PL241743B1 - Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę - Google Patents
Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę Download PDFInfo
- Publication number
- PL241743B1 PL241743B1 PL432155A PL43215519A PL241743B1 PL 241743 B1 PL241743 B1 PL 241743B1 PL 432155 A PL432155 A PL 432155A PL 43215519 A PL43215519 A PL 43215519A PL 241743 B1 PL241743 B1 PL 241743B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- cytisine
- inorganic
- composition according
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek odnosi się do ciekłej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera cytyzynę, co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH, wybrany z grupy składającej się z kwasów nieorganicznych, buforów nieorganicznych oraz nieorganicznych soli kwaśnych, a także wodę, w której ciekła kompozycja farmaceutyczna ma wartość pH pomiędzy 3,0 a 7,5. Niniejszy wynalazek odnosi się ponadto do ciekłej kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w leczeniu uzależnienia od palenia tytoniu oraz innych form uzależnienia od nikotyny. Ponadto wynalazek odnosi się do ciekłej kompozycji farmaceutycznej zawierającej cytyzynę, do zastosowania doustnego w leczeniu uzależnienia od palenia tytoniu oraz innych form uzależnienia od nikotyny.
Description
Opis wynalazku
Opis
Dziedzina wynalazku
Niniejsze zgłoszenie dotyczy ciekłej kompozycji farmaceutycznej zawierającej cytyzynę oraz ciekłej kompozycji farmaceutycznej do zastosowania.
Stan techniki
Używanie tytoniu jest główną ogólnoświatową przyczyną możliwej do uniknięcia zachorowalności i śmiertelności z powodu różnych chorób zabijających ponad 8 milionów ludzi rocznie na całym świecie. Uzależnienie od nikotyny stanowi główną barierę dla zdolności poszczególnych osób do skutecznego i trwałego zaprzestania palenia tytoniu. Ponieważ cholinergiczne receptory nikotynowe (nAChR) odgrywają centralną rolę w mechanizmie neuronalnym prowadzącym do uzależnienia od nikotyny, są one uważane za główny cel opracowywania strategii terapeutycznych mających na celu ułatwienie rzucania palenia tytoniu.
W dziedzinie terapii wspomagającej rzucanie palenia tytoniu w wielu metodach leczenia wykorzystuje się nikotynę w postaci plastrów, gumy do żucia, tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej oraz inhalatorów. Te preparaty nikotynowe wykazują pewne wady, takie jak potrzeba częstego dawkowania, ból w jamie ustnej, niestrawność, a czasem problemy ze snem. Oprócz nikotyny w zastosowaniach klinicznych wykorzystuje się dwie substancje będące częściowymi agonistami receptora nikotynowego - wareniklinę i cytyzynę.
Cytyzyna jest stosowana jako środek ułatwiający rzucanie palenia od lat 60. w wielu krajach Europy Środkowej i Wschodniej, choć pozostaje ona stosunkowo mało znana w pozostałych częściach świata. W ostatnich latach obserwuje się coraz większe zainteresowanie cytyzyną jako substancją alternatywną dla warenikliny i nikotyny.
Cytyzyna jest alkaloidem pochodzenia roślinnego, występującym w nasionach złotokapu zwyczajnego (Cytisus laburnum), szeroko rozpowszechnionego w Europie Wschodniej. Nazwa chemiczna cytyzyny to (1R-cis)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-1,5-metano-8H-pirydo[1,2-a][1,5]diazocyn-8-on. Związek ten wykazuje powinowactwo do swoistych podjednostek cholinergicznych receptorów nikotynowych (nAChR). Substancja ta jest częściowym agonistą podjednostki α4β2, a także bardzo silnie wiąże się z podjednostkami α3β4, α7 receptora nikotynowego. Powinowactwo do receptorów nikotynowych α4β2 jest wysokie: Ki = 0,45 μM. Dane przedkliniczne oraz kliniczne sugerują szeroki indeks terapeutyczny i korzystny profil bezpieczeństwa. Pod względem farmakologicznym cytyzyna wykazuje wysoki stopień podobieństwa do nikotyny i podaje się ją w niskich dawkach w postaci tabletek lub kapsułek jako substytut nikotyny w celu łagodzenia głodu nikotynowego w ramach terapii mających na celu zredukowanie negatywnych skutków nikotynizmu. Od niedawna dostępne są stałe postacie farmaceutyczne zawierające cytyzynę: Tabex® (Sopharma), Desmoxan® (Aflofarm Pharma), Recigar® (Adamed Pharma).
Połykanie leków doustnych w postaci pigułek, tabletek lub kapsułek wciąż sprawia trudności wielu osobom. Cytyzynę stosuje się według złożonego schematu dawkowania, który wymaga ciągłego podawania przez 25 dni i obejmuje przyjmowanie nawet 6 tabletek/kapsułek dziennie w pierwszych dniach leczenia. W związku z tym może się pojawić problem z nieprzestrzeganiem schematów leczenia doustnego w przypadku pacjentów z ogólnymi trudnościami w połykaniu (dysfagią) - na przykład z powodu stanu po udarze mózgu lub cukrzycy.
Ponadto tabletki lub kapsułki należy zawsze popijać odpowiednią ilością cieczy. Jest to często problem w miejscach, gdzie bezpośredni dostęp do wody jest ograniczony, zwłaszcza w czasie podróży.
Dodatkowo częstym działaniem niepożądanym produktów zawierających cytyzynę, które występuje u około 35% pacjentów, jest suchość w jamie ustnej, która dodatkowo nasila nieprzyjemne uczucie braku świeżości w jamie ustnej.
Dlatego pożądane byłoby zapewnienie wygodniejszego sposobu doustnego podawania cytyzyny w postaci kompozycji ciekłej odpowiedniej do zastosowania w postaci płynu, mgiełki, sprayu lub aerozolu.
Kompozycje ciekłe zawierające cytyzynę są praktycznie nieznane. Jedynie rosyjskie zgłoszenie RU2593585 opisuje roztwór do podawania donosowego zawierający cytyzynę, wodę, wodorofosforan sodu i diwodorofosforan sodu jako regulatory kwasowości, EDTA, metyloparaben (paraben M) i propyloparaben (paraben P) jako substancje konserwujące, chlorek sodu jako sól, polisorbat jako współrozpuszczalnik, kwas cytrynowy jako przeciwutleniacz.
PL 241 743 B1
Streszczenie wynalazku
Obecny wynalazek zapewnia stabilną kompozycję ciekłą cytyzyny. Kompozycja będąca przedmiotem wynalazku jest łatwa do podawania i zwiększa wygodę pacjenta dzięki możliwości dyskretnego i szybkiego stosowania kompozycji. Ponadto kompozycja ta jest odpowiednia do podawania w postaci mgiełki, sprayu lub aerozolu.
W pierwszym aspekcie niniejszy wynalazek odnosi się do ciekłej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera:
- cytyzynę,
- co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH, wybrany z grupy składającej się z kwasów nieorganicznych, buforów nieorganicznych oraz nieorganicznych soli kwaśnych,
- wodę, przy czym wartość pH tej ciekłej kompozycji farmaceutycznej wynosi pomiędzy 3,0 a 7,5.
W jednym z przykładów wykonania co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH wybiera się z grupy składającej się z wodorofosforanu, diwodorofosforanu, buforu wodorofosforan/diwodorofosforan, kwasu solnego, kwasu fosforowego oraz ich mieszanin. W jednym z korzystnych przykładów wykonania co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH wybiera się z grupy składającej się z wodorofosforanu, diwodorofosforanu lub buforu wodorofosforan/diwodorofosforan.
W jednym z przykładów wykonania ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden środek nadający lepkość. W jednym z korzystnych przykładów wykonania co najmniej jeden środek nadający lepkość występuje w ilości 0,01-3% (masowo). W bardziej korzystnym przykładzie wykonania środkiem nadającym lepkość jest hialuronian sodu lub sól sodowa karboksymetylocelulozy. W najbardziej korzystnym przykładzie wykonania środkiem nadającym lepkość jest hialuronian sodu.
W jednym z przykładów wykonania ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden współrozpuszczalnik. W jednym z korzystnych przykładów wykonania ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden współrozpuszczalnik w ilości 5-50% (masowo). W innym bardziej korzystnym przykładzie wykonania współrozpuszczalnikiem jest glicerol lub glikol propylenowy, bądź ich mieszanina.
W kolejnym przykładzie wykonania ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera substancję słodzącą wybraną z grupy składającej się z cukru lub sztucznej substancji słodzącej, i ich mieszanin.
W drugim aspekcie niniejszy wynalazek odnosi się do ciekłej kompozycji farmaceutycznej jak określonej powyżej do zastosowania w leczeniu uzależnienia od palenia tytoniu oraz innych form uzależnienia od nikotyny. Korzystne jest podawanie preparatu do jamy ustnej pacjenta w postaci mgiełki, sprayu lub aerozolu.
Szczegółowy opis wynalazku
Jak wspomniano powyżej, ciekła kompozycja farmaceutyczna będąca przedmiotem wynalazku nie tylko zapewnia stabilną kompozycję zawierającą cytyzynę, ale także akceptowalny jest smak uzyskanej kompozycji.
Niniejszy wynalazek odnosi się do ciekłej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera:
- cytyzynę,
- co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH, wybrany z grupy składającej się z kwasów nieorganicznych, buforów nieorganicznych oraz nieorganicznych soli kwaśnych,
- wodę, przy czym wartość pH tej ciekłej kompozycji farmaceutycznej wynosi pomiędzy 3,0 a 7,5.
Korzystnie, wartość pH mieści się w przedziale od 5,0 do 7,0.
Obecni wynalazcy zaobserwowali, że stabilność cytyzyny w kompozycjach ciekłych zależy w dużym stopniu od wartości pH jej roztworu oraz od rodzaju zastosowanego środka regulującego pH. Niespodziewanie zaobserwowano, że ciekła kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest stabilna, gdy wartość pH ciekłej kompozycji farmaceutycznej wynosi pomiędzy 3,0 a 7,5, a także gdy zastosowano nieorganiczny środek regulujący pH. Ponadto okazało się, że poniżej wartości pH 3,0 smak kompozycji był nieakceptowalny. Korzystnie jednak wartość pH ciekłej kompozycji farmaceutycznej wynosi pomiędzy 5,0 and 7,0.
Cytyzyna występuje zwykle w ilości 0,1-10% (masowo). Cytyzynę można pozyskiwać ze źródeł komercyjnych, takich jak spółka Shaanxi The River Pharmaceutical Co., Ltd.
Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH w celu utrzymania w przybliżeniu stałej wartości pH kompozycji według wynalazku w czasie. Korzystnie co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH jest obecny w ilości 0,5-10% (masowo).
PL 241 743 B1
Co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH wybiera się z grupy składającej się z kwasów nieorganicznych, buforów nieorganicznych lub nieorganicznych soli kwaśnych. Oczywiście nieorganiczny środek regulujący pH jest akceptowalny farmaceutycznie, co oznacza, że jest on nietoksyczny i może być stosowany w kompozycjach farmaceutycznych.
Cytyzyna ma charakter silnie zasadowy, dlatego może być stosowana z kwasem nieorganicznym i nieorganiczną solą kwaśną w celu zapewnienia układu buforowania kompozycji. Alternatywnie cytyzyna może być stosowana w połączeniu z buforem nieorganicznym.
W niniejszym wynalazku kwasy nieorganiczne są typowo kwasami mineralnymi, akceptowalnymi farmaceutycznie. Korzystnie, kwas nieorganiczny jest wybrany spośród kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego lub kwasu fosforowego.
W niniejszym wynalazku bufory nieorganiczne stanowią parę: kwas/wodorosól kwasu, wodorosól/diwodorosól, kwas/diwodorosól kwasu. Korzystnie, bufor nieorganiczny jest wybrany spośród kwasu fosforowego/diwodorofosforanu, diwodorofosforanu/wodorofosforanu lub kwasu fosforowego/fosforanu. Przykładami takich buforów są Na2HPO4/NaH2PO4, H3PO4/Na2HPO4, H3PO4/NaH2PO4. Najbardziej korzystnym buforem jest Na2HPO4/NaH2PO4 lub jego odpowiednik potasowy, taki jak K2HPO4/NaH2PO4, lub Na2HPO4/KH2PO4, K2HPO4/KH2PO4, choć preferowane jest użycie odpowiednika sodowego.
W niniejszym wynalazku nieorganiczna sól kwaśna jest solą otrzymywaną w wyniku częściowej neutralizacji nieorganicznego kwasu diprotonowego lub poliprotonowego. Korzystnie, nieorganiczny kwas diprotonowy lub poliprotonowy jest kwasem siarkowym i kwasem fosforowym. Bardziej korzystnie, nieorganiczna sól kwaśna jest wybrana spośród diwodorofosforanu potasu, wodorofosforanu dipotasu, diwodorofosforanu sodu, wodorofosforanu sodu i wodorosiarczanu sodu.
Oczywiście co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH należy wybrać i zastosować w takiej ilości, aby zapewnić pożądaną wartość pH ciekłej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Wartość pH ciekłej kompozycji farmaceutycznej można zmierzyć za pomocą potencjometrycznego pH-metru. Bardziej szczegółową metodę pomiaru wartości pH przedstawiono w przykładach.
Korzystnie, ciekła kompozycja farmaceutyczna według wynalazku nie zawiera żadnych soli organicznych, buforów ani kwasów jako środki regulujące pH. Korzystnie, ciekła kompozycja farmaceutyczna nie zawiera kwasu cytrynowego lub jego soli, kwasu bursztynowego lub jego soli, kwasu winowego lub jego soli, kwasu octowego lub jego soli.
Ciekła kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, jak określono powyżej, wykazuje wysoką stabilność, na przykład w warunkach przyspieszonych (40°C/75% RH) i/lub w warunkach normalnych (25°C/65% RH). Korzystnie, ciekła kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, jak określono powyżej, wykazuje wysoką stabilność w warunkach normalnych. Korzystnie, ciekła kompozycja farmaceutyczna według wynalazku wykazuje wysoką stabilność w warunkach przyspieszonych.
Ciekła kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może także zawierać typowe dodatki, które można stosować w kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania doustnego.
Korzystnie, ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden środek nadający lepkość. Środek nadający lepkość z jednej strony zapewnia ciekłą kompozycję farmaceutyczną o pożądanej lepkości, a z drugiej strony zapewnia dodatkowy efekt nawilżenia jamy ustnej po podaniu doustnym w postaci mgiełki, sprayu lub aerozolu.
Z reguły stosuje się jeden środek nadający lepkość w ilości 0,01-5% (masowo).
Co najmniej jeden środek nadający lepkość można wybrać z grupy obejmującej: agar, chitozan, karagen, tragakanta, guma ksantanowa, guma guar, kwas alginowy, alginian glikolu propylenowego, alginian sodu, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, koloidalny ditlenek krzemu, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksyetylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hipromeloza, metyloceluloza, żelatyna, gliceryna, alkohol poliwinylowy, powidon, skrobia, hydroksypropyl. Korzystnie jednak, jest on wybrany spośród hialuronianu sodu lub soli sodowej karboksymetylocelulozy.
Niespodziewanie zaobserwowano, że wyjątkowo korzystne wyniki uzyskuje się w przypadku zastosowania hialuronianu sodu. Nie tylko wykazuje on bardzo dobry efekt nawilżający w jamie ustnej, ale także dodatkowo poprawia stabilność.
Ponadto ciekła kompozycja farmaceutyczna może zawierać co najmniej jeden współrozpuszczalnik. Co najmniej jeden współrozpuszczalnik dołącza się w celu ułatwienia rozpuszczania dodatków i/lub modyfikacji smaku ciekłej kompozycji farmaceutycznej (np. w celu nadania słodkiego smaku). Obecność współrozpuszczalnika nie jest obowiązkowa, jednak jest korzystna. Jeżeli nie dodano żadnego współrozpuszczalnika, można dodać co najmniej jeden solubilizator w celu ułatwienia roz
PL 241 743 B1 puszczania dalszych dodatków, jak określono poniżej. Takie solubilizatory można wybrać spośród preparatów Poloksamer i Tween, korzystnie Poloksamer 407 i Tween 80.
Z reguły co najmniej jeden współrozpuszczalnik występuje w ilości 5-50% (masowo).
Co najmniej jeden współrozpuszczalnik można wybrać spośród glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, gliceryny i etanolu. Korzystnie jest on wybrany spośród glikolu propylenowego lub gliceryny, bądź ich mieszaniny.
W celu poprawienia właściwości organoleptycznych oraz zamaskowania smaku ciekłej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku można dodać co najmniej jedną substancję słodzącą i/lub co najmniej jedną substancję aromatyzującą.
Korzystnie, ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera substancję słodzącą.
Substancję słodzącą wybiera się spośród cukru, sztucznej substancji słodzącej oraz ich mieszanin. Ponadto można ją wybrać z grupy składającej się z erytrytolu, fruktozy, dekstrozy, sacharyny, sorbitolu, ksylitolu, mannitolu, maltozy, maltitolu, roztworu maltitolu, ciekłej glukozy, inuliny, izomaltu, soli sodowej sacharyny, cyklaminianu sodu, sukralozy, sacharozy, acesulfamu potasu (K) lub aspartamu. Korzystnie substancję słodzącą wybiera się z grupy składającej się z ksylitolu, mannitolu, acesulfamu K, aspartamu, erytrytolu, maltitolu lub sacharozy. Ponadto można wybrać co najmniej jedną substancję aromatyzującą z grupy składającej się z aromatu miętowego, aromatu tropikalnego, aromatu bananowego, aromatu wiśniowego lub aromatu pomarańczowego.
Aby zapobiec rozkładowi w wyniku rozwoju drobnoustrojów można dodać substancję konserwującą.
Substancję konserwującą można wybrać spośród chlorku benzalkonium, roztworu chlorku benzalkonium, chlorku benzetonium, kwasu benzoesowego, alkoholu benzylowego, butyloparabenu, metyloparabenu, soli sodowej metyloparabenu, etyloparabenu, propyloparabenu, soli sodowej propyloparabenu, bromku cetrimonium, chlorku cetylopirydyniowego, chlorobutanolu, chlorokrezolu, krezolu, fenolu, benzoesanu potasu, benzoesanu sodu, sorbinianu potasu, kwasu sorbowego, dehydrooctanu sodu, propionianu sodu, lub tiomersalu.
Korzystnie substancję konserwującą wybiera się spośród metyloparabenu, propyloparabenu i benzoesanu sodu.
Ciekłą kompozycję farmaceutyczna według wynalazku można po prostu uzyskać poprzez rozpuszczenie cytyzyny w wodzie i dodatnie co najmniej jednego środka regulującego pH, aby uzyskać pierwszy roztwór, dodając kolejne dodatki i uzupełniając wodą do objętości końcowej.
Alternatywnie, gdy na przykład używany jest współrozpuszczalnik, ciekłą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można po prostu uzyskać poprzez rozpuszczenie cytyzyny w co najmniej jednym współrozpuszczalniku oraz dodanie wody i co najmniej jednego środka regulującego pH, aby uzyskać pierwszy roztwór, a następnie dodanie kolejnych dodatków i uzupełnienie wodą do objętości końcowej.
Alternatywnie, gdy na przykład używany jest co najmniej jeden współrozpuszczalnik, środek nadający lepkość, substancja konserwująca, substancja słodząca i substancja aromatyzująca, ciekłą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można po prostu uzyskać poprzez rozpuszczenie wszystkich dodatków w wodzie, a następnie rozpuszczenie cytyzyny w takiej mieszaninie oraz uzupełnienie wodą do objętości końcowej.
Uzyskaną w ten sposób ciekłą kompozycję farmaceutyczną można stosować w postaci sprayu, aerozolu lub mgiełki do ust w celu podawania roztworu bezpośrednio w okolice jamy ustnej oraz jej błony śluzowej.
Ciekłą kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku uzyskaną w ten sposób można przenieść do butelki wyposażonej w atomizer dostosowany do dawkowania 1,5 mg cytyzyny. Jedna dawka może być po prostu podawana do jamy ustnej osoby w leczeniu uzależnienia od palenia tytoniu i innych form uzależnienia od nikotyny, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania, ujawnionym na przykład w ulotce dla pacjenta dotyczącej preparatu Recigar®.
Taka ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę, do zastosowania doustnego, jest bardzo korzystna z punktu widzenia pacjenta. Można ją podawać bez potrzeby przyjmowania dawki cytyzyny (w postaci tabletki lub kapsułki) wraz z odpowiednią ilością płynów (wody, soku). Ponadto w korzystnym przykładzie wykonania taka ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę zawiera także środek nadający lepkość, jak określono powyżej. W tym przykładzie wykonania środek nadający lepkość zapewnia działanie nawilżające w jamie ustnej. W najbardziej korzystnym przykładzie wykonania środkiem nadającym lepkość jest hialuronian, na przykład hialuronian sodu. Jest to bardzo ważne, ponieważ bardzo częstym działaniem niepożądanym jest suchość w jamie ustnej, która nasila także nieprzyjemne uczucie braku świeżości w jamie ustnej. W celu ułatwienia procesu podawania,
PL 241 743 Β1 ogólnie rzecz biorąc, ciekłą kompozycję farmaceutyczną zawierającą cytyzynę, przeznaczoną do zastosowania doustnego, korzystnie jest podawanie w postaci aerozolu, sprayu lub mgiełki przy użyciu odpowiedniego urządzenia, takiego jak atomizer (na przykład urządzenie wytwarzane przez firmę Aeropump).
Przykłady
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami przygotowania.
Metoda pomiaru pH
Wartość pH mierzy się zgodnie z Farmakopeą Europejską 2.2.3 w temperaturze pokojowej (20-25°C) i przy normalnym ciśnieniu atmosferycznym, przy użyciu potencjometrycznego aparatu do pomiaru pH (takiego jak 913 pH Meter Lab, LL-Unitrode easy Clean 1m), skalibrowanego przy użyciu roztworów buforowych o pH 2,00, 4,01 i 7,00.
Przykład 1
Przygotowanie przykładowych kompozycji
Kompozycja 1. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 6,0
Skład ilościowy tego preparatu ujawniono w poniższej tabeli. Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z NaH2PO4 dwuwodnym oraz ΝθςΗΡΟλ bezwodnym, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano pozostałe składniki: ksylitol, hialuronian sodu, aromat miętowy, paraben M, glicerol bezwodny, paraben M, glicerol bezwodny i glikol propylenowy. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
Końcową kompozycję farmaceutyczną przenosi się do butelki z HDPE wyposażonej w atomizer (np. wytwarzany przez firmę Aeropump).
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,75% |
| Ksylitol | 10,00% |
| Hialuronian sodu | 0,04% |
| Aromat miętowy | 0,075% |
| NaHzPCU dwuwodny | 3,00% |
| NazHPOi bezwodny | 0,30% |
| Paraben M | 0,20% |
| Glicerol bezwodny | 21,00% |
| Glikol propylenowy | 21,00% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 2. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 7,0
Zastosowano identyczną procedurę jak w przypadku kompozycji 1, ale odpowiednio zmieniono proporcje składników. NaFEPCU dwuwodny zastąpiono NaH2PO4 jednowodnym oraz ksylitol zastąpiono mannitolem.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 1,50% |
| Mannitol | 5,00% |
| Hialuronian sodu | 0,10% |
| Aromat tropikalny | 0,075% |
| NaHsPOi jednowodny | 2,00% |
| NazHPOĄ bezwodny | 0,30% |
| Paraben M | 0,10% |
| Glicerol bezwodny | 11,00% |
| Glikol propylenowy | 11,00% |
| Woda | do 100% |
PL 241 743 Β1
Kompozycja 3. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 6,8
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z NahEPCk, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano ksylitol, sól sodową karboksymetylocelulozy, glicerol bezwodny i glikol propylenowy. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 3,00% |
| Ksylitol | 5,00% |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 0,50% |
| NaHzPOł dwuwodny | 4,00% |
| Glicerol 85% (masowo) | 11,00% |
| Glikol propylenowy | 25,00% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 4. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 5,9
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z diwodorofosforanem potasu, chlorkiem sodu i metylocelulozą, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano Tween 80, glicerol bezwodny i paraben P. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 1,00% |
| Diwodorofosforan potasu | 4,00% |
| Metyloceluloza | 1,0% |
| Glicerol bezwodny | 11,00% |
| Tween 80 | 0,05% |
| Chlorek sodu | 0,5% |
| Paraben P | 0,05% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 5. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 3
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z ksylitolem, hialuronianem sodu i benzoesanem sodu, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano aromat bananowy i glicerol bezwodny. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano kwas solny w celu uzyskania pH 3,0. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,50% |
| Ksylitol | 15,00% |
| Hialuronian sodu | 0,10% |
| Aromat bananowy | 0,10% |
| Benzoesan sodu | 0,10% |
| Glicerol bezwodny | 11,00% |
| Kwas solny | q.s. do uzyskania pH 3,0 |
| Woda | do 100% |
PL 241 743 Β1
Kompozycja 6. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 4,5
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z ksylitolem, hialuronianem sodu i benzoesanem sodu, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano aromat bananowy i glicerol bezwodny. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano rozcieńczony kwas fosforowy w celu uzyskania pH 4,5. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,50% |
| Ksylitol | 15,00% |
| Hialuronian sodu | 0,50% |
| Aromat bananowy | 0,10% |
| Benzoesan sodu | 0,10% |
| Glicerol bezwodny | 11,00% |
| Rozcieńczony kwas fosforowy | q.s. do uzyskania pH 4,5 |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 7. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 7,5
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z ksylitolem, hialuronianem sodu i NahEPCU dwuwodnym, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano aromat miętowy, glikol propylenowy z parabenem M i glicerol bezwodny. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,70% |
| Ksylitol | 7,00% |
| Hialuronian sodu | 0,05% |
| Aromat miętowy | 0,10% |
| Na^PCU dwuwodny | 0,55% |
| Glicerol bezwodny | 20,00% |
| Glikol propylenowy | 20,00% |
| Paraben P | 0,06% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 8. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 6,9
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z acesulfamem K, kwasem fosforowym i NahEPCk dwuwodnym, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano glikol propylenowy z parabenem M, glicerol bezwodny i aromat miętowy. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 1,00% |
| Acesulfam K | 0,10% |
| Aromat miętowy | 0,05% |
| NaHaPOi dwuwodny | 1,00% |
| Kwas fosforowy | 0,10% |
| Glicerol bezwodny | 11,00% |
| Glikol propylenowy | 11,00% |
| Paraben M | 0,10% |
| Woda | do 100% |
PL 241 743 Β1
Kompozycja 9. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 6,9
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z aspartamem, ΝθΗςΡΟλ dwuwodnym i hyd raksy propylometylocelulozą, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano aromat pomarańczowy i glikol propylenowy. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,30% |
| As partam | 0,20% |
| Hyd roksypropylometylocelu łoza | 0,50% |
| Aromat pomarańczowy | 0,05% |
| NaHzPOj dwuwodny | 3,00% |
| Glikol propylenowy | 15,00% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 10. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 5,9
Glikol propylenowy i paraben M rozpuszczono w części wody wraz z erytrytolem, hydroksyetylocelulozą i ΝθΗςΡΟλ dwuwodnym, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano cytyzynę i aromat wiśniowy. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,50% |
| Erytrytol | 1,00% |
| Hydroksyetyloceluloza | 0,50% |
| Aromat wiśniowy | 0,05% |
| NaHzPOą dwuwodny | 3,00% |
| Paraben M | 0,10% |
| Glikol propylenowy | 5,00% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 11. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 5,0
Cytyzynę rozpuszczono w wodzie wraz z ciekłym maltitolem, ΝθΗςΡΟλ dwuwodnym i solą sodową karboksymetylocelulozy, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano aromat wiśniowy, glikol propylenowy z parabenem M i P. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,50% |
| Ciekły maltitol | 10,00% |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 0,20% |
| Aromat wiśniowy | 0,05% |
| NaHzPCU dwuwodny | 9,00% |
| Paraben M | 0,10% |
| Paraben P | 0,05% |
| Glikol propylenowy | 10,00% |
| Woda | do 100% |
PL 241 743 Β1
Kompozycja 12. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 5,4
Tween 80 i paraben P rozpuszczono w części wody wraz z sacharozą, poloksamerem i NaHzPO4 dwuwodnym, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano cytyzynę. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości. __________________________________
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,50% |
| Sacharoza | 5,00% |
| Poloksamer 407 | 0,50% |
| NaHiPOzi dwuwodny | 6,00% |
| Paraben P | 0,05% |
| Tween 80 | 0,05% |
| Woda | do 100% |
Kompozycja 13. Przygotowanie ciekłego preparatu cytyzyny o pH 6,1
Glikol propylenowy i paraben M rozpuszczono w części wody wraz z ksylitolem z hialuronianem sodu i NaHzPOł dwuwodnym, aby uzyskać pierwszy roztwór. Następnie dodano cytyzynę, glicerol bezwodny i aromat miętowy. Roztwór mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Na koniec do otrzymanej mieszaniny dodano wodę do pożądanej objętości.
| Składnik | Ilość |
| Cytyzyna | 0,700% |
| Ksylitol | 7,00% |
| Hialuronian sodu | 0,10% |
| Aromat miętowy | 0,15% |
| NaHjPOzi dwuwodny | 3,00% |
| Paraben M | 0,10% |
| Glicerol bezwodny | 21,00% |
| Glikol propylenowy | 15,00% |
| Woda | Do 100% |
| pH = 6,1 |
Przykład 2
Stabilność ciekłej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku przechowywano w komorze klimatycznej w warunkach 40°C/75% wilgotności względnej (RH) (warunki przyspieszone) oraz 25°C/65% RH (warunki normalne), a także w razie potrzeby w 60°C/75% RH, i 30°C/65% RH, przez określony czas. Próbki pobrane przy końcu okresu przechowywania lub w pośrednim punkcie czasowym poddawano analizie HPLC w celu określenia znanych zanieczyszczeń (FO - N-formylocytyzyna, MO - N-metylocytyzyna) oraz nieznanych zanieczyszczeń. Wszystkie składniki farmaceutyczne badanego wynalazku były stabilne, a tym samym spełniały wymogi specyfikacji dla farmaceutycznego produktu leczniczego zawierającego cytyzynę (zanieczyszczenie FO <0,5%, zanieczyszczenie ME <0,5%, maksymalne pojedyncze nieznane zanieczyszczenie <0,2%, suma zanieczyszczeń <1,0%).
Porównanie stabilności ciekłej kompozycji z przykładu 13 z reprezentatywnym preparatem ciekłym z publikacji rosyjskiego patentu RU2593585 (przykład 2) przedstawiono w poniższej tabeli.
PL 241 743 Β1
| Kompozycja 13 | RU2593585 (przykład 2)* | ||
| Składnik | Ilość [%] | Składnik | Ilość [mg] |
| Cytyzyna | 0,70 | Cytyzyna | 1000,0 |
| Ksylitol | 7,00 | NaH2PO4 dwuwodny | 250,0 |
| Hialuronian sodu | 0,10 | Na2HPO4 bezwodny | 200,0 |
| Aromat miętowy | 0,15 | Paraben M | 300,0 |
| NaH2PO4 dwuwodny | 3,00 | Paraben P | 7,0 |
| Paraben M | 0,10 | EDTA | 10,0 |
| Glicerol bezwodny | 21,00 | Kwas cytrynowy | 10,0 |
| Glikol propylenowy | 15,00 | Chlorek sodu | 8400,0 |
| - | - | Polisorbat | 500,0 |
| Woda | Do 100% | Woda | Do uzyskania 1 litra roztworu |
| PH | 6,1 | PH | 7,7 |
| Wyniki oceny stabilności | |||
| 40°C/ 75% RH, 1 miesiąc | |||
| FO | <0,03% | FO | <0,03% |
| ME | <0,03% | ME | <0,03% |
| Suma zanieczyszczeń | 0,077% | Suma zanieczyszczeń | 0,16% |
| 60°C/ 75% RH, 1 tydzień | |||
| FO | 0,045% | FO | <0,03% |
| ME | 0,041% | ME | <0,03% |
| Suma zanieczyszczeń | 0,15% | Suma zanieczyszczeń | 0,22% |
| 30°C/65% RH, 1 miesiąc | |||
| FO | <0,03% | FO | <0,03% |
| ME | <0,03% | ME | <0,03% |
| Suma zanieczyszczeń | 0,04% | Suma zanieczyszczeń | 0,11% |
| * Przykład 2 ze zgłoszenia RU2593585 przygotowano analogicznie do kompozycji 4 ** Suma zanieczyszczeń obejmuje znane zanieczyszczenia OF, ME, a także wszystkie nieznane zanieczyszczenia |
Jak widać, profil stabilności chemicznej kompozycji według wynalazku jest istotnie lepszy niż reprezentatywny przykład 2 z rosyjskiego zgłoszenia RU2593585, niezależnie od warunków przechowywania. Pozostałe dwa przykłady ze zgłoszenia RU2593585 (przykład 1 i przykład 3 mające wartości pH odpowiednio 9,0 i 9,3) wykazują znacznie wyższe wartości pH i okazały się mieć gorszą stabilność (dane nie zostały przedstawione).
Wszystkie badane preparaty miały lepszą stabilność niż przykład 2 ze zgłoszenia RU2593585.
PL 241 743 Β1
Przykład 3
Porównanie stabilności ciekłej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku z hialuronianem i bez hialuronianu
Przygotowano dwie dodatkowe kompozycje farmaceutyczne (Kompozycję 14 i Kompozycję 15), analogicznie do kompozycji 1.
| Składnik | Kompozycja 14 | Kompozycja 15 |
| Cytyzyna | 0,73% | 0,73% |
| Ksylitol | 10,00% | 10,00% |
| Hialuronian sodu | 0,04% | — |
| Aromat miętowy | 0 075% | 0 075% |
| NaHzPCU dwuwodny | 4,00% | 4,00% |
| NazHPO4 bezwodny | 0,30% | 0,30% |
| Paraben M | 0,20% | 0,20% |
| Glicerol bezwodny | 21,00% | 21,00% |
| Glikol propylenowy | 21,00% | 21,00% |
| Woda | Do 100,00% | Do 100,00% |
| pH=6,l | pH=6,l | |
| 25°C/ 60% RH, 6 miesięcy | ||
| FO | <0,03% | <0,03% |
| ME | <0,03% | <0,03% |
| Suma zanieczyszczeń | 0,065% | 0,122% |
| 40°C/ 75% RH, 3 miesięcy | ||
| FO | 0,064% | 0,072% |
| ME | <0,03% | <0,03% |
| Suma zanieczyszczeń | 0,33% | 0,42% |
| ** Suma zanieczyszczeń obejmuje znane zanieczyszczenia OF, ME, a także wszystkie nieznane zanieczyszczenia |
Jak widać, profil stabilności chemicznej kompozycji z hialuronianem sodu (Kompozycja 14) jest lepszy niż w przypadku kompozycji bez hialuronianu sodu (Kompozycja 15), niezależnie od warunków przechowywania. Oba preparaty spełniają kryteria specyfikacji, jednak zastosowanie hialuronianu sodu w kompozycji jest szczególnie wskazane, ponieważ korzystnie wpływa na stabilność chemiczną produktu leczniczego, a dodatkowo zwiększa działanie nawilżające w jamie ustnej.
Przykład 4
Porównanie stabilności ciekłej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku z buforem fosforanowym oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających bufor organiczny oraz organiczno-nieorganiczny
Przygotowano kompozycję według wynalazku (Kompozycja 16) oraz dwie kompozycje porównawcze (Kompozycja Porównawcza 1, Kompozycja Porównawcza 2) przez mieszanie podanych ilości składników jak w tabeli poniżej. Tak otrzymane kompozycje utrzymywano w 60°C przez jeden tydzień. Wyniki czystości chemicznej są podane również poniżej.
PL 241 743 Β1
| Kompozycja 16 | Kompozycja Porównawcza 1 | Kompozycja Porównawcza 2 | |
| Cytyzyna | 0,2 g | 0,2 g | 0,2 g |
| Środek regulujący pH | NaH?PO4 dwuwodny U g | cytrynian sodu dwuwodny O,Sg | bursztynian sodu 2,6 g |
| Środek regulujący pH | Na2HPO4 0,4 g | NaH2PO4 dwuwodny 0,8 g | kwas bursztynowy 0,2 g |
| Woda oczyszczona | 20 ml | 20 ml | 20 ml |
| PH | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
| 60°C, 1 tydzień | |||
| Zanieczyszczenie FO | - | <0,03% | - |
| Zanieczyszczenie ME | - | - | - |
| Suma zanieczyszczeń | 0,08% | 1,08% | 0,29% |
Z przytoczonych wyników wynika, że bufor na bazie związków nieorganicznych dawał zdecydowanie najlepszą stabilność podczas ogrzewania w 60°C przez jeden tydzień.
Podobnie, przygotowano dwie porównawcze ciekłe kompozycje farmaceutyczne (Kompozycja Porównawcza 3 i Kompozycja Porównawcza 4) o pH 4,5 zawierające dodatki. Ich stabilności również okazały się niższe niż w przypadku Kompozycji 6 według wynalazku. Przykładowo, w przypadku Kompozycji Porównawczej zawierającej bufor cytrynianowy, utrzymywanej w warunkach 60°C, 75% RH, suma zanieczyszczeń osiągnęła ponad 7% po 1 miesiącu.
| Kompozycja Porównawcza 3 | Kompozycja Porównawcza 4 | ||
| Cytyzyna | 1,00% | Cytyzyna | 0,150% |
| Ksylitol | 10,00% | Ksylitol | 10,00% |
| Hialuronian sodu | 0,10% | Sól sodowa karboksy metylocelulozy | 0,50% |
| Kwas winowy | 1,20% | Kwas cytrynowy hydrat | 2,00% |
| Diwodorofosforan sodu | 2,00% | Cytrynian sodu dihydrat | 1,25% |
| Aromat mentolowy płynny | 0,25% | Aromat mentolowy płyn ny | 0,15% |
| Paraben M | 0,30% | Paraben M | 0,30% |
| Glikol propylenowy | 21,00% | Glikol propylenowy | 21,00% |
| - | - | Gliceryna | 21,00% |
| Woda oczyszczona | Ad 100% | Woda oczyszczona | Ad 100% |
| PH | 4,5 | PH | 4,5 |
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca:- cytyzynę,- co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH, wybrany z grupy składającej się z kwasów nieorganicznych, buforów nieorganicznych oraz nieorganicznych soli kwaśnych,- wodę, przy czym wartość pH tej ciekłej kompozycji farmaceutycznej wynosi pomiędzy 3,0 a 7,5.
- 2. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH wybiera się z grupy składającej się z wodorofosforanu, diwodorofosforanu, buforu wodorofosforan/diwodorofosforan, kwasu solnego, kwasu fosforowego oraz ich mieszanin.
- 3. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 2, znamienna tym, że co najmniej jeden nieorganiczny środek regulujący pH wybiera się z grupy składającej się z wodorofosforanu, diwodorofosforanu, oraz buforu wodorofosforan/diwodorofosforan.
- 4. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrzeżeń 1-3, znamienna tym, że ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden środek nadający lepkość.
- 5. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4, znamienna tym, że ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden środek nadający lepkość w ilości 0,01-3% (masowo).
- 6. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 5, znamienna tym, że środkiem nadającym lepkość jest hialuronian sodu lub sól sodowa karboksymetylocelulozy.
- 7. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 6, znamienna tym, że środkiem nadającym lepkość jest hialuronian sodu.
- 8. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrzeżeń 1-7, znamienna tym, że ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej współrozpuszczalnik.
- 9. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 8, znamienna tym, że ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden współrozpuszczalnik w ilości 5-50% (masowo).
- 10. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 9, znamienna tym, że współrozpuszczalnikiem jest glicerol lub glikol propylenowy, bądź ich mieszanina.
- 11. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrzeżeń 1-10, znamienna tym, że ciekła kompozycja farmaceutyczna zawiera substancję słodzącą wybraną spośród cukru lub sztucznej substancji słodzącej, a także ich mieszanin.
- 12. Ciekła kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 11, znamienna tym, że cukier lub sztuczna substancja słodząca są wybrane spośród ksylitolu, mannitolu, maltitolu, sacharozy, acesulfamu K, aspartamu lub ich mieszanin.
- 13. Ciekła kompozycja farmaceutyczna jak określono w dowolnym z zastrz. 1-12, do zastosowania w leczeniu uzależnienia od palenia tytoniu oraz innych form uzależnienia od nikotyny.
- 14. Ciekła kompozycja farmaceutyczna do zastosowania według zastrzeżenia 13, znamienna tym, że ciekła kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do podawania do jamy ustnej pacjenta w postaci mgiełki, aerozolu lub sprayu.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL432155A PL241743B1 (pl) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę |
| PCT/EP2020/084783 WO2021115977A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-06 | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| EP20820856.1A EP4072517A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-06 | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| CA3159285A CA3159285A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-06 | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| AU2020403384A AU2020403384A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-06 | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| US17/784,243 US20230058142A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-06 | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL432155A PL241743B1 (pl) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL432155A1 PL432155A1 (pl) | 2021-06-14 |
| PL241743B1 true PL241743B1 (pl) | 2022-11-28 |
Family
ID=76321293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL432155A PL241743B1 (pl) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL241743B1 (pl) |
-
2019
- 2019-12-10 PL PL432155A patent/PL241743B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL432155A1 (pl) | 2021-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110171273A1 (en) | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods | |
| NO334441B1 (no) | Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. | |
| ES2617252T3 (es) | Solución oral que comprende clorhidrato de atomoxetina | |
| US20240156819A1 (en) | Oral solution formulation | |
| EP3834814A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine | |
| PL241743B1 (pl) | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca cytyzynę | |
| US20230058142A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine | |
| AU2017317523B2 (en) | Pharmaceutical solution of Asenapine for sublingual or buccal use | |
| KR102083621B1 (ko) | 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제 | |
| US20060100271A1 (en) | Stabilized aqueous ranitidine compositions | |
| CA3115195A1 (en) | Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US20230255956A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing nalbuphine | |
| JP2007008852A (ja) | プラバスタチンを含有する水性製剤の安定化方法 | |
| EP3863626A1 (en) | Oral liquid composition comprising triptan | |
| US20220370390A1 (en) | Liquid oral formulation of bumetanide | |
| EP4279062A1 (en) | Liquid composition and its use, treatment method and kit | |
| EA045748B1 (ru) | Раствор золпидема или его фармацевтически приемлемой соли для оромукозного введения для лечения бессонницы | |
| OA20536A (en) | Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof. | |
| GB2569615A (en) | An oral liquid pharmaceutical composition of lamotrigine` |