PL244897B1 - Deuterowane funkcjonalizowane pochodne α-alaniny, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych - Google Patents
Deuterowane funkcjonalizowane pochodne α-alaniny, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych Download PDFInfo
- Publication number
- PL244897B1 PL244897B1 PL439639A PL43963921A PL244897B1 PL 244897 B1 PL244897 B1 PL 244897B1 PL 439639 A PL439639 A PL 439639A PL 43963921 A PL43963921 A PL 43963921A PL 244897 B1 PL244897 B1 PL 244897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- propanamide
- dioxopyrrolidin
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 245
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 51
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 46
- -1 propanamide compound Chemical class 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 22
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 18
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 15
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 11
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 9
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RINCXYDBBGOEEQ-LNLMKGTHSA-N 3,3,4,4-tetradeuteriooxolane-2,5-dione Chemical compound [2H]C1([2H])C(=O)OC(=O)C1([2H])[2H] RINCXYDBBGOEEQ-LNLMKGTHSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 5
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1[C@@]1(F)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBUGRGYVBGAIOF-QGZVFWFLSA-N N[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 QBUGRGYVBGAIOF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 3
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NOLJGQIBRHILEF-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-amino-N-[(2-fluorophenyl)methyl]propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1F NOLJGQIBRHILEF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- VRHPVAHXPQMOJZ-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-n-benzylpropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VRHPVAHXPQMOJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NOLJGQIBRHILEF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-n-[(2-fluorophenyl)methyl]propanamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1F NOLJGQIBRHILEF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VRHPVAHXPQMOJZ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-n-benzylpropanamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VRHPVAHXPQMOJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOTACVICOYDZSF-HXUWFJFHSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](C(N1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](C(N1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C1=CC=CC=C1)=O FOTACVICOYDZSF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- DKDQSNBVUJECIK-SNVBAGLBSA-N C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCc1ccccc1F Chemical compound C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCc1ccccc1F DKDQSNBVUJECIK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- DKDQSNBVUJECIK-JTQLQIEISA-N C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCc1ccccc1F Chemical compound C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCc1ccccc1F DKDQSNBVUJECIK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- PJMPDSCDUZBOAC-LLVKDONJSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(benzylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 PJMPDSCDUZBOAC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- PJMPDSCDUZBOAC-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(benzylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 PJMPDSCDUZBOAC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016173 Fall Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 101100329200 Mus musculus Cyp2d9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100329193 Rattus norvegicus Cyp2d1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033641 Ring chromosome 5 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000010227 extrahepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
W niniejszym zgłoszeniu ujawniono grupę związków chemicznych, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych, będących modyfikowanymi pochodnymi alaniny, których struktury zaprojektowano w oparciu o bioizosteryczną i selektywną podmianę atomów wodoru deuterem.
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków chemicznych, będących pod względem strukturalnym modyfikowanymi (funkcjonalizowanymi) pochodnymi alaniny, których struktury zaprojektowano w oparciu o bioizosteryczną i selektywną podmianę atomów wodoru jego stabilnym izotopem - deuterem. Związki te przeznaczone są do leczenia w szczególności schorzeń o podłożu neurologicznym (zwłaszcza padaczki), i w stosunku do macierzystych cząsteczek podstawionych atomami wodoru charakteryzują się znacznie korzystniejszymi właściwościami farmakokinetycznymi u myszy, tj. posiadają istotnie dłuższy biologiczny okres półtrwania (to,s) w osoczu i mózgu, są istotnie wolniej eliminowane z organizmu, posiadają znacznie korzystniejszy profil wchłaniania (biodostępność) z miejsca podania (otrzewna), co przekłada się na korzystnie wyższe stężenia osiągane w osoczu i mózgu. Dlatego też, wybrane deuterowane pochodne będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą zostać wykorzystane jako substancje czynne preparatów leczniczych stosowanych w szczególności w schorzeniach neurologicznych. Korzystniejszy profil farmakokinetyczny ujawnionych związków deuterowanych w stosunku do analogów posiadających w strukturze wodór sprawia, iż są one potencjalnie bardziej obiecującymi kandydatami do rozwoju przedklinicznego i klinicznego.
Stan techniki
Dotychczasowe badania prowadzone wśród funkcjonalizowanych pochodnych aminokwasowych ujawniły szczególnie korzystne właściwości farmakologiczne i ponadprzeciętnie wysoki margines bezpieczeństwa dla związków o konfiguracji R centrum stereogenicznego, w których fragment centralny cząsteczki tworzy D( R)-alanina, której to grupa aminowa została zamknięta w pierścień pirolidyno-2,5-dionu, natomiast ugrupowanie karboksylowe przekształcone w fragment benzyloamidowy (korzystnie niepodstawiony w pierścieniu aromatycznym lub podstawiony atomem fluoru w pozycji 2). Związki te ujawniono w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028, a ich struktury ilustruje Fig. 1.
Prezentowane związki, a w szczególności związek 1, wykazują szeroką aktywność protekcyjną w zwierzęcych modelach drgawek padaczkowych, co potwierdzono w badaniach na myszach i szczurach. W przypadku związku 1 udowodniono również jego skuteczność w modelach bólu neuropatycznego oraz modelu depresji i lęku u myszy, a także działanie neuroprotekcyjne i neurotroficzne w warunkach in vitro. Unikalną cechą związków 1 i 2, ujawnionych w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028, jest minimalny wpływ na koordynację ruchową myszy w teście obracającego się pręta (rotarod), całkowity brak działania sedatywnego w teście ruchliwości spontanicznej u myszy, brak interakcji z izoformą CYP3A4 i CYP2D9 cytochromu P-450 oraz bardzo wysoka stabilność metaboliczna na mikrosomach ludzkich. Mając na uwadze powyższe fakty, ujawnione substancje, a w szczególności związek 1, jest obiecującym kandydatem na lek wykorzystywany do terapii różnych odmian padaczki (w tym padaczki lekoopornej), padaczki z towarzyszącymi chorobami/zaburzeniami afektywnymi, tj. depresją i lękiem, bólu neuropatycznego, chorób neurodegeneracyjnych (m.in. choroby Alzheimer a, Parkinsona, stwardnienia bocznego zanikowego, itp.).
Mimo niezwykle obiecujących właściwości farmakologicznych potencjał aplikacyjny ww. substancji, a w szczególności związku 1 obniża stosunkowo krótki okres półtrwania biologicznego (t0,5), wynoszący w przybliżeniu 47 min. (dawka 20 mg/kg) i 56 min. (dawka 40 mg/kg) w surowicy oraz 57 min. (dawka 20 mg/kg) i 75 min. (dawka 40 mg/kg) w mózgu po podaniu dootrzewnowym (i.p.) myszom (patrz Tabela 1 i 2), co może decydować o konieczności kilkukrotnego podania substancji u człowieka w ciągu dnia. W rezultacie, wspomniany schemat dawkowania, tj. kilkukrotna dzienna aplikacja preparatu może być przyczyną niestosowania się lub słabego stosowania chorego do zaplanowanej farmakoterapii, co prowadzić może do obniżenia skuteczności postępowania leczniczego.
Mając na uwadze powyższe fakty, problemem technicznym, który rozwiązuje niniejszy wynalazek, jest dostarczenie analogów związków 1 i 2 ujawnionych w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028, a w szczególności związku 1, o korzystniejszych parametrach farmakokinetycznych, zwłaszcza dłuższym okresem półtrwania biologicznego (fo,5). Szczególnie pożądane jest dostarczenie związków charakteryzujących się dłuższym okresem półtrwania biologicznego w osoczu i mózgu (t0,5) wynoszącym co najmniej 80 minut oraz cechujących się nadal podobną, silną i szeroką aktywnością przeciwdrgawkową w porównaniu do macierzystej substancji w badaniach in vivo (myszy).
PL 244897 Β1
Podsumowanie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):
gdzie:
A oznacza wodór lub deuter,
B oznacza wodór lub deuter,
X oznacza wodór lub deuter, lub fluor,
Y oznacza wodór lub deuter, przy czym co najmniej jeden atom spośród oznaczonych jako A, Β, X lub Y oznacza deuter.
Korzystnie:
A oznacza wodór lub deuter, przy czym co najmniej jeden A oznacza deuter, korzystnie każdy A oznacza deuter,
B oznacza wodór,
X oznacza wodór lub fluor, korzystnie wodór,
Y oznacza wodór.
W korzystnej realizacji przedmiotem wynalazku jest deuterowana pochodna /V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu, wybrana spośród:
(R)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid (związek d4-(R)-1, gdzie A=D, B=H,
X=H, Y=H), (/?)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek d9-(R)-2, gdzie
A=D, B=D, X=D, Y=H), (/?)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek cfc-(R)-3, gdzie A=H, B=D,
X=D, Y=H), (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid (związek di-(R)-4, gdzie
A=D, B=H, X=F, Y=H), (S)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid (związek cU-(S)-1, gdzie A=D, B=H,
X=H, Y=H), (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek cfe-(S)-2, gdzie
A=D, B=D, X=D, Y=H), (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek ds-(S)-3, gdzie A=H, B=D,
X=D, Y=H), (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid (związek di-(S)-4, gdzie
A=D, B=H, X=F, Y=H), (R,S)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid (związek cU-(/?,S)-1, gdzie A=D,
B=H, X=H, Y=H), (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek da-(R,S)-2, gdzie A=D, B=D, X=D, Y=H), (/?,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek cfc-(R,S)-3, gdzie A=H,
B=D, X=D, Y=H), (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid (związek dĄ-(R,S)-4, gdzie A=D, B=H, X=F, Y=H), (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid (związek de-(R)-5, gdzie
A=D, B=H, X=H, Y=D), (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo-c/2)propanamid (związek dn-(/?)-6: A=D,
B=D, X=D, Y=D), (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid związek de-(R)-7, gdzie A=D, B=H, X=F, Y=D), (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1 -ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid związek de-(S)-5, gdzie
A=D, B=H, X=H, Y=D),
PL 244897 Β1 (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-c/5)metylo-c/2)propanamid (związek dn-(S)-6, gdzie A=D, B=D, X=D, Y=D), (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid (związek cfe-(S)-7, gdzie A=D, B=H, X=F, Y=D), (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid (związek c/6-(R,S)-5, gdzie A=D, B=H, X=H, Y=D), (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-c/5)metylo-c/2)propanamid (związek dn-(/?,S)-6, gdzie A=D, B=D, X=D, Y=D), (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid (związek cfe-(/?,S)-7, gdzie A=D, B=H, X=F, Y=D).
Związki te zostały przedstawione na poniższym schemacie:
Związek d4-(/7)-l: A=D, B=H, X=H, Y-H
Związek d9-(/?)-2: A-D, B=D, X=D, Y=H
Związek d5-(/?)-3: A=H, B=D, X=D, Y=H
Związek d4-(/?)-4: A=D, B=H, X=F, Y=H
Związek d4-(S)-l: A=D, B=H, X=H, Y=H
Związek d9-(S)-2: A=D, B=D, X=D, Y=H
Związek d5-(S)-3: A=H, B=D, X=D, Y=H
Związek d4-(S)-4: A-D, B-H, X-F, Y-H
Związek d4-(R,S)-l: A=D, B=H, X=H, Y=H
Związek d9-(R,S)-2: A=D, B=D, X=D, Y=H
Związek ds-(/?,S)-3; A=H, B=D, X=D, Y=H
Związek d4-(/?,S)-4: A-D, B=H, X=F, Y=H
Związek d6-(R)-5: A=D, B=H, X=H, Y=D
Związek du-(ff)-6: A=D, B=D, X=D, Y=D
Związek d6-(«)-7: A=D, B=H, X=F, Y=D
Związek de-(S)-5: A-D, B=H, Χ-Η, Y=D
Związek du-(S)-6: A-D, B=D, X=D, Y=D
Związek d6-(S)-7: A=D, B=H, X=F, Y=D
Związek d6-(/?,S)-5: A=D, B=H, X=H, Y=D
Związek dn-(R,5)-6: A=D, B=D, X=D, Y=D
Związek d6-(J?,S)-7: A=D, B=H, X=F, Y=D
Szczególnie korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej pochodne /V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu o konfiguracji R centrum stereogenicznego znajdującego się przy C-2, a także zawierającego deuter zwłaszcza w położeniu A we wzorze ogólnym (I):
(R)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid (związek d4-(R)-1, gdzie A=D, B=H, X=H, Y=H), (/7)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid (związek da-(R)-2, gdzie A=D, B=D, X=D, Y=H), (/7)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid (związek d4-(/?)-4, gdzie A=D, B=H, X=F, Y=H), (/7)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid (związek cfe-(/?)-5, gdzie A=D, B=H, X=H, Y=D), (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo-d2)propanamid (związek d11-(R)-6: A=D, B=D, X=D, Y=D), (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((2-fluorofenylo)metylo-d2)propanamid związek d6-( R )-7, gdzie A=D, B=H, X=F, Y=D).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek według wynalazku zdefiniowany powyżej do stosowania w farmacji.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek według wynalazku zdefiniowany powyżej do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób neurologicznych, padaczki, bólu o podłożu neurologicznym, migreny, depresji, lęku, choroby neurodegeneracyjnej lub bólu neuropatycznego.
Korzystnie, chorobą neurodegeneracyjną jest choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera lub stwardnienie boczne zanikowe.
W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych na myszach po podaniu dootrzewnowym (i.p.), związek d4-( R )-1 według wynalazku (zawierający 4 atomy deuteru w pierścieniu imidowym, tj. A=D) oraz d9-( R )-2 (posiadający 9 atomów deuteru, w tym 4 w pierścieniu imidowym i 5 w pierścieniu aromatycznym, tj. A=D, B=D i X=D), charakteryzowały się znacznie wolniejszą eliminacją, zarówno z surowicy, jak i mózgu badanych zwierząt, o czym świadczą istotnie dłuższe (ok. 1,5-3-krotnie) okresy półtrwania biologicznego (t0,5) tych związków w osoczu, a szczególnie w mózgu w porównaniu do wyjściowej pochodnej 1 (Tabela 1 i 2), zawierającej w tym samym położeniu atomy wodoru. W obu przypadkach, tj. d4-(R)-1 i d9-(R)-2 wartość tc,s była wyższa od minimalnej zakładanej wartości wynoszącej 80 minut. Co nieoczywiste, podobnego stopnia wydłużenia t0,5 nie obserwowano w przypadku związku d5-( R )-3 według wzoru (I), posiadającego w strukturze 5 atomów deuteru w pierścieniu aromatycznym (tj. A=H, B=D i X=D). Uzyskane wyniki dowodzą, iż zwłaszcza selektywne deuterowanie pierścienia pirolidyno-2,5-dionu, tj. wprowadzenie 4 atomów deuteru w miejsce 4 atomów wodoru [pozycja A na wzorze ogólnym (I)], umożliwia szczególnie korzystne z punktu widzenia rozwoju przedklinicznego i klinicznego wydłużenie okresu biologicznego półtrwania (t0,s). Zaobserwowany przez twórców szczególny wpływ selektywnego podstawienia deuteru w obrębie pierścienia pirolidyno-2,5-dionu na wydłużenie t0,5 jest tym bardziej nieoczywisty, gdy uwzględni się, że zarówno wyjściowy związek 1 (Fig. 1.) oraz deuterowany analog d4-( R )-1 opisany wzorem (I) według niniejszego wynalazku charakteryzują się również doskonałą stabilnością metaboliczną na mikrosomach mysich w warunkach in vitro, a uzyskane wyniki wskazują, że substancje te nie są metabolizowane we wspomnianym fragmencie imidowym (patrz Fig. 7.). Może to sugerować, iż dodatkowe wydłużenie czasu t0,5 spowodowane selektywnym inkorporowaniem deuteru do pierścienia pirolidyno-2,5-dionu prowadzi do spowolnienia przemian metabolicznych II fazy, tj. reakcji sprzęgania (m.in. z kwasem glukuronowym, glicyną, itp.), hamowania metabolizmu poza wątrobowego lub ograniczenia wydalania z organizmu w postaci niezmienionej. Wspomniane powyżej spowolnienie przemian metabolicznych II fazy może być hipotetycznie wynikiem hamowania tautomerii keto-enolowej właściwej dla pochodnych imidowych (Valadbeigi, Y.; Farrokhpour, H. Struct. Chem. 2015, 26, 539-545), poprzez wyeliminowane z pierścienia sukcynimidu „ruchomych” atomów wodoru, co uniemożliwia tworzenie się w warunkach in vivo formy enolowej podatnej na reakcję sprzęgania. Warto podkreślić, iż blokowanie tautomerii keto-enolowej poprzez zastosowanie podmiany bioizosterycznej wodór/deuter nie zostało opisane do tej pory w literaturze, a także wydaje się to niemożliwe w momencie pozostawienia w pierścieniu przynajmniej jednego atomu wodoru.
Nieoczekiwanie, deuterowane związki d4-( R )-1 i d9-( R )-2 według niniejszego wynalazku charakteryzują się istotnie silniejszym wchłanianiem po podaniu dootrzewnowym, a także lepszą penetracją do mózgu o czym świadczy wzrost parametru AUC, w porównaniu do macierzystej cząsteczki, tj. 1, wynoszący zależnie od dawki; 1,4-3,2 w osoczu oraz 1,7-2,6 w mózgu. Nieoczekiwanie, podobnego efektu wzrostu AUC w osoczu i mózgu badanych zwierząt nie obserwowano dla związki d5-( R )-3 według wzoru (I), posiadającego w strukturze 5 atomów deuteru jedynie w pierścieniu aromatycznym, dla którego wyznaczona wartość AUC w dawce 40 mg/kg była niższa w osoczu i jedynie nieznacznie wyższa w mózgu myszy w porównaniu do macierzystego związku 1. Nieoczekiwanie, najsilniejszy wzrost wartości AUC obserwowano dla związków d4-( R )-1 i d9-( R )-2, który w porównaniu do d5-( R )-3, wynosił odpowiednio 3,4 [dla d4-( R )-1] i 2,6 [dla d9-( R )-2] w osoczu oraz 3,4 [dla d4-( R )-1] i 2,6 [dla d9-( R )-2] w mózgu badanych zwierząt (dane na podstawie wartości AUCinf z Tabeli 1 i 2).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zdefiniowany powyżej związek według wynalazku przeznaczony do stosowania w farmacji, zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu chorób neurologicznych, padaczki, bólu o podłożu neurologicznym, migreny, depresji, lęku, choroby neurodegeneracyjnej lub bólu neuropatycznego. Korzystnie, chorobą neurodegeneracyjną jest choroba Parkinsona, choroba Alzheimera lub stwardnienie boczne zanikowe.
Niektóre aspekty wynalazku zostały wyjaśnione na załączonych figurach.
Figura 1 prezentuje struktury związków 1 i 2 znajdujących się w stanie techniki (zgłoszenia patentowe P.429656 oraz PCT/PL2020/050028).
Figura 2 prezentuje wykresy zmian stężenia macierzystego związku 1 oraz deuterowanych pochodnych d4-(R)-1 i d9-(R)-2 w czasie w surowicy myszy po ich podaniu dootrzewnowym w dwóch dawkach: 20 i 40 mg/kg (n=4).
Figura 3 prezentuje wykresy zmian stężenia macierzystego związku 1 oraz deuterowanych pochodnych d4-(R)-1, d9-(R)-2 i d5-(R)-3 w czasie w surowicy myszy po ich podaniu dootrzewnowym w dawce 40 mg/kg (n=4).
Figura 4 prezentuje wykresy zmian stężenia macierzystego związku 1 oraz deuterowanych pochodnych d4-(R)-1 i d9-(R)-2 w czasie w mózgu myszy po ich podaniu dootrzewnowym w dwóch dawkach: 20 i 40 mg/kg (n=4).
Figura 5 prezentuje wykresy zmian stężenia macierzystego związku 1 oraz deuterowanych pochodnych d4-(R)-1, d9-(R)-2 i d5-(R)-3 w czasie w mózgu myszy po ich podaniu dootrzewnowym w dawce 40 mg/kg (n=4).
Figura 6 prezentuje wpływ badanych związku 1 oraz deuterowanych pochodnych d4-(R)-1, d9-(R)-2 na latencję wystąpienia pierwszego epizodu drgawek klonicznych w teście scPTZ. Wyniki przedstawione w postaci średnich ± SEM (6 myszy w grupie). Analiza statystyczna: jednoczynnikowa analiza wariancji (ANOVA), test post-hoc Dunnett’a: *p < 0.05, **p < 0.01.
Figura 7 prezentuje widma UPLC po 120 min. inkubacji macierzystego związku 1 (A) i deuterowanego analogu d4-(R)-1 (B) z MLMs.
Figury 8-19 prezentują widma chiralnego HPLC potwierdzające czystość enancjomeryczną związków wymienionych w przykładach 31-42.
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszy wynalazek ujawnia analogi związku wiodącego 1 (Fig. 1.), charakteryzujące się znacznie dłuższym okresem półtrwania biologicznego (t0,s) powyżej 80 minut w osoczu i mózgu, lepszą dostępnością biologiczną (AUC) oraz podobną (siłą i szeroką) aktywnością przeciwdrgawkową w badaniach przedklinicznych na myszach. Związki o takim profilu farmakologicznym mogą być korzystnie stosowane potencjalnie jeden lub dwa razy dziennie przez pacjentów epileptycznych. Ujawnione związki zaprojektowano wykorzystując podmianę bioizosteryczną wodór/deuter, a w przeprowadzonych badaniach chemicznych zaproponowano trzy miejsca inkorporowania deuteru do struktury macierzystej cząsteczki, tj. 1 (Fig. 1.). Wprowadzenie deuteru obejmowało następujące fragmenty związku; (i) pierścień pirolidyno-2,5-dionu, wprowadzono 4 atomy deuteru (podstawienie A, związek wg wzoru I); (ii) ugrupowanie metylenowe, wprowadzono 2 atomy deuteru (podstawienie Y, związek wg wzoru I), (iii) pierścień aromatyczny benzyloaminy - wprowadzono 5 atomów deuteru (podstawienie B i X, związek wg wzoru I). W przeprowadzonych badaniach chemicznych zsyntetyzowano również deuterowane analogi związku 2 (Fig. 1.). W tym przypadku atomy deuteru inkorporowano m.in. do pierścienia pirolidyno-2,5-dionu (podstawienie A, związek wg wzoru I), które to położenie okazało się szczególnie korzystne na podstawie modyfikacji przeprowadzonych dla związku 1.
Związek o wzorze (I) posiada centrum chiralne, zakresem wynalazku objęte są w szczególności enancjomery o konfiguracji R. Związki te można otrzymać, stosując odpowiednie formy izomeryczne substancji wyjściowej (pochodne aminokwasowe) lub można je rozdzielać po wytworzeniu związku końcowego według znanych metod rozdzielania.
Związki o wzorze (I) według wynalazku można otrzymać wg. czteroetapowego postępowania, stosując jako substancje wyjściowe i dostępne komercyjnie odczynniki, tj. zabezpieczoną grupą tert-butoksykarbonylową (Boc) pochodną alaniny o żądanej konfiguracji absolutnej (R; S, lub R,S), benzyloaminę (lub jej deuterowaną pochodną - d2-benzyloaminę, ds-benzyloaminę lub d7-benzyloaminę) lub 2-fluorobenzyloaminę (lub jej deuterowaną pochodną - d2-2-fluorobenzyloaminę) oraz bezwodnik bursztynowy (lub jego deuterowany analog - d4-bezwodnik bursztynowy). Postępowanie syntetyczne oraz przykładowe warunki reakcji ilustruje Schemat 1. W etapie pierwszym w wyniku reakcji kondensacji benzyloaminy lub 2-fluorobenzyloaminy (lub ich odpowiednich deuterowanych pochodnych) z zabezpieczoną grupą tert-butoksykarbonylową alaniną o odpowiedniej konfiguracji absolutnej (R; S, lub R,S) uzyskuje się produkt pośredni o wzorze (IV), który następnie w wyniku reakcji deprotekcji tworzy związek o wzorze (III). W kolejnym etapie związek o wzorze (III) poddaje się reakcji kondensacji z odpowiednim bezwodnikiem bursztynowym (lub d4-bezwodnikiem bursztynowym) w wyniku czego uzyskuje się związek o strukturze amidokwasu o wzorze (II), który następnie w wyniku reakcji cyklizacji tworzy związki o ogólnym wzorze (I).
Związki pośrednie oraz finalne otrzymano z dobrą wydajnością (>84%). Masy jonów pseudomolekularnych półproduktów i produktów końcowych zbadano metodą LC/MS.
Struktury związków finalnych zostały potwierdzone analizą widm 1H NMR oraz 13C NMR. Czystość związków pośrednich i finalnych oznaczona została metodą UPLC i dla produktów końcowych wynosiła >99%. Czystość enancjomeryczna została potwierdzona przy użyciu chiralnego HPLC i wynosiła >99% ee.
Jak wynika z krzywych zależności stężenie-czas przedstawionych na Fig. 2-5 oraz danych farmakokinetycznych zestawionych w Tabeli 1 i 2, związek macierzysty 1, pozbawiony atomów deuteru, wykazywał nieliniowość farmakokinetyki w badanym zakresie dawek, o czym świadczy nieproporcjonalny wzrost pola pod krzywą (2-krotny wzrost dawki prowadził do ok. 1,2- i 1,4-krotnego wzrostu AUC odpowiednio w surowicy i mózgu zwierząt). W przypadku deuterowanej pochodnej d4-( R )-1 według wynalazku, zaobserwowano nieproporcjonalny wzrost stosunku AUC wraz ze wzrostem dawki do wartości 2,8, ale tylko w surowicy, co świadczyć może o wysyceniu procesów eliminacji tego związku. Związek d9-( R )-2 według wynalazku, wykazywał liniowość procesów farmakokinetycznych (stosunek pól wynosił 1,9 po podaniu dwukrotnie większej dawki zarówno w surowicy, jak i w mózgu myszy). Co ciekawe, pochodna d5-( R )-3, zawierająca 5 atomów deuteru jedynie w pierścieniu aromatycznym, charakteryzowała się podobnym profilem stężenie-czas w surowicy i mózgu badanych zwierząt oraz zbliżonymi wartościami parametrów farmakokinetycznych do macierzystego związku wodorowego 1 (Tabela 1 i 2). Obydwie pochodne d4-( R )-1 i d9-( R )-2 charakteryzowały się znacznie wolniejszą eliminacją, zarówno z surowicy, jak i mózgu badanych zwierząt, o czym świadczą istotnie dłuższe okresy półtrwania biologicznego (t0,5) tych związków wynoszące powyżej 80 minut niezależnie od zastosowanej dawki (20 lub 40 mg/kg). W przypadku związków d4-( R )-1 i d9-( R )-2 był to co najmniej 1,5-krotny wzrost t0,5 względem 1 oraz związku d5-(R)-3. Co ciekawe i nieoczywiste, wprowadzenie deuteru do cząsteczki 1 wpłynęło na podobny i istotny wzrost parametru AUC dla związków d4-(R)-1 i d9-(R)-2, ale nie zmieniło wartości Cmax badanych związków. Podobnej zależności nie obserwowano natomiast dla d5-(R)-3. Pochodne deuterowane będące przedmiotem szczególnie korzystnej realizacji niniejszego wynalazku, tj. d4-(R)-1 i d9-(R)-2, charakteryzuje ponadto znacznie dłuższy średni czas przebywania w organizmie (MRT >180 minut) w surowicy i mózgu w porównaniu do macierzystej cząsteczki, tj. 1 oraz pochodnej d5-(R)-3.
Na Fig. 2 przedstawiono profile stężenie-czas badanych związków 1, d4-( R )-1 oraz d9-( R )-2 w surowicy myszy po podaniu obydwu dawek (20 i 40 mg/kg), natomiast na Fig. 3 profile wszystkich związków (razem z pochodną d5-( R )-3). Na Fig. 4 przedstawiono profile stężenie-czas badanych związków 1, d4-( R )-1 oraz d9-( R )-2 w mózgu myszy po podaniu obydwu dawek (20 i 40 mg/kg), natomiast na Fig. 5 profile zmian stężenia w czasie wszystkich związków razem z pochodną d5-( R )-3 w dawce 40 mg/kg.
Warto zaznaczyć, iż podobnego i wyraźnie korzystnego efektu izotopowego wprowadzania czterech atomów deuteru do pierścienia pirolidyno-2,5-dionu nie zaobserwowano w przypadku związku d4-( R )-KA-104, będącego pod względem chemicznym deuterowanym analogiem związku (R )-6, który został ujawniony w zgłoszeniach patentowych P.428485 i PCT/PL2020/050001. Należy podkreślić, iż fragment imidowy występujący w d4-( R )-KA-104 jest analogiczny do obserwowanego w przypadku związków ujawnionych w niniejszym zgłoszeniu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone dla obu ww. substancji pokazały, iż d4-( R )-KA-104 podany dootrzewnowo w dawce 40 mg/kg myszom, posiada jedynie nieznacznie dłuższy okres biologicznego półtrwania (t0.5) i średni czas przebywania związku w organizmie (MRT), a także nieznacznie wyższą dostępność biologiczną (AUC) w porównaniu do macierzystego związku - (R )-6, zawierającego w pierścieniu sukcynimidowym cztery atomy wodoru. Budowę chemiczną macierzystej cząsteczki, tj. (R )-6, deuterowanego analogu - d4-( R )-KA-104 oraz dane z badań farmakokinetycznych przedstawiono w Tabeli 3.
PL 244897 Β1
Tabela 1
Parametry farmakokinetyczne badanych związków podanych w dawce 20 i 40 mg/kg drogą dootrzewnową w surowicy myszy oszacowane przy pomocy analizy bezmodelowej.
| Parametr | Związek | |||
| 1 | d9-(fi)-2 | d5-(fl)-3* | ||
| ....... ............. Dawka 20 mg/kg ............. ..... ..... | ||||
| tmax(min)a | 30 | 15 | 30 | - |
| Cr™x(pg/mL)b | 46,60 | 36,60 | 37,46 | - |
| Xz(min'1)c | 0,015 | 0,009 | 0,006 | - |
| to.sxi(min)d | 47,31 | 80,23 | 113,61 | - |
| Vz/F (L/kg)e | 0,20 | 0,24 | 0,30 | - |
| CL/F (L/min/kg)f | 0,003 | 0,002 | 0,002 | - |
| AUCo-t (μΕ·ηιΐη/ιηί)ε | 7000,20 | 9619,05 | 10733,91 | - |
| AUCinf (jLg'min/mL)h | 7000,89 | 9641,41 | 10915,33 | - |
| MRT (min)' | 112,18 | 173,61 | 200,02 | - |
| Dawka 40 mg/kg | ||||
| tmax(min)a | 15 | 15 | 15 | 30 |
| Cmax(pg/mL)b | 76,75 | 120,5 | 75,05 | 62,76 |
| λζ (min1)c | 0,012 | 0,008 | 0,006 | 0,01 |
| to.5Xz(min)d | 55,62 | 88,04 | 117,99 | 69,50 |
| Vz/F (L/kg)- | 0,39 | 0,19 | 0,34 | 0,52 |
| CL/F (L/min/kg)f | 0,005 | 0,002 | 0,002 | 0,005 |
| AUCot (pg'min/mL)B | 8172,95 | 26473,86 | 19973,31 | 7780,40 |
| AUCinf (pg-min/mL)h | 8174,16 | 26640,04 | 20299,55 | 7785,46 |
| MRT (min)' | 93,47 | 181,79 | 183,07 | 95,18 |
Zestawienie parametrów farma koki netycznych: nt~iai - czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (cmax); bCmax - stężenie maksymalne; CAZ - nachylenie końcowego fragmentu krzywej stężeńie-czas;d tc.sAz - okres półtrwania w fazie eliminacji; eVz/F - objętość dystrybucji; fCL/F - klirens; gAUCot - pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do ostatniego zmierzonego stężenia;h AUCinf- pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do nieskończoności;1 MRT - średni czas przebywania związku w organizmie. * Związek badany w jednej dawce - 40 mg/kg. Substancje rozpuszczono w mieszanie złożonej z DMSO, PEG400 oraz wody do iniekcji (1:4:5, v/v/v).
PL 244897 Β1
Tabela 2
Parametry farmakokinetyczne badanych związków podanych w dawce 20 i 40 mg/kg drogą dootrzewnową w mózgu myszy oszacowane przy pomocy analizy bezmodelowej.
| Parametr | Związek | |||
| 1 | d4-(«)-l | d9-(R)-2 | d5-(R)-3* | |
| Dawka 20 mg/kg | ||||
| tmax (min)a | 30 | 120 | 30 | - |
| Cmax (pg/g)b | 12,55 | 14,61 | 11,89 | - |
| Xz(min'1)c | 0,012 | 0,008 | 0,007 | - |
| to.su (min)d | 57,26 | 87,82 | 103,84 | - |
| AUCo.t (pg*min/mL)e | 2130,28 | 3626,38 | 3703,00 | - |
| AUCinf (μg·min/mL), | 2130,83 | 3626,44 | 3703,37 | - |
| MRT (min)B | 123,75 | 183,97 | 208,09 | - |
| Dawka 40 mg/kg | ||||
| tmax (min)a | 15 | 30 | 60 | 30 |
| Cmax (pg/g)b | 21,87 | 27,93 | 29,36 | 25,72 |
| Zz(min'1)c | 0,016 | 0,007 | 0,005 | 0,009 |
| to.su (min)d | 75,11 | 103,39 | 140,00 | 74,38 |
| AUCo-t ^g-min/mL)0 | 3011,26 | 7761,75 | 7367,63 | 3252,46 |
| AUCinf ^g-min/mL)f | 3014,90 | 7762,42 | 7368,22 | 3256,03 |
| MRT (min)B | 105,34 | 192,77 | 189,95 | 103,55 |
Zestawienie parametrów farmakokinetycznych: atmax - czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (cmax); bCmax - stężenie maksymalne; CAZ - nachylenie końcowego fragmentu krzywej stężeńie-czas; dt0,sAZ - okres półtrwania w fazie eliminacji;e AUC0-t - pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do ostatniego zmierzonego stężenia; fAUCint - pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do nieskończoności; 8 MRT - średni czas przebywania związku w organizmie. * Związek badany w jednej dawce - 40 mg/kg. Substancje rozpuszczono w mieszanie złożonej z DIMSO, PEG400 oraz wody do iniekcji (1:4:5, v/iz/v).
PL 244897 Β1
Tabela 3
Struktura związków (R)-6 i d4-(/?)-KA-104 oraz parametry farmakokinetyczne badanych związków podanych w dawce 40 mg/kg drogą dootrzewnową w surowicy myszy oszacowane przy pomocy analizy bezmodelowej.
| Związek | d4-(R)-KA-104 | |
| Parametr | ||
| tmax (min) | 15 | 5 |
| Cmax (l^g/m L)b | 16,32 | 28,60 |
| λ^Γηιηψ | 0,014 | 0,011 |
| to.5kz(min)d | 50,42 | 60,74 |
| Vz/F (L/kg)e | 2,82 | 2,48 |
| CL/F (L/min/kg)f | 0,039 | 0,028 |
| AUCot (gg-min/mLp | 1028,76 | 1411,11 |
| AUCinf (pg*min/mL)h | 1029,76 | 1415,52 |
| MRT (min)' | 58,35 | 68,37 |
* Struktura związku (Λ)-6 została ujawniona w zgłoszeniach patentowych P.428485 i PCT/PL2O2O/O5OOO1. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych: atmax - czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (cmax);b Cmax - stężenie maksymalne; CAZ - nachylenie końcowego fragmentu krzywej stężenie-czas;d t®.sAZ - okres półtrwania w fazie eliminacji; eVz/F - objętość dystrybucji; fCL/F - klirens; gAUC0-t - pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do ostatniego zmierzonego stężenia;Ί AUCirf- pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do nieskończoności; 'MRT - średni czas przebywania związku w organizmie. Substancje zawieszono w mieszanie złożonej z DMSO, PEG400 oraz wody do iniekcji (1:4:5, y/v/y).
W części Metodyka opisana został procedura syntetyczna oraz dane fizykochemiczne dla nowo otrzymanej pochodnej d4-(R)-KA-104, która nie została ujawniona wcześniej. Związek ten, będący selektywnie deuterowanym analogiem związku (R)-6, ujawnionego w zgłoszeniach patentowych P.428485 i PCT/PL2020/050001, jest również przedmiotem niniejszego wynalazku.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków opisanych wzorem (I), a w szczególności związku d4-(R)-1 i dg-(R)-2 według wynalazku, jako substancji aktywnej w kompozycjach farmaceutycznych zwłaszcza do leczenia napadów padaczkowych albo bólu o podłożu neurologicznym, albo migreny, albo depresji, albo lęku, albo chorób neurodegeneracyjnych (Alzheimera, Parkinsona, stwardnienia bocznego zanikowego, itp.). Związki deuterowane według wynalazku, podobnie jak ich bioizostery wodorowe ujawnione w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028, posiadają aktywność przeciwdrgawkową w szerokim panelu modeli zwierzęcych i mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne różnych postaci leku do leczenia padaczki.
Związki d4-(R)-1 i dg-(R)-2 stanowiące przykład szczególnie korzystnej realizacji wynalazku wykazują szeroką aktywność przeciwdrgawkową, działając skutecznie w teście maksymalnego elektroszoku (MES, maximal electroshock seizure test), drgawkach sześciohercowych (6 Hz, przy natężeniu prądu mA i 44 mA) oraz teście drgawek wywołanych podskórnym podaniem pentetrazolu (sc PTZ, subcutaneous pentylenetetrazole seizure test) po podaniu dootrzewnowym myszom (Tabela 4). Substancje charakteryzujące się takim profilem farmakologicznym mogą być potencjalnie skuteczne w szerokim spektrum napadów padaczkowych u człowieka, mianowicie napadach toniczno-klonicznych przebiegających bez lub z wtórnym uogólnieniem, napadach mioklonicznych, uogólnionych napadach typu nieświadomości (absence), napadach częściowych skroniowych oraz w padaczce lekoopornej. W czasie 0,5 h po podaniu dootrzewnowym, związki d4-( R )-1 i d9-( R )-2 w porównaniu do macierzystej substancji 1, posiadają identyczną aktywność przeciwdrgawkową w testach/modelach 6 Hz (32 mA), 6 Hz (44 mA) i sc PTZ oraz co nieoczywiste i nieoczekiwane charakteryzują się istotnie silniejszą aktywnością w teście MES, który to test należy niezmiennie do najważniejszych zwierzęcych modeli drgawek padaczkowych wykorzystywanych do identyfikacji kandydatów na nowe leki przeciwpadaczkowe (CastelBranco, M.M. et al. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2009, 31,101-106). Ponadto, związki d4-(R)-1 i d9-(R)-2 według wynalazku stanowiące przykład szczególnie korzystnej jego realizacji działają efektywnie we wszystkich testach/modelach drgawek padaczkowych w dodatkowym punkcie czasowym 2 h po podaniu i.p., podczas gdy macierzysta cząsteczka 1, była już słabiej aktywna (test MES) lub nieaktywna w pozostałych testach/modelach. Dowodzi to bez wątpienia, iż selektywne wprowadzenie deuteru do pierścienia pirolidyno-2,5-dionu wpływa korzystnie na profil farmakokinetyczny i pozwala na istotne wydłużenie okresu półtrwania biologicznego (fo,5), co przekłada się na wydłużenie skutecznego działania farmakologicznego. Niemal identyczne właściwości fizykochemiczne wodoru i deuteru sugerują, iż zastosowana bioizosteryczna podmiana, podobnie jak w przypadku działania przeciwdrgawkowego, pozwoli co najmniej zachować aktywność przeciwdepresyjną, przeciwlękową, przeciwbólową, neuroprotekcyjną i neurotroficzną macierzystej cząsteczki 1, ujawnionej w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028.
Co równie istotne, związki d4-( R )-1 i d9-( R )-2 wykazały znacznie wyższą aktywność w poszczególnych testach/modelach drgawkowych niż kwas walproinowy (VPA, Tabela 4), będący modelowym lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim wachlarzu wskazań terapeutycznych [m.in.: napady padaczkowe uogólnione (napady miokloniczne, napady toniczno-kloniczne, napady atoniczne, napady nieświadomości), napady padaczkowe częściowe (napady proste lub złożone, napady wtórnie uogólnione), zespół Lennoxa-Gastauta, leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, migrena].
Na Fig. 6 przedstawiony został wpływ badanych związków na latencję wystąpienia pierwszego epizodu drgawek klonicznych w teście sc PTZ. Związki d4-( R )-1 i d9-( R )-2 w sposób zależny od dawki wydłużały czas latencji wystąpienia pierwszego napadu drgawek klonicznych w porównaniu do grupy kontrolnej. Wyniki istotne statystycznie uzyskano dla związku d4-( R)-1 w dawkach 40 i 60 mg/kg (wydłużenie czasu odpowiednio: z 740 s ± 212,5 do 1399 s ± 207,5, p < 0,05 i 1789 s ± 11,2, p < 0,01), natomiast dla związku d9-( R)-2 w dawce 60 mg/kg (z 740 s ± 212,5 do 1632 s ± 167,8, p < 0,05). Związek 1 istotnie statystycznie wydłużał czas latencji w dawkach 40 i 60 mg/kg (odpowiednio: z 740 s ± 212,5 do 1568 s ± 150,9, p < 0,05 i to 1467 s ± 210,8, p < 0,05). W odróżnieniu od związków d4-( R )-1 i d9-( R )-2, obserwowany efekt dla macierzystej pochodnej 1 nie był dawko-zależny.
Tabela 4. Wartości EDso i TD$o związku macierzystego 1 i analogów deuterowanych związku oraz dg-(ff)-2.
Wyjaśnienie skrótów: b.d. — brak danych
Stabilność metaboliczna in vitro
Stabilność metaboliczną deuterowanego związku d4-( R )-1, będącego przykładem szczególnie korzystnej realizacji wynalazku oraz macierzystej cząsteczki, tj. 1 zbadano w warunkach in vitro poprzez ich 120 minutową inkubację z mysimi mikrosomami wątrobowymi (ang. Mouse Liver Microsomes, MLMs) w obecności kofaktora NADPH. Na podstawie otrzymanych chromatogramów UPLC mieszaniny reakcyjnej w obu przypadkach stwierdzono brak pojawienia się jakichkolwiek metabolitów, co świadczy o bardzo wysokiej stabilności metabolicznej badanych substancji (Fig. 7.).
Doskonała stabilność metaboliczna deuterowanego związku d4-(R)-1 oraz macierzystej cząsteczki 1 w warunkach in vitro dowodzi, iż korzystny efekt izotopowy obserwowany in vivo dla pochodnych deuterowanych będących przedmiotem niniejszego wynalazku jest całkowicie nieoczywisty w aspekcie opisanych powyżej rezultatów z zastosowaniem MLMs.
Metodyka
Badania chemiczne Metody analityczne
Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) oraz magnetycznego rezonansu jądrowego węgla (13C NMR) rejestrowano używając spektrometru JEOL-500 (JEOL USA, Inc. MA, USA), przy odpowiednio 500 MHz i 126 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w wartościach δ (ppm) w stosunku do TMS δ = 0 (1H), jako wzorca wewnętrznego. Wartości J wyrażono w hercach (Hz). Jako rozpuszczalnik stosowano deuterowany chloroform (CDCI3). W opisie widm użyto następujące skróty sygnałów: br s (szeroki singlet), d (dublet), dd (dublet dubletów), t (tryplet), td (tryplet dubletów), q (kwartet), qd (kwartet dubletów), m (multiplet). System do analiz UPLC/MS składał się z aparatu Waters ACQUITY® UPLC® (Waters Corporation, Milford, MA, USA) sprzężonego ze spektrometrem masowym Waters TQD, pracującym w trybie jonizacji elektrosprejem (ESI). Rozdziały chromatograficzne zostały przeprowadzone z wykorzystaniem kolumny Acquity UPLC BEH C18 o wymiarach 2,1 x 100 mm i średnicy ziaren 1,7 μm. Kolumna była utrzymywana w temperaturze 40°C i eluowana w gradiencie od 95% do 0% eluentu A w czasie 10 min., przy przepływie 0,3 ml min-1. Eluent A: woda/kwas mrówkowy (0,1%, v/v); eluent B: acetonitryl/kwas mrówkowy (0,1%, v/v). Chromatogramy zostały zarejestrowane przy użyciu detektora PDA Waters βλ. Spectra były analizowane w zakresie 200-700 nm z rozdzielczością 1,2 nm i częstością próbkowania 20 pkt/s. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) została wykonana na płytkach aluminiowych powlekanych żelem krzemionkowym 60 F254 (Macherey-Nagel, Duren, Niemcy), przy użyciu układów rozwijających, o następującym składzie: DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v), DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v), Detekcja plam - światło UV (λ = 254 nm). Temperatury topnienia (t.t.) oznaczono z użyciem kapilar otwartych w aparacie Buchi 353 (Buchi Labortechnik, Flawil, Szwajcaria). Czystość enancjomeryczna dla związków d4-( R )-1, d9-( R )-2, d5-( R )-3, d4-( R )-4, d4-( S )-1, d9-( S )-2, d5-( S )-3, d4-( S )-4 określona została za pomocą analizy widm chiralnego HPLC z wykorzystaniem aparatu Shimadzu Prominence i LC-2030C SD Plus, (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) wyposażonego w kolumnę chiralną Amylose-C (250 x 4.6 mm). Analizę wykonano w następujących warunkach: temperatura kolumny: 20°C, mieszanina eluentów: heksan/i-PrOH = 85/15 (v/v), przepływ: 0.7 mL/min., detekcja przy długości λ = 209 nm. Widma zamieszczono poniżej. Nazwy chemiczne dla związków stanowiących przykładowe realizacje wynalazku wygenerowano za pomocą programu ChemBioDraw Ultra 12.0. Przedstawione syntezy produktów pośrednich i produktów końcowych nie były optymalizowane pod kątem wydajności, ilości zastosowanych reagentów, jak i finalnej postaci otrzymanych związków. Sposób otrzymywania macierzystych związków 1 i 2 ujawniono w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028. Zastosowane skróty: AcOEt - octan etylu DCM - dichlorometan Et2O - eter dietylowy HCI - kwas solny
HMDS - heksametylodisilazan
MeOH - metanol
NaCI - chlorek sodu
NH4OH - wodorotlenek amonu
Na2SO4 - siarczan sodu TFA - kwas trifluorooctowy ZnCl2 - chlorek cynku
Przykłady syntezy oraz dane fizykochemiczne i spektralne produktów pośrednich (II, III i IV wg Schematu 1):
Przykład 1. Produkt pośredni (R)-IV (gdzie, B=H, X=H); tert-butylo-(R)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian
Boc-D-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu (DCM), a następnie dodano N,N-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), po 30 minutach wkroplono benzyloaminę (2,95 g 1 eq). Reakcję kontynuowano, mieszając całość w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po tym czasie DCM oddestylowano do sucha. Produkt pośredni oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 91 % (6,95 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H22N2O3 (278,35), Masa monoizotopowa: 279,16. UPLC (czystość 100%): tR = 5,44 min. (M+H)+ 279,3.
Przykład 2. Produkt pośredni (R )-IV (gdzie, B=D, X=D); tert-butylo-(R)-(1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-D-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i benzyloaminę-d5 (3,09 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 92% (7,08 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H17D5N2O3 (283,38), Masa monoizotopowa: 284,19. UPLC (czystość 100%): tR = 5,41 min. (M+H)+ 284,1.
Przykład 3. Produkt pośredni (R )-IV (gdzie, B=H, X=F); tert-butylo-(R)-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-D-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N’-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i 2-fluorobenzyloaminę (3,31 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 93% (7,28 g); TLC: Rf = 0,45 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H21FN2O3 (296,34), Masa monoizotopowa: 297,15. UPLC (czystość 100%): tR = 5,54 min. (M+H)+ 297.2.
Przykład 4. Produkt pośredni (S )-IV (gdzie, B=H, X=H); tert-butylo-(S)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-L-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i benzyloaminę (2,95 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 90% (6,86 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H22N2O3 (278,35), Masa monoizotopowa: 279,16. UPLC (czystość 100%): tR = 5,43 min. (M+H)+ 279,3.
Przykład 5. Produkt pośredni (S )-IV (gdzie, B=D, X=D); tert-butylo-(S)-(1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-L-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i benzyloaminę-d5 (3,09 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 90% (6,92 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H17D5N2O3 (283,38), Masa monoizotopowa: 284,19. UPLC (czystość 100%): tR = 5,40 min. (M+H)+ 284,2.
Przykład 6. Produkt pośredni (S)-IV (gdzie, B=H, X=F); tert-butylo-(S)-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-L-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N, N '-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i 2-fluorobenzyloaminę (3,31 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 92% (7,20 g); TLC: Rf = 0,45 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H21FN2O3 (296,34), Masa monoizotopowa: 297,15. UPLC (czystość 100%): tR = 5,55 min. (M+H)+ 297,2.
Przykład 7. Produkt pośredni (R,S)-IV (gdzie, B=H, X=H); tert-butylo-(R,S)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-D,L-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N '-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i benzyloaminę (2,95 g eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 93% (7,16 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H22N2O3 (278,35), Masa monoizotopowa: 279,16. UPLC (czystość 100%): tR = 5,42 min. (M+H)+ 279,1.
Przykład 8. Produkt pośredni (R,S )-IV (gdzie, B=D, X=D); tert-butylo-(R,S)-(1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-D,L-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N’-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i benzyloaminę-d5 (3,09 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 89% (6,85 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H17D5N2O3 (283,38), Masa monoizotopowa: 284,19. UPLC (czystość 100%): tR = 5,43 min. (M+H)+ 284,2.
Przykład 9. Produkt pośredni (R,S )-IV (gdzie, B=H, X=F); tert-butylo-(R,S)-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto Boc-D,L-alaninę (5,0 g, 27 mmol, 1 eq) oraz N,N’-Dicykloheksylokarbodiimid (6,81 g 1,2 eq), i 2-fluorobenzyloaminę (3,31 g 1 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v).
Wydajność: 90% (7,05 g); TLC: Rf = 0,45 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H21FN2O3 (296,34), Masa monoizotopowa: 297,15. UPLC (czystość 100%): tR = 5,56 min. (M+H)+ 297.1.
Przykład 10. Produkt pośredni (R )-III (gdzie, B=H, X=H); (R)-2-amino-N-benzylopropanamid
Do roztworu tert-butylo-(R)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminianu (6,95 g, 25 mmol, 1 eq) w DCM (100 ml) dodano 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA), całość mieszano przez 2 godziny. Następnie całość zobojętniono 25% roztworem NH4OH, a następnie ekstrahowano DCM (3 χ 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 89% (3,9 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H14N2O (178,24), Masa monoizotopowa: 179,11. UPLC (czystość 96,8%): tR = 2,11 min. (M+H)+ 179,2.
Przykład 11. Produkt pośredni (R)-III (gdzie, B=D, X=D); (R)-2-amino-N-((fenylo-ds)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę j ak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(R)-(1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)karbaminian (7,08 g, 25 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 94% (4,3 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H9D5N2O (183,27), Masa monoizotopowa: 184,14. UPLC (czystość 96,3%): tR = 2,16 min. (M+H)+ 184,1.
Przykład 12. Produkt pośredni (R )-III (gdzie, B=H, X=F); (R)-2-amino-N-(2-fluorobenzylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(R)-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian (7,08 g, 25 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 92% (4,4 g); TLC: Rf = 0,23 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H13FN2O (196,23), Masa monoizotopowa: 197,10. UPLC (czystość 97,4%): tR = 2,29 min. (M+H)+ 197,2.
Przykład 13. Produkt pośredni (S )-III (gdzie, B=H, X=H); (S)-2-amino-N-benzylopropanamid Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(S)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminianu (6,50 g, 23 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 87% (3,67 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H14N2O (178,24), Masa monoizotopowa: 179,11. UPLC (czystość 96,8%): tR = 2,12 min. (M+H)+ 179,2.
Przy kład 14. Produkt pośredni (S )-III (gdzie, B=D, X=D); (S)-2-amino-N-((fenylo-ds)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę j ak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(S)-(1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)karbaminian (6,51 g, 23 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 95% (4,0 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H9D5N2O (183,27), Masa monoizotopowa: 184,14. UPLC (czystość 96,3%): tR = 2,15 min. (M+H)+ 184,2.
Przykład 15. Produkt pośredni (S )-III (gdzie, B=H, X=F); (S)-2-amino-N-(2-fluorobenzylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(S)-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian (6,82 g, 23 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 93% (4,3 g); TLC: Rf = 0,23 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H13FN2O (196,23), Masa monoizotopowa: 197,10. UPLC (czystość 98,2%): tR = 2,30 min. (M+H)+ 197,1.
Przykład 16. Produkt pośredni (R,S )-III (gdzie, B=H, X=H); (R,S)-2-amino-N-benzylopropanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(R,S)- 1-(benzyloamino) - 1-oksopropan-2-ylo)karbaminianu (6,50 g, 23 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 96% (3,9 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H14N2O (178,24), Masa monoizotopowa: 179,11. UPLC (czystość 98,2%): tR = 2,12 min. (M+H)+ 179,3.
Przykład 17. Produkt pośredni (R,S )-III (gdzie, B=D, X=D); (R,S)-2-amino-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę j ak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(R,S)-(1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)karbaminian (6,51 g, 23 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 93% (3,9 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H9D5N2O (183,27), Masa monoizotopowa: 184,14. UPLC (czystość 96,3%): tR = 2,14 min. (M+H)+ 184,2.
Przykład 18. Produkt pośredni (R,S )-III (gdzie, B=H, X=F); (R,S)-2-amino-N-(2-fluorobenzylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę j ak wyżej. W reakcji użyto tert-butylo-(R,S)-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian (6,82 g, 23 mmol, 1 eq) oraz 10 ml kwasu trifluorooctowego (TFA). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego, klarownego oleju.
Wydajność: 94% (4,2 g); TLC: Rf = 0,23 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H13FN2O (196,23), Masa monoizotopowa: 197,10. UPLC (czystość 98,2%): tR = 2,31 min. (M+H)+ 197,1.
Przykład 19. Produkt pośredni (R)-II (gdzie, A=D, B=H, X=H); kwas (R)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4
Do roztworu (R)-2-amino-N-benzylopropanamidu (3,9 g 21 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) dodano bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (2,18 g 21 mmola, 1 eq), całość mieszano przez 30 minut. Po tym czasie octan etylu oddestylowano do sucha. Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu eterem dietylowym (Et2O).
Biały stały. Wydajność: 94% (5,81 g); t.t. 129,5-131,6°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H14D4N2O4 (282,33), Masa monoizotopowa: 283,15. UPLC (czystość 91,2%): tR = 3,12 min. (M+H)+ 283,4.
Przykład 20. Produkt pośredni (R)-II (gdzie, A=H, B=D, X=D); kwas (R)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (R)-2-amino-N- ((fenylo-ds)metylo)propanoamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy (1,22 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 95% (3,20 g); t.t. 129,9-131,8°C; TLC: Rf = 0,35 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13D5N2O4 (283,34), Masa monoizotopowa: 284,15. UPLC (czystość 100%): tR = 3,12 min. (M+H)+ 284,1.
Przykład 21. Produkt pośredni (R)-II (gdzie, A=D, B=D, X=D); kwas (R)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (R)-2-amino-N-((fenylo-ds)metylo)propanoamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (1,26 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 96% (3,28 g); t.t. 129,7-131,3°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H9D9N2O4 (287,36), Masa monoizotopowa: 288,18. UPLC (czystość 100%): tR = 3,12 min. (M+H)+ 288,2.
Przykład 22. Produkt pośredni (R)-II (gdzie, A=D, B=H, X=F); kwas (R)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (R)-2-amino-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu (4,12 g 21 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (2,18 g 21 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 95% (5,99 g); t.t. 131,2-132,6°C; TLC: Rf = 0,36 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13D4FN2O4 (300,32), Masa monoizotopowa: 301,14. UPLC (czystość 95,70%): tR = 3,32 min. (M+H)+ 301,2.
Przykład 23. Produkt pośredni (S)-II (gdzie, A=D, B=H, X=H); kwas (S)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (S)-2-amino-N-benzylopropanamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (1,26 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 92% (5,69 g); t.t. 129,3-131,9°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H14D4N2O4 (282,33), Masa monoizotopowa: 283,15. UPLC (czystość 93,5%): tR = 3,13 min. (M+H)+ 283,1.
Przykład 24. Produkt pośredni (S)-II (gdzie, A=H, B=D, X=D); kwas (S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (S)-2-amino-N- ((fenylo-d5)metylo)propanoamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy (1,22 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 96% (3,23 g); t.t. 129,5-131,4°C; TLC: Rf = 0,35 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13D5N2O4 (283,34), Masa monoizotopowa: 284,15. UPLC (czystość 100%): tR = 3,11 min. (M+H)+ 284,2.
Przykład 25. Produkt pośredni (S)-II (gdzie, A=D, B=D, X=D); kwas (S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (S)-2-amino-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (1,22 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 95% (3,24 g); t.t. 129,5-131,2°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H9D9N2O4 (287,36), Masa monoizotopowa: 288,18. UPLC (czystość 100%): tR = 3,11 min. (M+H)+ 288,2.
Przykład 26. Produkt pośredni (S)-II (gdzie, A=D, B=H, X=F); kwas (S)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (S)-2-amino-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu (4,12 g 21 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (2,18 g 21 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 93% (5,86 g); t.t. 131,5-132,4°C; TLC: Rf = 0,36 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13D4FN2O4 (300,32), Masa monoizotopowa: 301,14. UPLC (czystość 99,20%): tR = 3,31 min. (M+H)+ 301,2.
Przykład 27. Produkt pośredni (R,S)-II (gdzie, A=D, B=H, X=H); kwas (R,S)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (R,S)-2-amino-N-benzylopropanamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (1,26 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 95% (3,22 g); t.t. 89,3-90,9°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H14D4N2O4 (282,33), Masa monoizotopowa: 283,15. UPLC (czystość 100%): t r = 3,12 min. (M+H)+ 283,2.
Przykład 28. Produkt pośredni (R,S)-II (gdzie, A=H, B=D, X=D); kwas (R,S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (R,S)-2-amino-N- ((fenylo-ds)metylo)propanoamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy (1,22 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 97% (3,26 g); t.t. 89,4-91,4°C; TLC: Rf = 0,35 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13D5N2O4 (283,34), Masa monoizotopowa: 284,15. UPLC (czystość 100%): tR = 3,13 min. (M+H)+ 284,2.
Przykład 29. Produkt pośredni (R,S)-II (gdzie, A=D, B=D, X=D); kwas (R,S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w wyżej. W reakcji użyto roztworu (R,S)-2-amino-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamidu (2,18 g 12 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (1,26 g 12 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 92% (3,14 g); t.t. 89,1-90,6°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H9D9N2O4 (287,36), Masa monoizotopowa: 288,18. UPLC (czystość 100%): tR = 3,12 min. (M+H)+ 288,2.
Przykład 30. Produkt pośredni (R,S)-II (gdzie, A=D, B=H, X=F); kwas (R,S)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto roztworu (R,S)-2-amino-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu (4,12 g 21 mmola, 1 eq) w octanie etylu (50 ml) oraz bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (2,18 g 21 mmola, 1 eq). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 93% (5,84 g); t.t. 89,3-90,5°C; TLC: Rf = 0,36 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13D4FN2O4 (300,32), Masa monoizotopowa: 301,14. UPLC (czystość 100%): t r = 3,32 min. (M+H)+ 301,2.
Przykłady syntezy oraz dane fizykochemiczne i spektralne produktów finalnych wg wzoru (I):
Przykład 31. Związek d4-( R )-1 (gdzie, A=D, B=H, X=H); (R)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Do zawiesiny kwasu (R)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowego-2,2,3,3-d4 (2,82 g, 10 mmol, 1 eq) w suchym 1,4-dioxanie (100 ml) dodano ZnCl2 (1,36 g, 10 mmol, 1 eq), całość ogrzano do 110°C. Następnie przez 30 minut wkraplano roztwór HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq) w suchym 1,4-dioxanie (15 ml). Reakcję kontynuowano mieszając całość w temperaturze wrzenia przez ok. 24 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika oleistą pozostałość rozpuszczono w DCM i ekstrahowano 0,1 M HCI (3 χ 50 ml), wodą (3 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCI (3 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 89% (2,34 g); t.t. 138,2-138,9°C; TLC: Rf = 0,39 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H12D4N2O3 (264,32), Masa monoizotopowa: 265,14. UPLC (czystość 100%): tR = 3,79 min. (M+H)+ 265,2. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 24,566 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,77 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 28,3, 33,7, 49,8,127,7,128,8,137,9, 168,6, 177,0.
Przykład 32. Związek d4-( S )-1 (gdzie, A=D, B=H, X=H); (S)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (S)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4 (2,87 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCI2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 87% (2,29 g); t.t. 137,9-138,8°C; TLC: Rf = 0,39 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H12D4N2O3 (264,32), Masa monoizotopowa: 265,14. UPLC (czystość 100%): tR = 3,76 min. (M+H)+ 265,3. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 26,484 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,59 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,79 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,33 (br s, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,31 (d, J = 6,9 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 25,7, 34,0, 49,8, 127,7, 128,8, 137,9, 168,6, 177.
Przykład 33. Związek d4-( R,S )-1 (gdzie, A=D, B=H, X=H); (R,S)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn- 1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R,S)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4 (2,87 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCI2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 85% (2,23 g); t.t 83,4-84,2°C; TLC: Rf = 0,39 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H12D4N2O3 (264,32), Masa monoizotopowa: 265,14. UPLC (czystość 100%): tR = 3,78 min. (M+H)+ 265,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,55-1,59 (m, 3H), 4,40 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,76 (qd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 6,41 (br s, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,29-7.33 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 25,7, 34,0, 49,8, 129,4, 129,4, 130,2, 130,2, 168,8, 177,0.
Przykład 34. Związek d9-( R )-2 (gdzie, A=D, B=D, X=D); (2R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4 (2,87 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 85% (2,29 g); t.t. 139,3-140,7°C; TLC: Rf = 0,44 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H7D9N2O3 (269,35), Masa monoizotopowa: 270,17. UPLC (czystość 100%): tR = 3,82 min, (M+H)+ 270,1. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 24,539 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,79 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,6, 34,0, 43,8, 49,9, 127,1, 127,3, 128,3, 137,7, 168,6, 176,9.
Przykład 35. Związek d9-( S )-2 (gdzie, A=D, B=D, X=D); (2S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4 (2,87 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 84% (2,26 g); t.t. 138,9-140,2°C; TLC: Rf = 0,44 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H7D9N2O3 (269,35), Masa monoizotopowa: 270,17. UPLC (czystość 100%): tR = 3,81 min, (M+H)+ 270,2. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 26,476 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,77 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 34,0, 43,8, 49,8, 127,3, 128,1, 128,3, 137,7, 168,7, 177,0
Przykład 36. Związek d9-( R,S )-2 (gdzie, A=D, B=D, X=D); (2R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R,S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4 (2,87 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 87% (2,34 g); t.t. 84,1-85,5°C; TLC: Rf = 0,4 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H7D9N2O3 (269,35), Masa monoizotopowa: 270,17. UPLC (czystość 100%): tR = 3,80 min, (M+H)+ 270,1. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,77 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 34,0, 43,8, 49,8, 127,1, 127,3, 128,1, 137,7, 168,6, 177,0
Przykład 37. Związek d5-( R )-3 (gdzie, A=H, B=D, X=D); (2R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy (2,83 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 10 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 87% (2,30 g); t.t. 138,9-140,2°C; TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H11D5N2O3 (265,32), Masa monoizotopowa: 266,15. UPLC (czystość 100%): tR = 3,80 min, (M+H)+ 266,2. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 24,447 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,67-2,71 (m, 4H), 4,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,76-4,79 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,6, 34,0, 43,8, 49,9, 127,1, 127,3, 128,3, 137,7, 168,6, 176,9.
Przykład 38. Związek d5-( S )-3 (gdzie, A=H, B=D, X=D); (2S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-d5)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy (2,83 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 10 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 85% (2,25 g); t.t. 138,4-139,8°C; TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H11D5N2O3 (265,32), Masa monoizotopowa: 266,15. UPLC (czystość 100%): tR = 3,81 min, (M+H)+ 266,2. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 26,484 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,69 (s, 4H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,79 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,38 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 28,3, 34,0, 43,9, 49,8, 127,1, 128,1, 137,7, 168,7, 175,6
Przykład 39. Związek d5-( R,S )-3 (gdzie, A=H, B=D, X=D); (2R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R,S)-4-okso-4-((1-okso-1-(((fenylo-ds)metylo)amino)propan-2-ylo)amino)butanowy (2,83 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 10 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 84% (2,22 g); t.t. 84,4-86,1°C; TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H11D5N2O3 (265,32), Masa monoizotopowa: 266,15. UPLC (czystość 100%): tR = 3,82 min, (M+H)+ 266,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,68 (s, 4H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,77 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 28,3, 33,9, 43,8, 49,8, 127,1, 128,1, 137,7, 168,7, 177,0.
Przykład 40. Związek d4-(R)-4 (gdzie, A=D, B=H, X=F); (R)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4 (3,00 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 84% (2,36 g); t.t. 157,2-157,3°C; TLC: Rf = 0,44 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H11D4FN2O3 (282,31), Masa monoizotopowa: 283,13. UPLC (czystość 100%): tR = 4,01 min, (M+H)+ 283,2. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 18,863 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 4,38-4,52 (m, 2 H), 4,76 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,48 (br s, 1 H), 6,98-7.04 (m, 1 H), 7,08-7,11 (m, 1 H), 7,20-7,24 (1 H), 7,30-7,31 (m, 1 H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 37,9, 38,0, 49,8 115,4, 124,5 (J = 3.62 Hz), 124,8, 124,9, 129,4 (J = 8.45 Hz), 130,2 (J = 4.23 Hz), 168,7, 177,0.
Przykład 41. Związek d4-( S )-4 (gdzie, A=D, B=H, X=F); (S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (S)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4 (3,00 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 86% (2,41 g); t.t. 157,4-157,8°C; TLC: Rf = 0,44 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C14H11D4FN2O3 (282,31), Masa monoizotopowa: 283,13. UPLC (czystość 100%): tR = 3,90 min, (M+H)+ 283,3. Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 21,383 min). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 4,40-4,51 (m, 2H), 4,77 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (br s, 1H), 7,01 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,5, 0,86 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,31 (td, J = 7,6,1,43 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,5, 37,9 (d, J = 4,2 Hz), 49,8, 115,5, 124,5 (d, J = 3,6 Hz), 124,8, 124,9, 129,4 (d, J = 7,8 Hz), 130,2 (d, J = 3,6 Hz), 168,7, 176,9
Przykład 42. Związek d4-( R,S )-4 (gdzie, A=D, B=H, X=F); (R,S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak wyżej. W reakcji użyto kwas (R,S)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobutanowy-2,2,3,3-d4 (3,00 g, 10 mmol, 1 eq) oraz ZnCl2 (1,36 g, 20 mmol, 1 eq), i HMDS (2,42 g, 3,14 ml, 15 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt
PL 244897 Β1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM :MeOH (9 :0,3; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O.
Biały stały. Wydajność: 85% (2,38 g); t.t. 98,4-99,7°C; TLC: Rf = 0,44 (DCM :MeOH (9 :0,3; v/v)); C14H11D4FN2O3 (282,31), Masa monoizotopowa: 283,13. UPLC (czystość 100%): tR = 3,95 min, (M+H)+ 283,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,57 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 4,40-4,50 (m, 2H), 4,76 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (brs, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,08 (td, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,30 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 14,5, 34,0, 37,9 (d, J = 3,6 Hz), 49,8, 115,5, 124,5 (d, J = 3,6 Hz), 129,4 (d, J = 8,5 Hz), 130,2 (d, J = 4,2 Hz), 168,8, 177,0.
Procedura syntetyczna dla związku d4-(R)-KA-104
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą syntetyczną zilustrowaną na Schemacie 2.
(R)-VII
W-V1
{R)-V
Warunki reakcji:
i - DCCj DCM, temp, pok., 4 h li-TFA, temp, pok., 2 h iii - AcOEt, temp, pok., 30 min iv - HMDS, ZnCh.l .4-dioksan, temp, wrzenia, 24 h
Przykład 43. Produkt pośredni (R)-VII; tert-butylo-(R)-(2-okso-1-fenylo-2-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo)karbaminian.
Boc-D-fenyloglicynę (1,25 g, 5 mmol, 1 eq) rozpuszczono w 20 ml DCM, a następnie dodano /V,/V-Dicykloheksylokarbodiimid (1,55 g, 7,5 mmol 1,5 eq), a po 30 minutach wkroplono 1-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazynę (1,15 g, 5 mmol, 1 eq). Reakcję kontynuowano mieszając całość w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po tym czasie DCM oddestylowano do sucha. Produkt pośredni (R)-VII oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 :0,5; v/v).
Bezbarwny, klarowny olej. Wydajność: 78% (1,81 g); TLC: Rf = 0,62 (DCM : MeOH (9 :0,5; v/V)); C24H28F3N3O3 (463,50), Masa monoizotopowa: 464,21. UPLC (czystość 100%): tR = 8,40 min. (M+H)+ 464,2.
Przykład 44. Produkt pośredni (R)-VI; (R)-2-amino-2-fenylo-1-(4-(3-(trifluorometylo)-fenylo)piperazyn-1-ylo)etan-1-on
Do roztworu tert-butylo-(R)-(2-okso-1-fenylo-2-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo)karbaminianu ((R)-VII) (1,39 g, 3 mmol, 1 eq) w DCM (50 ml) dodano 5 ml kwasu trifluorooctowego, całość mieszano przez 2 godziny. Następnie całość zobojętniono 25% roztworem NH4OH, po czym ekstrahowano DCM (3 χ 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SC>4, a następnie odparowano do sucha. (R)-2-amino-2-fenylo-1-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1-ylo)etan-1-on otrzymano w postaci żółtego oleju.
Żółty olej. Wydajność: 95% (1,03 g); C19H20F3N3O (363,38), Masa monoizotopowa: 364,16. UPLC (czystość 100%): tR = 4,96 min. (M+H)+ 364,3.
Przykład 45. Produkt pośredni (R)-V; Kwas (R)-4-okso-4-((2-okso-1-fenylo-2-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo)amino)butanowy-2,2,3,3-d4
Do roztworu (R)-2-amino-2-fenylo-1 -(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1 -ylo)etan-1 -onu ((R)-VI) (1,02 g 2,8 mmola, 1 eq) w AcOEt (50 ml) dodano bezwodnik bursztynowy-2,2,3,3-d4 (0,28 g 2,8 mmola, eq), całość mieszano przez 30 minut. Po tym czasie AcOEt oddestylowano do sucha. Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu eterem Et2O.
Biały stały. Wydajność: 87% (1,13 g); C23H20D4F3N3O4 (467,48), Masa monoizotopowa: 468,20. UPLC (czystość 100%): tR = 6,40 min. (M+H)+ 468,2.
Przykład 46. Związek d4-( R )-KA-104; (R)-1-(2-okso-1-fenylo-2-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo)pirolidyno-2,5-dion-3,3,4,4-d4
Do zawiesiny kwasu (R)-4-okso-4-((2-okso-1-fenylo-2-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo)amino)butanowego-2,2,3,3-d4 ((R)-V) (0,93 g, 2,0 mmol, 1 eq) w suchym 1,4-dioxanie (50 ml) dodano ZnCl2 (0,27 g, 2,0 mmol, 1 eq), całość ogrzano do 110°C. Następnie przez 30 minut wkraplano roztwór HMDS (0,48 g, 0,62 ml, 3,0 mmol, 1,5 eq) w suchym 1,4-dioxanie (5 ml). Reakcję kontynuowano mieszając całość w temperaturze wrzenia przez ok. 24 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika oleistą pozostałość rozpuszczono w DCM i ekstrahowano 0,1 M HCI (3 χ 50 ml), wodą (3 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCI (3 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu eterem Et2O.
Biały stały. Wydajność: 80% (0,71 g); t.t. 189,2-190,6°C; TLC: Rf = 0,35 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C23H18D4F3N3O3 (449,47), Masa monoizotopowa: 449,19. UPLC (czystość: 100%): tR = 6,94 min, (M+H)+ 449,3. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 2,79 (br s, 2H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,24-3,41 (m, 4H), 6,11 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30-7,39 m, 5H), 7,41-7,46 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 42,4, 45,6, 48,5, 48,7, 56,9, 67,2,112,8 (d, J = 3,4 Hz), 116,7 (d, J = 3,4 Hz), 119,2, 124,1 (q, J = 272,9 Hz), 128,7, 128,9, 129,7, 129,8, 130,9, 131,5 (q, J = 32,2 Hz), 132,8, 150,8, 165,1, 176,4.
Badania farmakokinetyczne in vivo na myszach
Informacje ogólne
Badania zostały przeprowadzone na samcach myszy białych CD-1 o wadze 28-33 g, pochodzących z hodowli Zwierzętarni Wydziału Farmaceutycznego UJ-CM. Zwierzęta były utrzymywane w temperaturze 22-24°C, wilgotności 50% (±10%), w pomieszczeniu zapewniającym 15 wymian powietrza na godzinę, w 12 godz. cyklu dnia i nocy. Ponadto miały stały dostęp do paszy i wody. Wszystkie procedury z wykorzystaniem zwierząt w tych badaniach uzyskały akceptację I Lokalnej Komisji Etycznej ds. Doświadczeń na Zwierzętach w Krakowie (nr 412/2020 z dnia 24.06.2020 r.). Badane deuterowane związki d4-( R )-1, d9-( R )-2 oraz macierzysta pochodna wodorowa 1, ujawniona w zgłoszeniach patentowych P.429656 oraz PCT/PL2020/050028, zostały rozpuszczone w mieszanie złożonej z DMSO, PEG400 oraz wody do iniekcji (1 : 4 : 5, v/v/v) i podane myszom w dwóch dawkach 20 i 40 mg/kg drogą dootrzewnową. Związek d5-(R)-3, (R)-KA-104 oraz d4-(R)-KA-104 podano wyłącznie w dawce mg/kg. Zwierzęta uśmiercono przez dekapitację w stanie głębokiej narkozy wywołanej izofluranem w różnych punktach czasowych, tj. 5, 15 i 30 min. oraz 1, 2, 4, 8 i 12 godz. od chwili podania badanych związków (n=4). Krew pozostawiono do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej przez 20 min, po czym wirowano przez 5 min, 10000 χ g (Eppendorf miniSpin centrifuge, Niemcy). Ponadto do próbek typu Eppendorf pobrano mózgi. Uzyskany materiał biologiczny przechowywano w temperaturze -70°C do czasu analizy.
Analiza farmakokinetyczna
Do oszacowania parametrów farmakokinetycznych zastosowano analizę niezależną od modelu. Stężenie maksymalne (Cmax) oraz czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego we krwi - tmax odczytano bezpośrednio z wykresu zależności stężenia od czasu. Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu do ostatniego zmierzonego stężenia (AUC0-t) oraz do nieskończoności (AUCinf) obliczono stosując metodę trapezów. Nachylenie końcowego fragmentu krzywej stężenie-czas (7z) obliczono stosując regresję liniową w programie Excel (Microsoft Office). Okres półtrwania w fazie eliminacji (fo.5%z) został obliczony z zależności: In2/7z. Objętość dystrybucji (Vz/F) obliczono z równania: Dawka/(7z · AUC0 ), a klirens (CL/F) otrzymano z zależności: Dawka / AUC0 . W równaniach tych F to ułamek dawki wchłoniętej. Średni czas przebywania związku w organizmie (MRT) został oszacowany w oparciu o równanie: AUMC0/AUC0, gdzie AUMC to pole pod pierwszym momentem krzywej.
Ocena aktywności przeciwdrgawkowej i wpływy na koordynację ruchową w badaniach in vivo na myszach
Informacje ogólne
Badania zostały przeprowadzone na samcach myszy białych CD-1 o wadze 25-30 g, pochodzących z hodowli Zwierzętarni Wydziału Farmaceutycznego UJ-CM. Wszystkie procedury wykonano zgodnie z obowiązującymi polskimi i europejskimi wytycznymi dotyczącymi etyki badań na zwierzętach, po uzyskaniu stosownej zgody I Lokalnej Komisji Etycznej ds. Doświadczeń na Zwierzętach w Krakowie (463/2020 z dnia 25.11.2020 r. i 512A/2020 z dnia 24.03.2021 r.). Substancje podawane były dootrzewnowo po uprzednim rozpuszczeniu w mieszanie złożonej z DMSO, PEG400 oraz wody do iniekcji (1 : 4 : 5, v/v/v) jako pojedyncze wstrzyknięcia o objętości 0,1 ml / 10 g m.c, 30 minut lub 2 h przed danym testem. Wstępne badania przesiewowe wykonano na grupach złożonych z 4 myszy. Średnią dawkę efektywną (ED50) w danym teście oraz neurotoksyczną w teście obracającego się pręta (TD50) oszacowano na podstawie wyników uzyskanych na 3-4 grupach zwierząt złożonych z 6 osobników.
Test maksymalnego wstrząsu elektrycznego
W teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES) drgawki wywołano bodźcem elektrycznym o czasie trwania 0,2 s, napięciu 500 V i natężeniu 25 mA. Impuls elektryczny wytwarzano przy użyciu generatora elektrowstrząsów (Rodent shocker, Typ 221, Hugo Sachs Elektronik, Niemcy) i doprowadzano do zwierzęcia za pomocą elektrod zakładanych na małżowiny uszne. Badanie przeprowadzano 30 minut / 2 h po dootrzewnowym podaniu związków w różnych dawkach. Podczas eksperymentu zliczano liczbę zwierząt, u których wystąpił epizod drgawkowy w postaci tonicznego wyprostu tylnych kończyn (Łuszczki, J.J. et al. Fundam. Clin. Pharmacol. 2008, 22, 69-74).
Test drgawek psychomotorycznych (test 6 Hz)
W teście drgawek psychomotorycznych (test 6 Hz), drgawki wywoływano bodźcem elektrycznym o natężeniu 32 mA lub/i 44 mA oraz częstotliwości 6 pulsów na sekundę. Impuls elektryczny wytwarzano przy użyciu generatora elektrowstrząsów (ECT Unit 57800; Ugo Basile, Gemonio, Italy) i doprowadzano do zwierzęcia za pomocą elektrod ocznych. Przed rozpoczęciem testu powierzchnię gałek ocznych delikatnie zwilżano roztworem środka miejscowego znieczulającego (1% rozt. lidokainy). Badanie przeprowadzano 30 minut / 2 h po dootrzewnowym podaniu związków w różnych dawkach. Impuls elektryczny dostarczano nieprzerwanie przez okres 3 sekund, a następnie prowadzono obserwację zwierzęcia do 10 sekundy. Podczas eksperymentu zliczano liczbę zwierząt, u których wystąpił epizod drgawek psychomotorycznych: obserwowano zahamowanie ruchowe, oszołomienie, utrzymywanie postawy siedzącej, automatyczne ruchy przednich łap, drganie nozdrzy oraz ogon Strauba (Leclercq, K.; Kaminski, R.M. Epilepsia 2015, 56, 310-318).
Test drgawek wywołanych podskórnym podaniem pentetrazolu (sc PTZ)
W teście drgawek sc PTZ pentetrazol podawano podskórnie w dawce 100 mg/kg. Badane związki podawano 30 minut / 2 h przed eksperymentem. Po podaniu PTZ zwierzęta umieszczano indywidualnie w przezroczystych klatkach i obserwowano przez okres 30 minut / 2 h. Podczas eksperymentu zliczano liczbę zwierząt, u których wystąpił napad drgawkowy kloniczny trwający co najmniej 3 s z utratą postawy. Dodatkowo zmierzono latencję wystąpienia pierwszego napadu drgawek klonicznych i porównano z grupą kontrolną (Ferreri, G. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004, 77, 859-894; Łączkowski, K. et. al. J. Enzym Inhib. Med. Chem. 2016, 31, 1576-1582).
Ocena wpływu na koordynację ruchową myszy w teście pręta obrotowego (rotarod)
Wpływ badanych związków na koordynację ruchową, oceniano w teście rotarod (May Commat, RR 0711 RotaRod, Turcja). Dzień przed właściwym eksperymentem myszy trenowano na pręcie obracającym się z prędkością 10 obrotów na minutę (rpm) przez 3 minuty. Eksperyment przeprowadzono 30 minut / 2 h po podaniu związków. Koordynację ruchową zwierząt badano przy prędkości obracającego się pręta: 10 rpm w czasie 60 sekund. Za miarę neurotoksyczności przyjęto niezdolność utrzymania się na pręcie przez zadany czas (Łuszczki, J.J. et al. Eur. Neuropsychopharmacol. 2005, 6, 609-616).
Analiza statystyczna
Wartości ED50 (dawka efektywna) i TD50 (dawka toksyczna) wraz z odpowiadającymi im 95% przedziałami ufności obliczono metodą logarytmiczną wg Litchfielda i Wilcoxona (Litchfield, J.T.; Wilcoxon, F. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96, 99-113). W celu przeprowadzenia oceny statystycznej wyników w teście scPTZ, wykorzystano jednoczynnikową analizę wariancji ANOVA oraz test post hoc Dunnett’a. Wartość przy poziomie istotności p < 0,05 uznawano za istotną statystycznie.
Ocena stabilności metabolicznej na mikrosomach mysich
Badanie stabilności metabolicznej wykonano przy zastosowaniu mysich mikrosomów wątrobowych zakupionych w firmie Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Szczegółową metodykę opisano w literaturze (Kamiński et al. Neurotherapeutics 2020, 17, 309-328). Mieszaninę reakcyjną przygotowano poprzez zawieszenie 50 μΜ związku 1 lub d4-( R )-1 w stężeniu, mikrosomów mysich (1 mg/ml) w 10 mM buforu TRIS-HCI. Mieszaninę reakcyjną wstępnie inkubowano przez 5 min w temperaturze 37°C. Po wstępnej inkubacji dodano 50 μl NADPH Regeneration System (Promega, Madison, Wl, USA) w celu zainicjowania reakcji. Mieszaninę reakcyjną inkubowano następnie przez 120 min w temperaturze 37°C. W celu zakończenia reakcji dodano 200 μΙ zimnego ekstra czystego metanolu. Następnie mieszaninę wirowano 14 000 g przez 15 min, a supernatanty analizowano przy użyciu systemu LC/MS Waters ACQUITY™ TQD z detektorem TQ (Waters, Milford, USA). Każde doświadczenie wykonano w trzech powtórzeniach.
Widma chiralnego HPLC potwierdzające czystość enancjomeryczną:
Przykład 31. Związek d4-( R )-1 (gdzie, A=D, B=H, X=H); (R)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 8.
Przykład 32. Związek d4-( S )-1 (gdzie, A=D, B=H, X=H); (S)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 9.
Przykład 33. Związek d4-(R,S)-1 (gdzie, A=D, B=H, X=H); (R,S)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 10.
Przykład 34. Związek d9-(R)-2 (gdzie, A=D, B=D, X=D); (2R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 11.
Przykład 35. Związek d9-( S )-2 (gdzie, A=D, B=D, X=D); (2S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 12.
Przykład 36. Związek d9-(R,S)-2 (gdzie, A=D, B=D, X=D); (2R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 13.
Przykład 37. Związek d5-(R)-3 (gdzie, A=H, B=D, X=D); (2R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 14.
Przykład 38. Związek d5-(S)-3 (gdzie, A=H, B=D, X=D); (2S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 15.
Przykład 39. Związek d5-(R,S)-3 (gdzie, A=H, B=D, X=D); (2R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-((fenylo-d5)metylo)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 16.
Przykład 40. Związek d4-( R )-4 (gdzie, A=D, B=H, X=F); (R)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 17.
Przykład 41. Związek d4-( S )-4 (gdzie, A=D, B=H, X=F); (S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 18.
Przykład 42. Związek d4-(R,S)-4 (gdzie, A=D, B=H, X=F); (R,S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-d4)propanoamid
Widmo zostało przedstawione na Fig. 19.
Claims (7)
1. Związek o wzorze (I):
gdzie:
A oznacza wodór lub deuter, B oznacza wodór lub deuter, X oznacza wodór lub deuter lub fluor, Y oznacza wodór lub deuter, przy czym co najmniej jeden atom spośród oznaczonych jako A, B, X lub Y oznacza deuter.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że:
A oznacza wodór lub deuter, przy czym co najmniej jeden A oznacza deuter, korzystnie każdy A oznacza deuter, B oznacza wodór,
X oznacza wodór lub fluor, korzystnie wodór, Y oznacza wodór.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej: (R)-N-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid, (S)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid, (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid, (R,S)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid, (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo-c/2)propanamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid, (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid, (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo-c/2)propanamid, (S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid, (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid, (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo-c/2)propanamid, (R,S)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid .
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej: (R)-/V-benzylo-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)propanoamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo)propanoamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(2-fluorobenzylo)propanamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-(fenylometylo-c/2)propanamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((fenylo-cfe)metylo-c/2)propanamid, (R)-2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-3,3,4,4-c/4)-/V-((2-fluorofenylo)metylo-c/2)propanamid.
5. Związek określony w zastrz. 1-4 do stosowania w farmacji.
PL 244897 Β1
6. Związek określony w zastrz. 1-4 do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób neurologicznych, padaczki, bólu o podłożu neurologicznym, migreny, depresji, lęku, choroby neurodegeneracyjnej lub bólu neuropatycznego.
7. Związek do stosowania według zastrz. 5 lub 6, znamienny tym, że chorobą neurodegeneracyjną jest choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera lub stwardnienie boczne zanikowe.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL439639A PL244897B1 (pl) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | Deuterowane funkcjonalizowane pochodne α-alaniny, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych |
| AU2022395821A AU2022395821A1 (en) | 2021-11-24 | 2022-11-24 | DEUTERATED FUNCTIONALIZED DERIVATIVES OF α-ALANINE, IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES |
| CA3236670A CA3236670A1 (en) | 2021-11-24 | 2022-11-24 | Deuterated functionalized derivatives of .alpha.-alanine, in particular for the treatment of neurological diseases |
| PCT/PL2022/050083 WO2023096512A1 (en) | 2021-11-24 | 2022-11-24 | DEUTERATED FUNCTIONALIZED DERIVATIVES OF α-ALANINE, IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES |
| CN202280077941.8A CN118302410A (zh) | 2021-11-24 | 2022-11-24 | 特别用于治疗神经疾病的α-丙氨酸的氘代官能化衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL439639A PL244897B1 (pl) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | Deuterowane funkcjonalizowane pochodne α-alaniny, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL439639A1 PL439639A1 (pl) | 2023-05-29 |
| PL244897B1 true PL244897B1 (pl) | 2024-03-25 |
Family
ID=84980841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL439639A PL244897B1 (pl) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | Deuterowane funkcjonalizowane pochodne α-alaniny, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118302410A (pl) |
| AU (1) | AU2022395821A1 (pl) |
| CA (1) | CA3236670A1 (pl) |
| PL (1) | PL244897B1 (pl) |
| WO (1) | WO2023096512A1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL244071B1 (pl) * | 2019-01-07 | 2023-11-27 | Univ Jagiellonski | Pochodne (2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)(fenylo)-acetamidu i ich zastosowanie do leczenia chorób o podłożu neurologicznym |
| PL240297B1 (pl) * | 2019-04-16 | 2022-03-14 | Univ Jagiellonski | Modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych |
-
2021
- 2021-11-24 PL PL439639A patent/PL244897B1/pl unknown
-
2022
- 2022-11-24 AU AU2022395821A patent/AU2022395821A1/en active Pending
- 2022-11-24 WO PCT/PL2022/050083 patent/WO2023096512A1/en active Application Filing
- 2022-11-24 CA CA3236670A patent/CA3236670A1/en active Pending
- 2022-11-24 CN CN202280077941.8A patent/CN118302410A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL439639A1 (pl) | 2023-05-29 |
| CN118302410A (zh) | 2024-07-05 |
| WO2023096512A1 (en) | 2023-06-01 |
| CA3236670A1 (en) | 2023-06-01 |
| AU2022395821A1 (en) | 2024-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Karakurt et al. | Synthesis of some novel 1-(2-naphthyl)-2-(imidazol-1-yl) ethanone oxime ester derivatives and evaluation of their anticonvulsant activity | |
| BR112020005898A2 (pt) | derivados de rapamicina | |
| Maestrup et al. | Synthesis, pharmacological activity and structure affinity relationships of spirocyclic σ1 receptor ligands with a (2-fluoroethyl) residue in 3-position | |
| JP2017519839A (ja) | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 | |
| Dawidowski et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of novel 2, 6-diketopiperazine derivatives. Part 1: Perhydropyrrole [1, 2-a] pyrazines | |
| EP3529234B1 (en) | Compounds, process for obtaining the compounds, pharmaceutical composition, use of the compounds and method for treating psychiatric disorders and/or sleep disorders | |
| Franck et al. | Investigations into the synthesis, radiofluorination and conjugation of a new [18F] fluorocyclobutyl prosthetic group and its in vitro stability using a tyrosine model system | |
| Dawidowski et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of novel 2, 6-diketopiperazine derivatives. Part 2: Perhydropyrido [1, 2-a] pyrazines | |
| BR112021011765A2 (pt) | Compostos orgânicos | |
| PL240297B1 (pl) | Modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych | |
| AU688318B2 (en) | M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders | |
| PL244897B1 (pl) | Deuterowane funkcjonalizowane pochodne α-alaniny, zwłaszcza do leczenia chorób neurologicznych | |
| Sorger et al. | A new 18F-labeled fluoroacetylmorpholino derivative of vesamicol for neuroimaging of the vesicular acetylcholine transporter | |
| Sorger et al. | Neuroimaging of the vesicular acetylcholine transporter by a novel 4-[18F] fluoro-benzoyl derivative of 7-hydroxy-6-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-octahydro-benzo [1, 4] oxazines | |
| Torregrosa et al. | Chimeric derivatives of functionalized amino acids and α-aminoamides: Compounds with anticonvulsant activity in seizure models and inhibitory actions on central, peripheral, and cardiac isoforms of voltage-gated sodium channels | |
| Béguin et al. | N-Substituted amino acid N′-benzylamides: Synthesis, anticonvulsant, and metabolic activities | |
| JP2022522949A (ja) | （２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（フェニル）－アセトアミド誘導体、および神経疾患の処置におけるその使用 | |
| Torres-Gómez et al. | Synthesis of 3-aza [4.4. 3] propellanes with high σ1 receptor affinity | |
| Ovchinnikov et al. | Synthesis and vasodilating properties of N-alkylamide derivatives of 4-amino-3-furoxancarboxylic acid and related azo derivatives | |
| Babushkin et al. | Potential Synthetic Adaptogens. II. Synthesis and Pharmacological Activity of New Conformationally Labile Bromantane Analogs, N-[(Adamantan-1-YL) Methyl]-4-Bromoanilines | |
| KR20240110038A (ko) | 특히 신경 질환의 치료를 위한 α-알라닌의 중수소화된 기능화 유도체 | |
| Asare-Nkansah et al. | Synthesis of conformationally restricted 1, 3-dioxanes to analyze the bioactive conformation of 1, 3-dioxane-based σ1 and PCP receptor antagonists | |
| McCarron et al. | Two C-Methyl Derivatives of [11 C] WAY-100635–Effects of an Amido α-Methyl Group on Metabolism and Brain 5-HT 1A Receptor Radioligand Behavior in Monkey | |
| SK8262003A3 (en) | Prodrugs of excitatory amino acids | |
| US7713956B2 (en) | Dealkylated derivatives of pyrrolo[2,1-b]benzothiazepines with atypical antipsychotic activity |