szczepionych o wzorze ogólnym P(MMA-co-(BIEM-graft-P(TMAMA/PIP--co-MMA))) (S1_PIP- - S3_PIP-) (Tabela 1) o wzorze 1 charakteryzują się odpowiednią ilością szczepionych łańcuchów bocznych (2646 mol. %) i zawartością trimetyloamoniowych grup jonowych (18-39 mol. %) oraz zawartością leku czyli anionów piperacylinowych (46-73 mol. %).
Podwójnie bioaktywne układy micelarne koniugatów jonowych PIP-/TAZ przedstawione na schemacie 1, posiadają jonowo związaną piperacylinę oraz enkapsulowany tazobaktam o wzorze 2, który fizycznie oddziałuje z matrycą polimerową. Badane układy wykazują zdolność kontrolowanego i stopniowego uwalniania transportowanych leków.

Claims (4)

1. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów szczepionych, znamienny tym, że koniugat z piperacyliną w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się tazobaktam w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje.
2. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych według zastrz. 1, znamienny tym, że jako koniugat stosuje kopolimer szczepiony o wzorze ogólnym P(MMA-co -(BIEM-graft-P(TMAMA/PIP-- co -MMA))), w którym łańcuch główny zawiera kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu (w stosunku metakrylanu metylu do metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%), a łańcuch boczny stanowi kopolimer metakrylanu metylu i [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem piperacylinowym (w stosunku [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem piperacylinowym do metakrylanu metylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%).
3. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol.
4. Koniugaty jonowe na bazie kopolimerów szczepionych otrzymane sposobem według zastrz. 1-3 do zastosowania jako lek w terapii skojarzonej, leczenia chorób o podłożu bakteryjnym, wymagających terapii wielolekowej.
PL446980A 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie PL249430B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446980A PL249430B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446980A PL249430B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL446980A1 PL446980A1 (pl) 2025-06-09
PL249430B1 true PL249430B1 (pl) 2026-04-13

Family

ID=95937363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL446980A PL249430B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL249430B1 (pl)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113750057A (zh) * 2021-10-28 2021-12-07 江苏睿实生物科技有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法
WO2022106630A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Xellia Pharmaceuticals Aps Stable formulations comprising piperacillin and/or tazobactam

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022106630A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Xellia Pharmaceuticals Aps Stable formulations comprising piperacillin and/or tazobactam
CN113750057A (zh) * 2021-10-28 2021-12-07 江苏睿实生物科技有限公司 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORTEZA M, ROYA S, HAMED H, AMIR Z, ABOLFAZL A.: "Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):1292-1299.", SYNTHESIS AND EVALUATION OF POLYMERIC MICELLE CONTAINING PIPERACILLIN/TAZOBACTAM FOR ENHANCED ANTIBACTERIAL ACTIVITY., DOI: 10.1080/10717544.2019.1693708 *
NIESYTO, K.; NEUGEBAUER, D.: "Polymers 2020, 12, 2159", SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF IONIC GRAFT COPOLYMERS: INTRODUCTION AND IN VITRO RELEASE OF ANTIBACTERIAL DRUG BY ANION EXCHANGE, DOI: doi.org/10.3390/polym12092159 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL446980A1 (pl) 2025-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6322805B1 (en) Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
Wan et al. Dual functional immunostimulatory polymeric prodrug carrier with pendent indoximod for enhanced cancer immunochemotherapy
Wang et al. Difunctional Pluronic copolymer micelles for paclitaxel delivery: synergistic effect of folate-mediated targeting and Pluronic-mediated overcoming multidrug resistance in tumor cell lines
Wang et al. Biodegradable functional polycarbonate micelles for controlled release of amphotericin B
ES2951187T3 (es) Polimerosomas de fumarato
KR101180558B1 (ko) 암의 진단과 치료를 동시에 수행하는 항암제
CN105997880A (zh) 一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米药物及其制备方法
Zhu et al. Nanodiamond mediated co-delivery of doxorubicin and malaridine to maximize synergistic anti-tumor effects on multi-drug resistant MCF-7/ADR cells
Li et al. Dual pH-responsive micelles with both charge-conversional property and hydrophobic–hydrophilic transition for effective cellular uptake and intracellular drug release
CN108175860B (zh) 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用
KR100289074B1 (ko) 난용성약물함유시스템
US20250009895A1 (en) Drug loading monomolecular nano polymer, prodrug, micelle, drug delivery system, preparation method, and use
Elsaid et al. Mixed micelles of lipoic acid-chitosan-poly (ethylene glycol) and distearoylphosphatidylethanolamine-poly (ethylene glycol) for tumor delivery
JP2025060701A (ja) 薬剤を送達するための小型ポリマー担体
EP1383539B1 (en) Anticancer drug-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof
CN108721250B (zh) 一种生物相容的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法和应用
Sunoqrot et al. Identifying synergistic combinations of Doxorubicin-Loaded polyquercetin nanoparticles and natural Products: Implications for breast cancer therapy
Biswas et al. A bioinspired stimuli-responsive amino acid-based antibacterial drug delivery system in cancer therapy
Zhang et al. Fmoc-conjugated PEG-vitamin E2 micelles for tumor-targeted delivery of paclitaxel: enhanced drug-carrier interaction and loading capacity
Li et al. Phosphorylcholine micelles decorated by hyaluronic acid for enhancing antitumor efficiency
Toti et al. Thermosensitive and biocompatible cyclotriphosphazene micelles
CN107266384B (zh) 基于2-氨基十六烷酸的n-羧基内酸酐单体和聚氨基酸及其制备方法
PL249430B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie
PL249375B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie
PL249109B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie