PL242220B1

PL242220B1 - Sposób wytwarzania Ν-podstawionych arylopiperazyn

Info

Publication number: PL242220B1
Application number: PL434376A
Authority: PL
Inventors: Jolanta JAŚKOWSKA; Jolanta Jaśkowska; Przemysław JODŁOWSKI; Przemysław Jodłowski; Anna Karolina Drabczyk; Damian Kułaga; Przemysław Zaręba; Edyta Pindelska
Original assignee: Politechnika Krakowska Im Tadeusza Kosciuszki; Univ Warszawski Medyczny
Priority date: 2020-06-18
Filing date: 2020-06-18
Publication date: 2023-01-30
Also published as: PL434376A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania N-alkilowych pochodnych arylopiperazyny o wzorach (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) w reakcji substratów - chlorowodorków arylopiperazyn z czynnikami alkilującymi, który charakteryzuje się tym, że w warunkach bezrozpuszczalnikowych, według mechanochemicznej metody syntezy, prowadzi się reakcję N-alkilowania substratów, to jest chlorowodorków arylopiperazyn czynnikami alkilującymi w moździerzu lub w młynie kulowym, w temperaturze pokojowej z zakresu 20-25°C, w obecności węglanu potasu i katalizatora przeniesienia międzyfazowego, którym jest bromek tertbutyloamoniowy stosowany w ilości 0,1 mol na 1 mol czynnika alkilującego, przy stosunku molowym substratu do czynnika alkilującego wynoszącym od 1:1 do 1:1,1 i przy zachowaniu trzykrotnego nadmiaru molowego węglanu potasu w stosunku do czynnika alkilującego.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych związków z grupy N-podstawionych arylopiperazyn wybranych spośród Arypiprazolu o wzorze (IIla), Trazodonu o wzorze (IIIb), Flibanseryny o wzorze (lllc) i Ipsapironu o wzorze (llld) w reakcji N-podstawionej arylopiperazyny o wzorze ogólnym, odpowiednio (IIa), (IIb), (IIc), (IId) z czynnikiem alkilującym, tj. halogenoalkilopochodną o wzorze ogólnym, odpowiednio (la), (Ib') lub (Ib''), (Ic), (Id).

Długołańcuchowe arylopiperazyny (Long Chain Arylipiperazines, LCAPs) to substancje bioaktywne, które znajdują szerokie zastosowane w farmakoterapii, głównie w leczeniu schorzeń Ośrodkowego Układu Nerwowego. Związki te poprzez oddziaływanie z określonymi receptorami serotoninowymi lub dopaminowymi w mózgu wykazują działanie przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Wśród tej grupy wyróżnić można Arypiprazol o wzorze (IIIa) (7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy]-3,4-dihydro-1 H-chinolin-2-on), Trazodon o wzorze (lllb) (2-{3-[4-( m-chlorofenylo)-1-piperazynylo]-propylo}-1,2,4-triazolo[4,3-a ]pirydyn-3(2 H )-on), Flibanserynę o wzorze (lllc) (1,3-Dihydro-1-[2-[4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1-piperazynylo]etylo]-2H-benzimidazol-2-on) czy Ipsapiron o wzorze (llld) (1,1-diokso-2-[4-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)butylo]-1,2-benzotiazol-3-on).

Arypiprazol o wzorze (lIIa) należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych. Lek ten stosowany jest w leczeniu objawów schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Arypiprazol jest częściowym agonistą receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5-HTia, oraz antagonistą receptora dopaminowego D3 oraz serotoninowego 5-HT2a. Trazodon o wzorze (lllb) jest znanym lekiem przeciwdepresyjnym, inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny. Lek ten oddziaływuje jako antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2A oraz inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SARI). Innym interesującym lekiem z grupy długołańcuchowych arylopiperazyn jest Flibanseryna o wzorze (lllc), która działa jako agonista wobec postsynaptycznych receptorów 5-HTia i antagonista wobec innych receptorów serotoninergicznych (5-HT2A i 5-HT2B oraz 5-HT2C), jednak jej wskazanie medyczne jest odmienne niż poprzednio wymienionych związków Flibanseryna o wzorze (lllc) jest zalecana do leczenia zaburzeń pożądania (hipolibidemii) u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Ipsapiron o wzorze (llld) wykazuje aktywność jako selektywny częściowy agonista 5-HT-ia oraz D2, wykazuje działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe.

Najczęściej opisywana w literaturze metoda syntezy N-podstawionych arylopiperazyn dotyczy reakcji prowadzonych w rozpuszczalnikach organicznych takich jak N,N-dimetyloformamid (DMF), aceton, etanol czy acetonitryl (ACN).

Syntezy związków z grupy długołańcuchowych arylopiperazyn najczęściej prowadzone są na drodze reakcji N-alkilowania arylopiperazyny. Opisane dotychczas w literaturze metody otrzymywania Arypiprazolu o wzorze (IIIa) (7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy]-3,4-dihydro-1 H-chinolin-2-onu) mogą być realizowane na drodze N-alkilowania chlorowodorku 2,3-dichloroarylopiperazyny 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylem (BBQ) w rozpuszczalnikach organicznych takich jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), dioksan, tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, ksylen czy alkohole w obecności zasad takich jak trietyloamina, pirydyna, wodorotlenek sodu czy potasu lub węglan sodu i cezu. Znane są także reakcje z obszaru zielonej chemii prowadzone w obecności promieniowania mikrofalowego (MW), zarówno w rozpuszczalniku jak i bez jego użycia [Jaśkowska Jolanta, Drabczyk Anna Karolina, Kułaga Damian, Przemysław Zaręba, Majka Zbigniew, Solvent-free microwave-assisted synthesis of aripiprazole, Current Chemistry Letters 7 (2018) 81-86].

Synteza Trazodonu o wzorze (lllb) (2-{3-[4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]propylo}-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyn-3-onu) na drodze alkilowania chlorowodorku 3-chloroarylopiperazyny może być realizowana w takich rozpuszczalnikach jak toluen [opis patentowy US3381009; N.R. Pai, D.A. Pusalkar, An efficient synthesis of neuroleptic drugs under microwave irradiation, J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2, 506-517] czy acetonitryl [Zgłoszenie patentowe: US20090209550] w obecności trietyloaminy - opis patentowy US3381009; N.R. Pai, D.A. Pusalkar, An efficient synthesis of neuroleptic drugs under microwave irradiation, J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2, 506-517] lub węglanu potasu [Zgłoszenie patentowe: US20090209550]. Znana jest również metoda syntezy z obszaru zielonej chemii w warunkach bezrozpuszczalnikowych w obecności promieniowania mikrofalowego gdzie w reakcji stosuje się węglan potasu oraz TBAB (bromek tertbutyloamoniowy) [P.420845]. Synteza Flibanseryny o wzorze (lllc) (1,3-dihydro-1-[2-[4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1-piperazynylo]etylo]-2H-benzimidazol-2-onu) na drodze reakcji N-alkilowania chlorowodorku 2-trifluorometyloarylopiperazyny może być w rozpuszczalnikach takich jak woda, DMF, acetonitryl [Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, 9, p. 1576

1580; CN106749038, 2017] lub etanol CN109384680, 2019, A]. Reakcję tą najczęściej prowadzi się w obecności węglanu potasu oraz jodku sodu [Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, 9, p. 1576-1580; CN106749038, 2017]. W przypadku syntezy Ipsapironu (llld), reakcję tą można przeprowadzić w obecności promieniowania mikrofalowego, w obecności węglanu potasu i TBAB [Kułaga, Damian; Jaśkowska, Jolanta; Jasiński, Radomir Journal of Heterocyclic Chemistry, 2019, vol. 56, 5, 1498-1504].

Z opisu polskiego zgłoszenia patentowego PL420847 znany jest sposób otrzymywania arypiprazolu w reakcji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu oraz chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny, prowadzonej w polu promieniowania mikrofalowego, w obecności węglanu potasu i katalizatora przeniesienia międzyfazowego (PTC), który to sposób charakteryzuje się tym, że reakcję syntezy arypiprazolu prowadzi się w warunkach beztlenowych, przy stosunku molowym 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu do chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny wynoszącym 1:1 do 1,4, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, katalizatora PTC wybranego z grupy obejmującej chlorek tetraetyloamoniowy, bromek tetrabutyloamoniowy i 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, w ilości 1 do 4% wag. mieszaniny, a po zakończeniu syntezy do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wodę, miesza i oddziela, korzystnie przez odsączenie lub dekantację, fazę ciekłą od zawierającej arypiprazol fazy stałej. Korzystnie dla skrócenia czasu syntezy arypiprazolu stosuje się dimetyloformamid w ilości 0,2 do 20% wag. mieszaniny, najlepiej w ilości 10% wag. mieszaniny.

Z polskiego opisu patentowego PL234822 znany jest sposób wytwarzania trazodonu w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, polegający na tym, że reakcję syntezy trazodonu prowadzi się w warunkach bezrozpuszczalnikowych w obecności promieniowania mikrofalowego, przy stosunku molowym 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu do chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny wynoszącym 1 : 1 do 1,2, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, katalizatora PTC, wybranego spośród chlorku tetraetyloamoniowego, bromku tetrabutyloamoniowego, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu, w ilości 1 do 4% wag. mieszaniny, a po zakończeniu syntezy do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wodę, miesza i oddziela, fazę ciekłą od zawierającej trazodon fazy stałej. Korzystnie dla skrócenia czasu syntezy trazodonu stosuje się dimetyloformamid w ilości 0,2 do 20% wag. mieszaniny, najlepiej w ilości 10% wag. mieszaniny.

Z europejskiego zgłoszenia patentowego EP0526434 i jego polskiego odpowiednika PL171329 znany jest sposób wytwarzania flibanseryny w reakcji alkilowania chlorowodorku 1-(3-trifluorometylofenylo)piperazyny odpowiednią halogenoalkilopochodną benzimidazolonu. Reakcję prowadzono w obecności węglanu sodu i jodku potasu, w alkoholu absolutnym ogrzewając mieszaninę pod refluksem w ciągu 18 godzin. Po odsączeniu soli nieorganicznych i odparowaniu rozpuszczalnika, rozpuszczono pozostałość w rozcieńczonym HCI i przemyto octanem etylu. Fazę wodną silnie zalkalizowano 30%-wym NaOH, a wydzielony produkt ekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu wody odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt, który oczyszczano przez krystalizację.

Z kanadyjskiego opisu patentowego CA1300624 znany jest sposób wytwarzania ipsapironu w reakcji alkilowania 4-(pirymidyn-2-ylo)piperazyny halogenoalkilopochodną (1,1-diokso)-1,2-benzotiazol-3-onu. Reakcję prowadzi się w chlorobenzenie, w atmosferze azotu, w obecności węglanu potasu, ogrzewając i mieszając zawartość reaktora w ciągu 8 godzin. Po tym czasie mieszaninę chłodzi się i odparowuje w wyparce rotacyjnej. Wydzielony surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację.

Mechanochemiczne reakcje w chemii organicznej znane są od lat. Coraz większą popularnością cieszą się reakcje prowadzone nie tylko w moździerzu, ale także w młynach kulowych [Margetić, D.; Śtrukil, V. Mechanochemical Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2016; James, S. L; Adams, C. J.; Bolm, C.; Braga, D.; Collier, P.; Friscić, T.; Grepioni, F.; Harris, K. D. M.; Hyett, G.; Jones, W.; Krebs, A.; Mack, J.; Maini, L; Orpen, A. G.; Parkin, I. P.; Shearouse, W. C.; Steed, J. W. Waddell, D. C. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 413-447; Margetić, D. Kem. Ind. 2005, 54, 351-358]. Mechanochemiczne reakcje N-alkilowania opisane dotychczas w literaturze dotyczą reakcji z mocznikiem [Waddell, D. C.; Thiel, I.; Bunger, A.; Nkata, D.; Maloney, A.; Clark, T.; Smith, B.; Mack, J. Green Chem. 2011, 13, 3156-3161], hydrazonem [Nun, P.; Martin, C.; Martinez, J.; Lamaty, F. Tetrahedron 2011, 67, 8187-8194], iminami [Kaupp, G.; Schmeyers, J.; Boy, J. J. Prakt. Chem. 2000, 342, 269-280; Nun, P.; Perez, V.; Calmes, M.; Martinez, J.; Lamaty, F. Chem. - Eur. J. 2012, 18, 3773-3779], imidami [Anamarija Bris, Mateja Dud and Davor Margetić, Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 1745-1752], pirydynami [Swinburne, A. N.;

Steed, J. W. CrystEngComm 2009, 11, 433-438], pirymidynami [Im, J.; Kim, J.; Kim, S.; Hahn, B.; Toda, F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 451-452], imidazolami [Beillard, A.; Golliard, E.; Gillet, V.; Bantreil, X.; Metro, T.-X.; Martinez, J.; Lamaty, F. Green Chem. 2015, 21, 17614-17617], aminami II rzędowymi [Metro, T.-X.; Salom-Roig, X. J.; Reverte, M.; Martinez, J.; Lamaty, F. Green Chem. 2015, 17, 204-208]. Wszystkie wspomniane reakcje prowadzone były w warunkach bezrozpuszczalnikowych, co pozwala zredukować toksyczne odczynniki i wpisać je w obszar zielonej chemii.

Dotychczas brak jest doniesień literaturowych na temat sposobu syntezy Arypiprazolu o wzorze (lIla), Trazodonu o wzorze (lllb), Flibanseryny o wzorze (lllc) czy Ipsapironu o wzorze (llld) na drodze reakcji N-alkilowania czynnikiem alkilującym o wzorze (la), (Ib), (Ic), (Id) podstawionych arylopiperazyn o wzorach (lIa), (llb), (lIc), (lId) według metody mechanochemicznej, w warunkach bezrozpuszczalnikowych, z zastosowaniem katalizatorów przeniesienia międzyfazowego (PTC) i węglanu potasu oraz korzystnie zeolitów, bemitu czy skrobi jako nośników reagentów.

Okazało się nieoczekiwanie, że w bezrozpuszczalnikowych warunkach można uzyskać N-alkilowe pochodne piperazyny z grupy substancji farmakologicznie aktywnych, tj. Arypiprazol o wzorze (lIla), Trazodon o wzorze (lllb), Flibanserynę o wzorze (lllc) oraz Ipsapiron o wzorze (llld) w reakcji N-podstawionej arylopiperazyny o wzorze, odpowiednio, (lIa), (IIb), (lIc), (IId) oraz czynnika alkilującego - halogenoalkilopochodnej o wzorze, odpowiednio, (la), (Ib') lub (Ib''), (Ic), (Id), prowadzonej w temperaturze pokojowej (20-25°C) w obecności węglanu potasu (K2CO3), katalizatora PTC (phase transfer catalyst), którym jest bromek tetrabutyloamoniowy, oraz w obecności zeolitów (zeolit A, zeolit Y, ZSM-5, Zeosil MP 1165) lub bemitu (Disperal) lub skrobi jako nośników reagentów, o ile syntezę prowadzi się w moździerzu lub w młynie kulowym.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania N-alkilowych pochodnych arylopiperazyny o wzorach (lIla), (lllb), (lllc), (llld) w reakcji substratów - chlorowodorków arylopiperazyn o wzorach (IIa), (IIb), (IIc), (IId), z czynnikami alkilującymi o wzorach, odpowiednio, (la), (Ib') lub (Ib''), (Ic), (Id), w warunkach bezrozpuszczalnikowych, w obecności węglanu potasu i katalizatora przeniesienia międzyfazowego, którym jest bromek tertbutyloamoniowy, charakteryzuje się tym, że reakcję N-alkilowania substratów, to jest chlorowodorków arylopiperazyn o wzorach (IIa), (IIb), (lIc), (IId), czynnikami alkilującymi o wzorach odpowiednio (la), (Ib') lub (Ib''), (Ic), (Id), prowadzi się metodą mechanochemiczną w moździerzu lub w młynie kulowym, w obecności dodatku skrobi w ilości 23-32% wagowych mieszaniny albo dodatku zeolitu lub bemitu w ilości 8% wagowych mieszaniny, przy czym:

- reakcję N-alkilowania prowadzi się w temperaturze pokojowej z zakresu 20-25°C;

- bromek tertbutyloamoniowy stosuje się w ilości 0,1 mol na 1 mol czynnika alkilującego;

- stosunek molowy substratu do czynnika alkilującego wynosi od 1:1 do 1: 1,1;

- zachowuje się trzykrotny nadmiar molowy węglanu potasu w stosunku do czynnika alkilującego.

Korzystnie po zakończeniu syntezy do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, a następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury 4°C, po czym otrzymany osad odsącza się pod obniżonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt.

Korzystnie w przypadku wytwarzania pochodnej arylopiperazyny o wzorze (lllc) otrzymany osad rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w izopropanolu, zakwasza się i ogrzewa uzyskany roztwór, a następnie chłodzi się go i dodaje się rozpuszczalnik organiczny, korzystnie octan etylu, po czym alkalizuje się mieszaninę wodnym roztworem mocnej zasady, korzystnie NaOH aż do uzyskania mocno zasadowego pH i miesza się, oddziela się warstwę organiczną od wodnej, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.

Korzystnie w przypadku wytwarzania pochodnej arylopiperazyny o wzorze (lIla) uzyskany surowy produkt krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z metanolu.

Prowadząc proces w moździerzu w ciągu 30 minut można uzyskać Arypiprazol o wzorze (lIla), Trazodon o wzorze (lllb), Flibanserynę o wzorze (lllc) czy Ipsapiron o wzorze (llld) z wydajnością na poziomie 22-46%.

Prowadząc proces w młynie kulowym można otrzymać Arypiprazol o wzorze (lIla), Trazodon o wzorze (lllb), z wydajnością na poziomie 64-86%.

Postęp wszystkich reakcji otrzymywania długołańcuchowych arylopiperazyn monitorowano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej TLC (Thin Layer Chromatography) - płytki pokryte krzemionką Sigma-Aldrich: 200 μm, średnica porów: 60 A, wskaźnik fluorescencyjny: 254 nm. Eluent chloroform : metanol - 9 : 1 v/v). Do detekcji używano światła UV, λ = 254 nm (lampa Jeulin, Enceinte UV

PL 242220 Β1

701435). Pomiar temperatury topnienia - wykonano na aparacie Bóetius’a. Widma IR wykonano na spektrometrze FTS-165 (FTIR Biorad).

Do analiz przy pomocy wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), użyto chromatograf analityczny firmy Perkin Elmer200, kolumna XTerra RP C-18, faza ruchoma, izokratycznie: CH3OH:H2O 60:40 z dodatkiem 0,1% HCOOH oraz wzorców. Wykonywano także analizy przy użyciu ultrasprawnej chromatografii cieczowej sprzężonej z detektorem mas (UPLC-MS), stosowano aparat UPLC-MS Acquity TQD Waters z detektorem PDA. Kolumna: 1,7 pm Aquity UPLC BEH C18. Faza mobilna: CH3OH:H2O 60:40 z dodatkiem 0,1% HCOOH. Metoda jonizacji: elekstrosprej. Detektor: kwadrupol. Widma masowe zarejestrowane trybem dodatnim.

Na poniżej zamieszczonym schemacie 1 znajduje się zapis przebiegu reakcji alkilowania oraz tabelaryczne zestawienie znaczenia użytych symboli.

R¹-(CH₂)_n-X + HCI HN^Jn-R²

K₂CO₃, TBAB lad lla-d Iliad

TBAB = bromek tetrabutyloamoniowy

K2CO3 = węglan potasu

Schemat 1

PL 242220 Β1

Tabela 1. Synteza Arypiprazolu o wzorze (lila), Trazodonu o wzorze (lllb), Flibanseryny o wzorze (Hic) i Ipsapironu o wzorze (llld) w obecności węglanu potasu w moździerzu.

Wzór	Nazwa	Warunki	Wydajność [%]
lila	Arypiprazol	stosunek molowy reagentów l:ll:K2CO₃:TBAB 1:1,1:3:0,1 moździerz, czas 30 min	37
lllb	Trazodon	46
Hic	Flibanseryna	22
llld	Ipsapiron	25

Analogiczną reakcję można także prowadzić w młynie kulowym, co pozwala uzyskać Arypiprazol o wzorze (lilia), Trazodon o wzorze (lllb) z wydajnością sięgającą 64-87%.

Tabela 2. Synteza Arypiprazolu o wzorze (lila), Trazodonu o wzorze (lllb), w obecności węglanu potasu w młynie kulowym.

Wzór	Nazwa	Warunki	Wydajność [%]
lila	Arypiprazol	stosunek molowy reagentów l:ll: K2CO3: TBAB 1:1,1:3:0,1 młyn kulowy, obroty 300 RPM, kulki stal (nierdzewna, 10 sztuki, 01Omm, 50g), czas 30 min	86
lllb	Trazodon	64

Podczas prowadzenia procesu pojawił się problem technologiczny polegający na trudności w izolacji produktu z mieszaniny reakcyjnej z powodu przylegania mieszaniny poreakcyjnej do ścian naczynia oraz stalowych kulek. W związku z powyższym w kolejnych etapach zastosowano dodatek skrobi (skrobia rozpuszczalna, CHEMPUR) lub zeolitów (zeolit A otrzymany według metody opisanej w Shi, M.W. Anderson, S.W. Carr, Direct Observation of Zeolite A Synthesis by in Situ Solid-State NMR, Chem. Mater. 8 (1996) 369-375, zeolit Y otrzymany według metody opisanej w J. Jodłowski, Ł. Kuterasiński, R.J. Jędrzejczyk, D. Chlebda, A. Gancarczyk, S. Basąg, et al., DeNOx abatement modelling over sonically prepared copper USY and ZSM5 structured catalysts, Catalysts. 7 (2017)) w celu wyeliminowania tego problemu.

Tabela 3. Synteza Arypiprazolu (lila) z użyciem skrobi.

Nr	Warunki	Wydajność [%]
1	23% wag. skrobi	stosunek molowy reagentów la:Ila: Κ₂ΟΟ₃: TBAB 1:1,1:3:0,1 młyn kulowy, obroty 300 RPM, kulki stal (nierdzewna, 10 sztuki, 01Omm, 50g), 30 min	62
2	32% wag. skrobi	62

PL 242220 Β1

Tabela 4. Synteza Arypiprazolu (lila) z użyciem zeolitów A i Y - ocena wpływu ilości zeolitu na wydajność procesu i możliwość izolacji produktu.

Nr	Zeolit	% mas.	Warunki	Wydajność [%]
1	Zeolit A*	3	stosunek molowy reagentów la:lla: K2CO3: TBAB 1:1,1:3:0,1 Młyn kulowy, obroty 300 RPM, kulki stal (nierdzewna, 10 sztuki, 01Omm, 50g), czas 30 min	44
2	5,5	48
3	8	70
4	15	57
5	Zeolit Y**	3	43
6	5,5	50
7	8	63
8	15	50

* otrzymany zgodnie z metodą opisaną w Shi, M.W. Anderson, S.W. Carr, Direct Observation of Zeolite A Synthesis by in Situ Solid-State NMR, Chem. Mater. 8 (1996)369-375 * * otrzymany zgodnie z metodą opisaną w Jodłowski, Ł. Kuterasiński, R.J. Jędrzejczyk, D. Chlebda, A. Gancarczyk, S. Basąg, et al., DeNOx abatement modelling over sonically prepared copper USY and ZSM5 structured catalysts, Catalysts. 7 (2017)

Zaobserwowano, że dodatek skrobi i zeolitów A lub Y wpływa znacząco na przebieg izolacji produktów z mieszaniny reakcyjnej, ponieważ mieszanina jest bardziej sypka. W związku z powyższym ocenie poddano również wpływ innych łatwo dostępnych zeolitów oraz bemitu w ilości 8% mas.

Tabela 5. Synteza Arypiprazolu (lila) z 8% mas. udziałem bemitu (Disperal, SASOL) lub zeolitów (zeolit Y (sodium powder 5:1:1 SiO2:Al2O3, ALFA AESAR), zeolit ZS M-5 (ACROS ORGANICS), zeolit Zeosil 1165 (SOLVAY).

Nr	Dodatek	Warunki	Obserwacje	Czystość surowego produktu [%]	Wydajność [%]	Czystość PO krystalizacji [%]
1	Disperal	stosunek molowy reagentów la:lla: K2CO3 :TBAB 1:1,1:3:0,1 młyn kulowy, obroty 300 RPM, kulki stal (nierdzewna, 10 sztuki, 01Omm, 50g), czas 30min	Kulki oblepione mieszaniną reakcyjną	85	81	100
2	Zeolit Y (Zeolite, sodium ALFA AESAR)	Mieszanina reakcyjna w postaci zbitej masy reakcyjnej pomiędzy kulkami młyna	88	77	100
3	Zeolit ZSM-5	Mieszanina reakcyjna nie oblepia kulek młyna	87	79	100
4	Zeolit Zeosil 1165	Mieszanina reakcyjna sypka, nie oblepia kulek młyna	89	84	100

PRZYKŁADY

1. Synteza Arypiprazolu (7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazvn-1-ylo]butoksy]-3,4-dihydro-1 H-chinolin-2-onu) (lila) w moździerzu

W moździerzu ucierano przez 30 min. 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Po tym czasie mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody i ochłodzono do temperatury 4°C. Po 24 h, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,66 g (W=37%), TLC Rf= 0,48, HPLC RT 2,06 min. (zgodny ze wzorcem).

2. Synteza Trazodonu (2-{3-[4-(3-chlorofenvlo)piperazvn-1-ylo]propylo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn3-on) (lllb) w moździerzu

W moździerzu ucierano przez 30 min. 0,01 mola (2,12 g) 2-(3-chloropropylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyn-3-(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny (llb), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Po tym czasie mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody i ochłodzono do temperatury 4°C. Po 24 h, surowy Trazodon (lllb) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,71 g (W=46%) (lllb), TLC Rf=0,75, HPLC RT 1,66 min. (zgodny ze wzorcem).

3. Synteza Flibanseryny (1-(2-{4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}etylo)-1,3-dihydro2 H- benzimidazol-2-onu) (lllc) w moździerzu

W moździerzu ucierano przez 30 min. 0,01 mola (2,81 g) 1-(2-bromoetylo)-3-(prop-1-en-2-yl)-1H-benzo[b]imidazol-2(3H)-onu (ic) 0,011 mola (2,93 g) chlorowodorku 3-trifluoromertylofenylopiperazyny (llc), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Po tym czasie mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody i ochłodzono do temperatury 4°C. Po 24 h, odsączono pod obniżonym ciśnieniem osad (1-(prop-1-en-2-ylo)-3-(2-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)-piperazin-1-ylo)etylo)1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on) (lllc), który wysuszono na powietrzu. Następnie osad rozpuszczono w izopropanolu (10 cm³) i dodano stężony kwas solny aż do uzyskania mocno kwaśnego pH, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C i mieszano przez 2 godziny. Następnie ochłodzono i dodano octan etylu (około 3 cm³) i 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu, aż do uzyskania mocno zasadowego pH, po czym mieszano przez 30 minut. Warstwę organiczną oddzielono od wodnej i wysuszono nad bezwodnym siarczanem (VI) magnezu, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,86 g (W=22%) Flibanseryny (lllc). TLC Rf=0,65, HPLC RT 3,20 min. (zgodny ze wzorcem).

4. Synteza ipsapironu (9,9-diokso-8-[4-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)butylo]-9λ⁶-tia-8-azabięyklo!4.30Jnona-1_J3_J52trien27-onuj(llld)w moździerzu

W moździerzu ucierano przez 30 min. 0,01 mola (3,19 g) 2-(4-bromobutylo)-1H-1λ⁶,2-benzotioazolo-1,1,3(2H)-trionu (id), 0,011 mola (2,61 g) dichlorowodorku 2-(piperazin-1-yl)pyrimidine (iid), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Po tym czasie mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody i ochłodzono do temperatury 4°C. Po 24 h, surowy Ipsapiron (llld) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,00 g (W=25%), TLC Rf=0,54, HPLC RT 1,43 min. (zgodny ze wzorcem).

5. Synteza Aripiprazolu (llla) w młynie kulowym

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (iia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,5 g skrobi. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,85 g (W=86%). Otrzymano 1,66 g (W=37%) o t.top. 135-138°C, TLC Rf=0,48, HPLC RT 1,93 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR 3189, 2942, 2809, 1674, 1593-1446, 1174, 779 cm^-1.

6. Synteza Trazodonu (lllb) w młynie kulowym

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,12 g) 2-(3-chloropropylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyn-3-(2H)-on (ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny (llb), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody i ochłodzono do temperatury 4°C. Po 24 h, surowy Trazodon (lllb) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,38 g (W=64%) (lllb), TLC Rf=0,75, HPLC RT 1,65 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR 2950, 2828, 1702, 1594, 1463, 1441, 1342, 1258 cm^-1.

7. Synteza Aripiprazolu (lila) w młynie kulowym z dodatkiem skrobi (23% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,5 g skrobi. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,77 g (W=62%) TLC Rf=0,48, HPLC RT 1,96 min. (zgodny ze wzorcem).

8. Synteza Aripiprazolu (lila) w młynie kulowym z dodatkiem skrobi (32% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodoru 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (iia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 1 g skrobi. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,78 g (W=62%) TLC Rf=0,48, HPLC RT 2,06 min (zgodny ze wzorcem).

9. Synteza Aripiprazolu (lila) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu A (3% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,1 g zeolitu A. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,94 g (W=44%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,34 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR3200, 3138, 2951,2823, 1678, 1593-1446, 1184, 784 cm^-1.

10. Synteza Aripiprazolu (lila) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu A (5,5% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (iia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,2g zeolitu A. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,13 g (W=48%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,44 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR 3200, 3139, 2951,2823, 1678, 1593-1446, 1184, 784 cm^-1

11. Synteza Aripiprazolu (lila) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu A (8% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (iia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,3 g zeolitu A. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,13 g (W=70%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,45 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR 3202, 3140, 2951,2823, 1678, 1593-1446, 1185, 784 cm^-1

12. Synteza Aripiprazolu (lila) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu A (15% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,6 zeolitu A. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lila) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,56 g (W=57%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,50 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR 3202, 3140, 2950, 2822, 1678, 1593-1446, 1184, 784 cm^-1

13. Synteza Aripiprazolu (iiia) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu Y (3% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lia), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,1 g zeolitu Y. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (liia) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,99 g (W=44%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,43 min. (zgodny ze wzorcem). FT-iR 3202, 3140, 2951,2822, 1677, 1593-1446, 1184, 783 cm^-1

14. Synteza Aripiprazolu (IIla) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu Y (5,5% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (IIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,2g zeolitu Y. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (IIIa) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,24 g (W=50%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,35 min. (zgodny ze wzorcem).

15. Synteza Aripiprazolu (lIla) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu Y (8% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,3 g zeolitu Y. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lIla) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,82 g (W=63%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,48 min. (zgodny ze wzorcem). FT-IR 3202, 3140, 2951,2823, 1677, 1593-1446, 1184, 784 cm^-1

16. Synteza Aripiprazolu (lIla) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu Y (15% wag)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,6 g zeolitu Y. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lIla) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 2,23 g (W=50%) TLC Rf=0,47, HPLC RT 2,48 min. (zgodny ze wzorcem). FT-IR 3199, 3140, 2950, 2823, 1678, 1593-1446, 1184, 784 cm^-1

17. Synteza Aripiprazolu (lIla) w młynie kulowym z dodatkiem bemitu (Disperal, SASOL)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (IIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz 0,3 g bemitu (Disperal, SASOL). Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lIla) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,62 g (W=81%), czystość 85%, po krystalizacji z metanolu czystość 100%, UPLC-MS RT 4,98 min., m/z=448 [M+H], TLC Rf=0,47

18. Synteza Aripiprazolu (lIla) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu Y (Zeolite Y, sodium, Alfa Aesar)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz zeolitu Y (Zeolite Y, sodium, Alfa Aesar). Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm3 wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (IIIa) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,45 g (W=77%), czystość 88%, po krystalizacji z metanolu czystość 100%, UPLC-MS RT 4,99 min., m/z=448 [M+H], TLC Rf=0,47

19. Synteza Aripiprazolu (lIla) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu ZSM-5 (ACROS ORGANICS)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (lIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz zeolitu ZSM-5. Po 30 min. mieszaninę przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lIla) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,54 g (W=79%), czystość 85%, po krystalizacji z metanolu czystość 100%, UPLC-MS RT 4,95 min., m/z=448 [M+H], TLC Rf=0,47.

20. Synteza Aripiprazolu (lIla) w młynie kulowym z dodatkiem zeolitu Zeosil 1165 (Solvay)

W młynie kulowym umieszczono 0,01 mola (2,98 g) 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu (BBQ) (la), 0,011 mola (2,94 g) chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)-piperazyny (DCP) (IIa), 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB oraz zeolitu Zeosil 1165. Po 30 min. mieszaninę prze niesiono do zlewki, zawierającej 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, surowy Arypiprazol (lIla) odsączono pod obniżonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,76 g (W=84%), czystość 85%, po krystalizacji z metanolu czystość 100%, UPLC-MS RT 4,97 min., m/z=448 [M+H], TLC Rf=0,4.

Claims

1. Sposób wytwarzania N-alkilowych pochodnych arylopiperazyny o wzorach (lIla), (lllb), (lllc), (llld) w reakcji substratów - chlorowodorków arylopiperazyn o wzorach (lIa), (llb), (lIc), (IId), z czynnikami alkilującymi o wzorach, odpowiednio, (la), (Ib') lub (Ib''), (Ic), (Id), w warunkach bezrozpuszczalnikowych, w obecności węglanu potasu i katalizatora przeniesienia międzyfazowego, którym jest bromek tertbutyloamoniowy, znamienny tym, że reakcję N-alkilowania substratów, to jest chlorowodorków arylopiperazyn o wzorach (IIa), (IIb), (IIc), (IId), czynnikami alkilującymi o wzorach odpowiednio (la), (Ib') lub (Ib''), (Ic), (Id), prowadzi się metodą mechanochemiczną w moździerzu lub w młynie kulowym, w obecności dodatku skrobi w ilości 23-32% wagowych mieszaniny albo dodatku zeolitu lub bemitu w ilości 8% wagowych mieszaniny, przy czym:

- stosunek molowy substratu do czynnika alkilującego wynosi od 1:1 do 1:1,1;

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po zakończeniu syntezy do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, a następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury 4°C, po czym otrzymany osad odsącza się pod obniżonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej arylopiperazyny o wzorze (lllc) otrzymany osad rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w izopropanolu, zakwasza się i ogrzewa uzyskany roztwór, a następnie chłodzi się go i dodaje się rozpuszczalnik organiczny, korzystnie octan etylu, po czym alkalizuje się mieszaninę wodnym roztworem mocnej zasady, korzystnie NaOH aż do uzyskania mocno zasadowego pH i miesza się, oddziela się warstwę organiczną od wodnej, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej arylopiperazyny o wzorze (lIla) uzyskany surowy produkt krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z metanolu.