PL24747B1 - Sposób wytwarzania pregnenolonów o wzorze C21H32O2 - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposo¬ bu wytwarzania pregnenolonów o wzorze Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwasy 3 - oksy - bisnor - cholefio- we, najlepiej w postaci ich estrów, poddaje sie przemianie za pomoca zwiazków meta¬ loorganicznych, najlepiej magnezo - orga¬ nicznych, np. zwiazków Grignard'a; z utwo¬ rzonych przy tym karbinoli odszczepia sie trzeciorzedowa grupe wodorotlenowa i sa¬ siedni trzeciorzedowy atom wodoru w po¬ staci wody i tak otrzymane podwójnie nie¬ nasycone zwiazki poddaje sie zabezpiecza¬ jac wiazanie podwójne rozszczepianiu utle¬ niajacemu, najlepiej ozonem. Zaleznie od tego, czy zabezpieczenie wiazania podwój¬ nego uskuteczniono za pomoca chlorowca, czy tez chlorowcowodoru, otrzymuje sie badz dwu-, badz jedno - chlorowcowane produkty, z których daje sie otrzymywac przez odszczepienie chlorowca wzglednie chlorowcowodoru odnosne pregnenolony.Przy tym sposobie wytwarzania pregne¬ nolonów grupe hydroksylowa przy 3 atomie wegla podczas rozszczepiania utleniajacego zwiazku podwójnie nienasyconego, a najle¬ piej równiez podczas traktowania estrów kwasu 3 - oksy - bisnor - cholenowego, prze¬ prowadza sie np. przez estrówanie, etero- wanie lub czynnosc podobna w grupe, któ¬ ra daje sie z powrotem przeprowadzic za pomoca hydrolizy w grupe hydroksylowa.Rózne fazy reakcji mozna przedstawicik pomoca wzorów nastepujacych, w któ- R* — grupe alkylowa, arylowa albo podob- rych litera R oznacza grupe OH-, O-acylo- na, podczas gdy litery X, X oznaczaja przy- wa, O-arylowa i grupy podobne, a litera laczony chlorowiec lub chlorowcowodór. 2) Odczynnik GrignarcTa /7X " ——¦*" Ry Zwiazek kwasu 3-oksy-bisnor- -cholenowego- Cff, C=C R! / '\R' Chlorowcowanie I / R' CH, CH.C-OH CH.I R' Odszczepianie wody rozszczepianie utleniajace CH, CH3 I c=o / Odchlorowcowywanie i hydroliza Ponizej podane przyklady sluza do wy- Przyklad L Ze stygmasterytiy wedlug jasnienia sposobu wedlug wynalazku ni- Fernholza (Annalen 507, str. 128, 1933) niejszego. Wytwarza sie kwas acetoksy - bisnor - cho- — 2 -lenówy i zmydla go przez gotowanie za po¬ moca 5 % -owego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego w alkoholu metylowym na wolny kwas 3 - hydroksy - bisnor - cholenowy (punkt topnienia 295°C). Z kwasu tego w wyniku reakcji z dwuazometanem w roz¬ tworze metanolowo - eterowym otrzymuje sie ester metylowy o punkcie topnienia 140°C, 2,4 g estru metylowego kwasu oksy - bisnor - cholenowego w 150 cm3 ete¬ ru absolutnego dodaje sie mieszajac do roztworu 3,9 g magnezu w postaci wiórków lub proszku i 25,2 g bromobenzenu w 150 cm3 eteru absolutnego. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, eter oddestylowuje sie, a pozostalosc o- grzewa sie w ciagu 8 godz na kapieli wocl- nej; nastepnie produkt reakcji zadaje sie lodem, zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym i dokladnie wyciaga eterem. Po oddestylowaniu eteru produkt reakcji w celu usuniecia produktów ubocznych desty¬ luje sie z para wodna, wreszcie zawarty w nim niezmydlony ester zmydla sie przez gotowanie z roztworem metanolowym wo¬ dorotlenku potasowego. Roztwór po zmy- dleniu zakwasza sie, ponownie destyluje z para wodna, a pozostalosc wyciaga ete¬ rem i uwalnia od skladnika kwasowego przez wstrzasanie z rozcienczonym lugiem sodowym. Nastepnie roztwór eterowy od¬ parowuje sie i zadaje podwójna objetoscia lodowatego kwasu octowego, gotuje w cia¬ gu kilku godzin pod chlodnica zwrotna, od¬ destylowuje lodowaty kwas octowy, a po¬ zostalosc destyluje w wysokiej prózni.Wieksza czesc produktu reakcji przechodzi w temperaturze 270 — 280°C pod cisnie¬ niem 0,001 mm jako zóltawy olej, który sie szybko zestala. Wydajnosc otrzymane¬ go zwiazku wynosi 1,2 g; ze zwiazku tego przez ogrzewanie z 5 g bezwodnika octo¬ wego otrzymuje sie podwójnie nienasycony octan produktu, powstalego wskutek od- szczepienia wody, o wzorze: C22H320(R)2 i o punkcie topnienia 216 — 217°C. 0,4 g tego octanu rozpuszcza sie w 20 cm3 chlo¬ roformu i oziebiajac lodem wkrapla 0,125 g bromu (2 atomy na czasteczke) w 5 cm3 chloroformu. Do tego roztworu zawieraja¬ cego obecnie dwubromek octanu wprowa¬ dza sie chlodzac lodem strumien zozonizo- wanego tlenu dostarczajacy w ciagu minu¬ ty 6 mg ozonu. Po usunieciu chloroformu na pozostalosc w celu odbromowania jej dziala sie 1 g pylku cynkowego i 20 cm3 lodowatego kwasu octowego i ogrzewa w ciagu godziny do lazni wodnej. Nastepnie roztwór w lodowatym kwasie octowym przesacza sie, rozciencza woda i wyciaga eterem. Wyciag eterowy przemywa sie lu¬ giem sodowym, odbarwia weglem zwierze¬ cym i odparowuje. W ten sposób otrzymu¬ je sie octan hydtoksy-ketonu pregnenolonu o wzorze: C19H3202 w postaci masy olei- sto-krystalicznej, która po przekrystalizo- waniu z alkoholu rozcienczonego wykazuje punkt topnienia 146 — 147°C.Za pomoca reakcji z octanem semikar- bazydu otrzymuje sie semikarbazon o punk¬ cie topnienia 263°C, a przez rozszczepienie tego zwiazku otrzymuje sie wolny oksy-ke- ton o wzorze: C21H3202 i o punkcie top¬ nienia 190°C. Wydajnosc tego zwiazku wy¬ nosi mniej wiecej 0,15 g. Ten sam oksy - ke¬ ton otrzymuje sie przez bezposrednie zmy- dlenie octanu.Przyklad II. Z 35 g suchych wiórków magnezowych, 220 g bromobenzenu i 440 cm3 eteru wysuszonego nad sodem wytwa¬ rza sie dodajac okolo 10 mg jodu roztwór eterowy bromku fenylomagnezowego, przy czym ciecz reakcyjna utrzymuje sie po do¬ daniu odczynników w stanie wrzenia jesz¬ cze w ciagu 1 Vfe godziny. Do roztworu tego wkrapla sie 20 g estru metylowego kwasu 3 - acetoksy - bisnor - cholenowego rozpu¬ szczonych w 450 cm3 suchego eteru. Po tym do cieczy reakcyjnej dodaje sie odde- stylowujac jednoczesnie eter 600 cm3 to- ^ 3 -luenu wysuszonego nad sodem i ogrzewa ja w ciagu 10 godzin na wrzacej kapieli wodnej.Przy poszczególnych przemianach mase reakcyjna miesza sie.W celu przeróbki produktu reakcji roz¬ twór toluenowy wylewa sie do wody lodo¬ watej i zadaje rozcienczonym kwasem siar¬ kowym. Po dodaniu eteru usuwa sie od¬ dzielajaca sie warstwe wodna i pozostaly roztwór eterowo-toluenowy odparowuje sie do sucha w prózni. Po zmydleniu pozosta¬ losci przez gotowanie z 5% -owym roztwo¬ rem wodorotlenku potasowego w alkoholu metylowym zmydlony roztwór zakwasza sie rozcienczonym kwasem siarkowym do od¬ czynu kwasnego wobec wskaznika kongo i destyluje przez czas dluzszy z para wodna.Otrzymany karbinol gotuje sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin w 150 cm3 lodowatego kwasu octowego. Po oddestylowaniu lodowatego kwasu octowe¬ go w prózni pozostalosc acetyluje sie przez ogrzewanie przez czas krótki (okolo 10 do 15 min) z bezwodnikiem kwasu octowego; utworzony octan wydziela sie z roztworu reakcyjnego przez dodanie okolo 100 cm3 alkoholu i, w razie potrzeby, przekrystali- zowuje z chloroformu. Otrzymuje sie przy tym 16 — 18 g podwójnie nienasyconego octanu produktu, powstalego po odszcze- pieniu wody, o wzorze: C22HS20(R\)2, top¬ niejacego w temperaturze 213 — 217°C.Ten podwójnie nienasycony octan roz¬ puszcza sie w 300 cm3 czterochlorku wegla i w celu zabezpieczenia przy utlenianiu po¬ dwójnego wiazania w pierscieniu zadaje ochladzajac lodem odpowiednia iloscia bromu odpowiadajaca 2 atomom bromu na 1 mol podwójnie nienasyconego octanu w 120 cm3 czterochlorku wegla. Nastepnie czterochlorek wegla odparowuje sie w próz¬ ni i pozostalosc rozpuszcza w 330 cm3 chlo¬ roformu^ Do tego roztworu ochladzajac go z zewnatrz mieszanina lodu i soli kuchen¬ nej wprowadza sie ozon w ciagu mniej wie¬ cej 7 godzin, po czym odparowuje sie chlo? roform w prózni w temperaturze 40°C, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w lodowatym kwa¬ sie octowym i z produktu reakcji usuwa brom dodajac porcjami pylu cynkowego.Nastepnie ciecz reakcyjna rozciencza sie woda, zlewa z nad pylu cynkowego, prze¬ mywa ponownie woda i wyciaga eterem; roztwór eterowy przemywa sie lugiem so¬ dowym i pozostalosc otrzymana po odpa¬ rowaniu eteru zmydla 5% -owym roztworem wodorotlenku potasowego w alkoholu me¬ tylowym. ; Po zakwaszeniu zmydlonego roztworu i wyciagnieciu go eterem, przy zageszczaniu przemytego i wysuszonego wyciagu czesc pregnenolonu otrzymuje sie wprost w po¬ staci krystalicznej, czesc zas pozostala w lugu macierzystym wydziela sie jako semi- karbazon zadajac octanem semikarbazydu.Rozszczepianie pregnenolonosemikarba- zonu o punkcie topnienia 238 — 240^0 u- skutecznia sie przez 2-godzinne ogrzewanie z roztworem rozszczepiajacym zawieraja¬ cym w 75 cm3 etanolu 15 cm3 H20 i 10 cm3 stezonego kwasu siarkowego. W celu wy¬ osobnienia pregnenolonu mieszanine reak¬ cyjna zadaje sie w sposób zwykly woda i wyciaga eterem. Otrzymuje sie okolo 4 — 5 g pregnenolonu o punkcie topnienia 190°C.Pregnenolony otrzymywane sposobem niniejszym sa substancjami cennymi; moz¬ na je np. przerabiac na pregnendiony po¬ siadajace wlasciwosci hormonu ciala zólte¬ go (Corpus luteum). PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania pregnenolonów o wzorze C21ff3202, znamienny tym, ze kwas 3 - oksy - bisnor - cholenowy, najko¬ rzystniej w postaci jego estru, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkami metaloorganicz¬ nymi, po czym z otrzymanych karbinoli trzeciorzedowa grupe hydroksylowa i sa¬ siedni trzeciorzedowy atom wodom od- — 4szczepia sie w postaci wody i tak otrzyma¬ ne podwójnie nienasycone zwiazki poddaje sie rozszczepianiu utleniajacemu zabezpie¬ czajac przejsciowo wiazanie podwójne w pierscieniu,
2. 2. , Sposób wedlug zastrz, 1, znamien¬ ny tym, ze jako zwiazki metaloorganiczne stosuje sie zwiazki Grignard'a.
3. 3. , Sposób wedlug zastrz, 1 — 2, zna¬ mienny tym, ze rozszczepianie utleniajace uskutecznia sie za pomoca ozonu.
4. 4. , Sposób wedlug zastrz, 1 — 3f zna¬ mienny tym, ze podwójne wiazanie w pier¬ scieniu przejsciowo zabezpiecza sie za po¬ moca chlorowca, jak np, bromu, lub za po¬ moca chlorowcowodoru, jak np, chlorowo¬ doru.
5. 5. , Sposób wedlug zastrz, 1—4, zna¬ mienny tym, ze grupe hydroksylowa prze¬ prowadza sie przejsciowo przez estrowanie, eterowanie lub czynnosc podobna w grupe, która mozna z powrotem przeprowadzic w grupe hydroksylowa,
6. 6. Sposób wedlug zastrz, 1 — 5, zna¬ mienny tym, ze wydzielanie zwiazku pre- gnenolonowego z mieszaniny reakcyjnej u- skutecznia sie za pomoca odczynników ke¬ tonowych, jak semikarbazydów lub substan¬ cji podobnych, Schering-KahlbaumA. G. Zastepca: M, Skrzypkowski, rzecznik patentowy. bruk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawtt. PL