PL239833B1 - Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido) alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido) alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin Download PDFInfo
- Publication number
- PL239833B1 PL239833B1 PL429929A PL42992919A PL239833B1 PL 239833 B1 PL239833 B1 PL 239833B1 PL 429929 A PL429929 A PL 429929A PL 42992919 A PL42992919 A PL 42992919A PL 239833 B1 PL239833 B1 PL 239833B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- imido
- product
- column chromatography
- yield
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims abstract description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydroiodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 37
- -1 1-phthalimidophenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 15
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims description 9
- LMZLQYYLELWCCW-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(phenyl)phosphane Chemical compound COP(OC)C1=CC=CC=C1 LMZLQYYLELWCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- OAADXJFIBNEPLY-UHFFFAOYSA-N methoxy(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(OC)C1=CC=CC=C1 OAADXJFIBNEPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJNRHYJHTYODK-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 NJJNRHYJHTYODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 1
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000007241 Hunsdiecker-Borodin reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- MNSGOOCAMMSKGI-UHFFFAOYSA-N N-(hydroxymethyl)phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CO)C(=O)C2=C1 MNSGOOCAMMSKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido)alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin o wzorze ogólnym 1, w którym A (CH2)2, o-C6H4; R1 = H, Me,i-Bu, Ph; R2 = R3 = OMe, OEt, Ph, lub R2 = OMe, R3 = Ph, który polega na tym, że sole 1-(N-imido)alkilofosfoniowe o wzorze ogólnym 2, w którym A = (CH2)2, o-C6H4; R1 = H, Me, i-Bu, Ph; R = Ph, m-C6H4Cl, p-C6H4CF3 ogrzewa się w temperaturze 80°-170°C z nukleofilami fosforowymi w stosunku molowym od 1:1,5 do 1:10, korzystnie 1:10, w CHCl3, CH2Cl2 lub CH3CN, korzystnie z dodatkiem jodku trifenylometylofosfoniowego, w czasie 30-120 min, po czym surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej za pomocą eluenta w postaci octanu etylu, acetonitrylu lub układu octan etyl/heksan, następnie oczyszcza poprzez krystalizację z toluenu lub układu toluen/heksan.
Description
PL 239 833 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-( N- imido)alkilofosfonianów, 1-( N-imido)alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin o wzorze ogólnym 1.
1-( N-imido)alkilofosfoniany odgrywają istotną rolę w syntezie organicznej. Stanowią one bloki budulcowe fosfapeptydów (W.P. Małachowski, J.K. Coward J. Org. Chem, 1994, 59, 7616-7624), które wykazują cenne właściwości biologiczne i mogą pełnić rolę inhibitorów enzymów z grupy proteaz, takich jak: termolizyna (EC 3.4.24.27; P. Bartlett, C. Marlowe Biochemistry 1983, 22, 4618-4624), karboksypeptydaza A (EC 3.4.17.1; N.E, Jacobsen, P.A. Bartlett J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 654-657), enkefalinaza (EC 3.4.24.11) czy ACE (EC 3.4.15.1; R.L. Elliott, N. Marks, M.J. Berg, P.S. Portoghese J. Med. Chem. 1985, 28, 1208-1216). Ponadto 1-( N-imido)alkilofosfoniany znajdują zastosowanie w syntezie oligonukleotydów (R. Fathi, Q. Huang, J.-L.-Syi, W. Delaney, A.F. Cook Bioconjugate Chem. 1994, 5, 47-57), czynników antynowotworowych, takich jak Kryptoficyna 52 (M. Nahrwold, T. Bogner, S. Eissler, S. Verma, N. Sewald Org. Lett. 2010, 12, 1064-1067), a także ligandów makrocyklicznych przydatnych w diagnostyce medycznej do otrzymywania czynników kontrastowych do MRI (F.K. Kalman, M. Woods, P. Caravan, P. Jurek, M. Spiller, G. Tircso, R. Kiraly, E. Brulcher, A.D. Sherryi Inorg. Chem. 2007, 46, 5260-5270) oraz sond luminescencyjnych (N. Leygue, A.P. De Heredia, Ch. Galaup, E. Benoist, L. Lamarque, C. Picard Tetrahedron 2018, 74, 4272-4287). Niektóre 1-(N-imido)alkilofosfoniany wykazują właściwości antybakteryjne i antygrzybiczne (W.M. Abdou, R.E. Khidre Monatsh. Chem. 2010, 141, 214-228), a także są dodawane do polimerów jako środki uniepalniające (Hooker Chemicals Plastics Corp.; patent brytyjski, GB1378726, 27.12.1974; P.P. Golborn, J.J. Duffy, patent kanadyjski, CA982135, 20.01.1976).
Tlenki 1-( N-imido)alkilofosfin, podobnie jak 1-( N-imido)alkilofosfoniany, były wykorzystywane jako bloki budulcowe w syntezie 2,4,5-imidazolidynotrionów - regulatorów wzrostu roślin o właściwościach chwasto- i grzybobójczych (F. Plenat, M. Cassagne, H.J. Cristau Tetrahedron 1995, 51, 9551-9558), a także w syntezie atorwastatyny - inhibitora HMG-CoA regulującego poziom lipidów we krwi (B.S. Pradhan, K.V. Dhokiya, patent brytyjski GB2479830, 26.10.2011). ‘
1-(N-imido)alkilofosfiniany oraz tlenki 1-(N-imido)alkilofosfin okazały się przydatne w syntezie czynników chelatujących (I.C. PopofF, B.B. Peter, L.K. Huber, patent amerykański, US3332987, 25.07.1967), a także eterów koronowych (T. Novak, J. Tatai, P. Bako, M. Czugler, G. Keglevich, L. Toke Synlett 2001,424-426).
W literaturze chemicznej można znaleźć wiele informacji na temat metod syntezy 1-( N-imido)alkilofosfonianów, jednak zwykle dotyczą one najprostszych przedstawicieli tej grupy związków, czyli N-ftalimidometylofosfonianów. Przykładem są metody opierające się na reakcjach typu Arbuzowa lub Michaelisa-Beckera, w których bromek 1-N-imidoalkilowy, najczęściej bromek ftalimidometylowy, który reaguje z fosforynem trialkilowym (reakcja typu Arbuzowa; S.K. Davidsen, G.W. Philips, S.F. Martin Org. Synth. 1987, 65, 119-134; G. Osapay, I. Szilagyi, J. Seres Tetrahedron 1987, 43, 2977-2983; R. Hirschmann, K.M. Yager, C.M. Taylor, J. Witherington, P.A. Sprengeler, B.W. Phillips, W. Moore, A.B. Smith J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8177-8190; F.K. Kalman, M. Woods, P. Caravan, P. Jurek, M. Spiller, G. Tircso, R. Kiraly, E. Brulcher, A.D. Sherryi Inorg. Chem. 2007, 46, 5260-5270; R.L. Elliott, N. Marks, M.J. Berg, P.S. Portoghese J. Med. Chem. 1985, 28, 1208-1216; D. Seyferthr, R.S. Marmor, P. Hilbert J. Org. Chem. 1971, 36, 1379-1386; K. Yamauchi, M. Kinoshita, M. Imoto Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45, 2531-2534; J.M. Besterman, J. Rahil, A. Vaisburg, patent amerykański, US6921756, 26.07.2005; J.M. Besterman, J. Rahil, A. Vaisburg, patent amerykański, US6884791,26.04.2005), solą sodową fosfonianu dialkilu lub fosforynem dialkilowym w środowisku zasadowym (reakcje typu Michaelisa-Beckera; G. Osapay, I. Szilagyi, J. Seres Tetrahedron 1987, 43, 2977-2983; R.L. Elliott, N. Marks, M.J. Berg, P.S. Portoghese J. Med. Chem. 1985, 28, 1208-1216). Bromek ftalimidometylowy syntezuje się z N-hydroksymetyloftalimidu i HBr lub PBr3 (D. Seyferthr, R.S. Marmor, P. Hilbert J. Org. Chem. 1971,36, 1379-1386; K. Yamauchi, M. Kinoshita, M. Imoto Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45, 2531-2534; R. Hirschmann, K.M. Yager, C.M. Taylor, J. Witherington, P.A. Sprengeler, B.W. Phillips, W. Moore, A.B. Smith J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8177-8190; J. Gao, Y.H. Guo, Y.P. Wang, X.J. Wang, W.S. Xiang Chin. Chem. Lett. 2011, 22, 1159-1162). Można go otrzymać również w reakcji Hunsdieckera z soli srebrowej kwasu ftalimidooctowego pod wpływem Br2 w CCl4 (G. Osapay, I. Szilagyi, J. Seres Tetrahedron 1987, 43, 2977-2983). 1-(N-imido)metylofosfoniany można zsyntezować bezpośrednio z N-hydroksymetyloimidów na drodze ich ogrzewania z odpowiednimi fosforynami trialkilowymi (Hooker
PL 239 833 B1
Chemicals Plastics Corp.; patent brytyjski, GB 1378726, 27.12.1974; P.P. Golbrnm, J.J. Duffy, patent kanadyjski, CA982135,20.01.1976).
W literaturze opisano również reakcję N- (tert- butylodimetylosililo)ftalimidu, generowanego z ftalimidu i chlorku tert-butylodimetylosililowego w obecności trietyloaminy, z bromoalkilofosfonianami dialkilu, prowadzącą do otrzymywania ω-ftalimidoalkilofosfonianów, w tym fitalimidometylofosfonianów (Y.-J. Chun, J.-H Park, G.-M. Oh, S.-I. Hong, Y.-J. Kim Synthesis 1994, 909-910).
Bardziej ogólna metoda pozwalająca otrzymać nie tylko ftalimidometylofosfoniany, ale również 1-( N-imido)alkilofosfoniany o złożonym łańcuchu alkilowym polega na reakcji Mitsunobu 1-hydroksyfosfonianów dialkilu z ftalimidem. 1-hydroksyfosfoniany syntezuje się z fosforynów dialkilu i odpowiednich aldehydów w środowisku zasadowym (P.G. Balardi, M. Guameri, F. Moroder, G.P. Pollini, D. Simoni Synthesis 1982, 653-655).
Znana jest również metoda otrzymywania 1-( N-ftalimido)alkilofosfonianów z aminofosfonianów lub kwasów aminofosfonowych i bezwodnika ftalowego (K. Yamauchi, M. Kinoshita, M. Imoto Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45, 2528-2531; M. Hoffmann, Cz. Wasielewski Roczniki Chemii 1976, 50, 139-146). W drugim wariancie tej reakcji powstają kwasy ftalimidoalkilofosfonowe, które można przekształcić w estry na drodze reakcji z diazometanem (M. Hoffmann, Cz. Wasielewski Roczniki Chemii 1976, 50, 139-146), O -benzylo- lub O-(p-nitrobenzylo)-N,N’-dicykloheksyloizomocznikiem (M. Hoffmann J. Prakt. Chemie 1988, 330, 820-824).
Opisane w literaturze metody syntezy 1-imidoalkilofosfinianów i tlenków 1-imidoalkilofosfin sprowadzają się do reakcji typu Arbuzowa bromku 1- N-imidoalkilowego z właściwym nukleofilem fosforowym - fosfoninem (np. fenylofosfoninem dimetylu) w przypadku otrzymywania 1-imidoalkilofosfinianów lub fosfinem (np. difenylofosfininem metylu) w przypadku otrzymywania tlenków 1-imidoalkilofosfin (I.C. Popoff, B.B. Peter, L.K. Huber, patent amerykański, US3332987, 25.07.1967; B.S. Pradhan, K.V. Dhokiya, patent brytyjski, GB2479830, 26.10.2011; I.C. Popoff, L.K. Huber, B.P. Block, P.D. Morton, R.P. Riordan J. Org. Chem. 1963, 28, 2898-2900).
Cechą wspólną większości omówionych powyżej syntez, a zarazem ich największym ograniczeniem jest możliwość syntezy jedynie najprostszych pochodnych imidów czyli N- imidometylofosfonianów, N-imidometylofosfinianów i tlenków N-imidometylofosfin.
Otrzymywanie bardziej złożonych struktur wiąże się z koniecznością zastosowania substratów często niedostępnych handlowo, które z kolei otrzymuje się na drodze wieloetapowych i czasochłonnych syntez.
Dotychczas w literaturze nie opisano syntezy 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido)alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)aIkilofosfin z soli 1-(N-imido)alkilofosfoniowych o wzorze 2.
Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido)alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin o wzorze 1, polega na tym, że sole 1-( N-imido)alkilofosfoniowe o wzorze ogólnym 2, w którym A = (CH2)2, o -C6H4; R1 = H, Me, i-Bu, Ph; R = Ph, m-C6H4CI, p-C6H4CF3 ogrzewa się w temperaturze 80°-170°C z nukleofilami fosforowymi, takimi jak fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fenylofosfonin dimetylu lub difenylofosfinin metylu w stosunku molowym od 1:1,5 do 1:10, korzystnie 1:10, w CHCI3, CH2CI2 lub CH3CN, korzystnie z dodatkiem jodku trifenylometylofosfoniowego, w czasie 30-120 min, po czym surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej za pomocą eluenta w postaci octanu etylu, acetonitrylu lub układu octan etyl/heksan, następnie oczyszcza poprzez krystalizację z toluenu lub układu toluen/heksan.
Korzystnym rozwiązaniem sposobu według wynalazku jest, że jako nukleofile fosforowe stosuje się fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fenylofosfonin dimetylu lub difenylofosfinin metylu.
Sole 1-( N-imido)alkilofosfoniowe o wzorze 2, będące substratem w metodzie według wynalazku, są łatwe do otrzymania z odpowiednich α-aminokwasów, analogicznie jak zostało to opisane w polskim opisie patentowym nr PL 231256 (J. Adamek, R. Mazurkiewicz, A. Węgrzyk; Sposób wytwarzania soli 1-imidoalkilofosfoniowych; Patent. Polska nr PL 231256). Synteza ta obejmuje: zabezpieczanie grupy NH2 α-aminokwasów 3 poprzez stapianie ich z bezwodnikiem kwasu ftalowego lub bursztynowego; elektrochemiczne dekarboksylatywne α-metoksylowanie kwasów 1-( N-imido)alkanokarboksylowych 4, a następnie podstawienie grupy metoksylowej N-(1-alkoksyalkilo)imidów 5 grupą triarylofosfoniową, co zostało przedstawiono na poniższym schemacie:
PL 239 833 BI
R1 /'Χ r1 R1R A P + H,lAcOOH--* A A /Η A N-(© * C00H (0 COOH {il) \-4 OMe (Wj) PR3BF®
O O OO
4 S2
Metoda według wynalazku charakteryzuje się dobrymi lub bardzo dobrymi wydajnościami, łagodnymi warunkami i stosunkowo krótkim czasem reakcji (30-120 min). Opiera się również na zupełnie innej bazie surowcowej, jaką stanowią łatwo dostępne i zróżnicowane strukturalnie α-aminokwasy, co umożliwia znaczne rozszerzenie biblioteki potencjalnie możliwych do uzyskania struktur. Może ona być prowadzona w wariancie bezkatalitycznym, jednak dodatek katalizatora w postaci jodku trifenylometylofosfoniowego zapewnia wyższą wydajność. Dodatkową zaletą metody jest możliwość wykorzystania w roli nukleofila fosforowego nie tylko fosforynów, ale również fosfoninów i fosfininów, co pozwala rozszerzyć pulę otrzymanych związków o 1-(A/-imido)alkilofosfiniany i tlenki 1 -(/V-imido)alkilofosfin.
Wynalazek objaśniono przykładami 1-22, a produkty przeprowadzonych przykładowych syntez przedstawiono wzorami 1a-j:
Przykład 1
Do szklanej probówki zakręcanej gwintowaną nakrętką wprowadzano tetrafluoroboran 1 -ftalimidometylo[tris(m-chlorofenylo)]fosfoniowy (153,1 mg, 0,25 mmol), jodek trifenylometylofosfoniowy (25,3 mg, 0,0625 mmol, 0,25 eq) oraz chloroform (2 ml). Całość mieszano przez chwilę na mieszadle magnetycznym i wkraplano fosforyn trimetylu (0,295 ml, 310,2 mg, 2,5 mmol, 10 eq). Reakcję prowadzono przez 2 h w temperaturze 170°C, a następnie chloroform odparowywano pod obniżonym ciśnieniem (1300 Pa). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji wydzielano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu) i oczyszczano poprzez krystalizację z toluenu. Uzyskano 63,9 mg oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 95% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 145,5-147,5°C.
Przykład 2
Postępującjak w przykładzie 1 z 130,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylotrifenylofosfoniowego po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 150°C i doczyszczaniu surowego produktu reakcji metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu, a następnie toluen/octan etylu, 5:1 [v/v]) uzyskano 15,6 mg oczekiwanego produktu 1 b z wydajnością 22% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
Przykład 3
Postępując jak w przykładzie 1 z 156,7 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylo[tris(m-chlorofenylo)fosfoniowego po 2 h prowadzenia reakcji w temperaturze 120°C uzyskano 49,6 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 70% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
Przykład 4
Postępującjak w przykładzie 1 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 2 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (heksan 50 ml, następnie octan etylu) uzyskano 53,8 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 76% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
Przykład 5
Postępującjak w przykładzie 1, zmieniając nadmiar fosforynu trimetylu (0,044 ml, 46,5 mg, 0,375 mmol, 1,5 eq) uzyskano 23,4 mg oczekiwanego produktu 1 b z wydajnością 33% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
Przykład 6
Postępującjak w przykładzie 1, zmieniając nadmiarfosforynu trimetylu (0,147 ml, 155,1 mg, 1,25 mmol, 5 eq) uzyskano 46,0 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 65% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
Przykład 7
Postępującjak w przykładzie 1, stosując w roli rozpuszczalnika dichlorometan (CH2CI2) uzyskano 31,2 mg oczekiwanego produktu 1 b z wydajnością 44% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
PL 239 833 B1
P r z y k ł a d 8
Postępując jak w przykładzie 1, stosując w roli rozpuszczalnika acetonitryl (CH3CN) uzyskano 32,6 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 46% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
P r z y k ł a d 9
Do szklanej probówki zakręcanej gwintowaną nakrętką wprowadzano tetrafluoroboran 1-ftalimidoetylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowy (181,8 mg, 0,25 mmol) oraz chloroform (2 ml). Całość mieszano przez chwilę na mieszadle magnetycznym i wkraplano fosforyn trimetylu (0,295 ml, 310,2 mg, 2,5 mmol, 10 eq). Reakcję prowadzono przez 2 h w temperaturze 100°C, a następnie chloroform odparowywano pod obniżonym ciśnieniem (1300 Pa). Produkt reakcji wydzielano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu). Uzyskano 36,8 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 52% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 65-66°C.
P r z y k ł a d 10
Postępując jak w przykładzie 1 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylo[tris[ p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 2 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (heksan 50 ml, następnie octan etylu) uzyskano 70,0 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 90% w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 11
Postępując jak w przykładzie 9 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-flalimidoetylo[tris [p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 2 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (heksan 50 ml, następnie octan etylu) uzyskano 66,9 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 86% w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 12
Postępując jak w przykładzie 1 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,501 ml difenylofosfininu metylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (heksan 50 ml, następnie octan etylu) uzyskano 44,1 mg oczekiwanego produktu 1d z wydajnością 47% w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 13
Postępując jak w przykładzie 9 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i0,501 ml difenylofosfininu metylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu stosując metodą chromatografii kolumnowej (acetonitryl) uzyskano 32,8 mg oczekiwanego produktu 1d z wydajnością 35% w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 14
Postępując jak w przykładzie 1 z 197,3 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidofenylometylo[tris[ p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,501 ml difenylofosfininu metylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 80°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (acetonitryl) uzyskano 96,3 mg oczekiwanego produktu 1e z wydajnością 88% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 233-235°C.
P r z y k ł a d 15
Postępując jak w przykładzie 1 z 167,2 mg tetrafluoroboranu 3-metylo-1-(N-ftalimido)butylo[tris( m-chlorofenylo)]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 2 h prowadzenia reakcji w temperaturze 120°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu) uzyskano 83,0 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 94% w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 16
Postępując jak w przykładzie 9 z 167,2 mg tetrafluoroboranu 3-metylo-1-( N-ftalimido)butylo[tris( m-chlorofenylo)]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 2 h prowadzenia reakcji w temperaturze 120°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu) uzyskano 73,3 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 83% w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 17
Postępując jak w przykładzie 1 z 197,3 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidofenylometylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze
Claims (2)
- PL 239 833 B180°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (heksan 50 ml, następnie octan etylu) uzyskano 92,4 mg oczekiwanego produktu 1g z wydajnością 99% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 102,5-104,5°C.P r z y k ł a d 18Postępując jak w przykładzie 9 z 197,3 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidofenylometylo[tris[ p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 0, 5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 80°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (heksan 50 ml, następnie octan etylu) uzyskano 84,9 mg oczekiwanego produktu 1g z wydajnością 91% w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 102,5-104,5°C.P r z y k ł a d 19Postępując jak w przykładzie 1 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,397 ml fenylofosfoninu dimetylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (acetonitryl) uzyskano 48,6 mg oczekiwanego produktu 1h (mieszanina diastereoizomerów) z wydajnością 59% w postaci bezbarwnego oleju.P r z y k ł a d 20Postępując jak w przykładzie 9 z 181,8 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidoetyIo[tris[ p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,397 ml fenylofosfoninu dimetylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 100°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (acetonitryl) uzyskano 30,5 mg oczekiwanego produktu 1h (mieszanina diastereoizomerów) z wydajnością 37% w postaci bezbarwnego oleju.P r z y k ł a d 21Postępując jak w przykładzie 1 z 197,3 mg tetrafluoroboranu 1-ftalimidofenylometylo[tris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,397 ml fenylofosfoninu dimetylu po 0,5 h prowadzenia reakcji w temperaturze 80°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (acetonitryl) uzyskano 91,9 mg oczekiwanego produktu 1i (mieszanina diastereoizomerów) z wydajnością 94% w postaci bezbarwnego oleju.P r z y k ł a d 22Postępując jak w przykładzie 1 z 169,8 mg tetrafluoroboranu 1-sukcynimidofenylometylo[tris[ p -(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego i 0,429 ml fosforynu trietylu po 2 h prowadzenia reakcji w acetonitrylu w temperaturze 150°C i doczyszczaniu otrzymanego produktu metodą chromatografii kolumnowej (acetonitryl) uzyskano 25,7 mg oczekiwanego produktu 1j z wydajnością 39%.Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido)alkilofosfinianów i tlenków1-( N- imido)alkilofosfin o wzorze 1, w którym A = (CH2)2, o-CoH4; R1 = H, Me, i-Bu, Ph; R2 = R3 = OMe, OEt, Ph, lub R2 = OMe, R3 = Ph znamienny tym, że sole 1-( N- imido)alkilofosfoniowe o wzorze ogólnym 2, w którym A = (CH2)2, o-C6H4; R1 = H, Me, i-Bu, Ph; R = Ph, m-CsH4Cl, p-C6H4CF3 ogrzewa się w temperaturze 80°-170°C z nukleofilami fosforowymi w stosunku molowym od 1:1,5 do 1:10, korzystnie 1:10, w CHCl3, CH2CI2 lub CH3CN, korzystnie z dodatkiem jodku trifenylometylofosfoniowego, w czasie 30-120 min, po czym surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej za pomocą eluenta w postaci octanu etylu, acetonitrylu lub układu octan etyl/heksan, następnie oczyszcza poprzez krystalizację z toluenu lub układu toluen/heksan.
- 2. Sposób wytwarzania według zastrz. 1 znamienny tym, że jako nukleofile fosforowe stosuje się fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fenylofosfonin dimetylu lub difenylofosfinin metylu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429929A PL239833B1 (pl) | 2019-05-15 | 2019-05-15 | Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido) alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429929A PL239833B1 (pl) | 2019-05-15 | 2019-05-15 | Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido) alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429929A1 PL429929A1 (pl) | 2020-11-16 |
| PL239833B1 true PL239833B1 (pl) | 2022-01-17 |
Family
ID=73196987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429929A PL239833B1 (pl) | 2019-05-15 | 2019-05-15 | Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido) alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL239833B1 (pl) |
-
2019
- 2019-05-15 PL PL429929A patent/PL239833B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429929A1 (pl) | 2020-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU784385B2 (en) | Process for making geminal bisphosphonates | |
| Boduszek et al. | Preparation of new imidazol-2-yl-(amino) methylphosphonates, phosphinates and phosphine oxides and their unexpected cleavage under acidic conditions | |
| Urbanovský et al. | Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction | |
| KR900003533B1 (ko) | 불포화 아미노산 및 이의 제조방법 | |
| Kaboudin et al. | A simple, novel and convenient method for the synthesis of 1-aminophosphinic acids: synthesis of a novel C2-symmetric phosphinic acid pseudodipeptide | |
| Vayron et al. | Design and Synthesis of an α, α‐Difluorophosphinate Hapten for Antibody‐Catalyzed Hydrolysis of Organophosphorus Nerve Agents | |
| JPH08510249A (ja) | アザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体の製造方法 | |
| PL239833B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(N-imido)alkilofosfonianów, 1-(N-imido) alkilofosfinianów i tlenków 1-(N-imido)alkilofosfin | |
| US3920733A (en) | Ureidoalkylphosphonic acids | |
| CN101445516A (zh) | 手性磷酰胺的合成方法 | |
| CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
| Barycki et al. | Phenylene-bis-aminomethanephosphonic and phosphonous acids | |
| CN105175446B (zh) | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 | |
| US4259495A (en) | Process for producing 2,3,5,6-tetrachloropyridine | |
| Huang et al. | Studies on organophosphorus compounds 93 reaction of trivalent phosphorus reagents with N-substituted trifluorocetmidoyl chlorides. A novel synthesis of 1-(N-substituted amino)-2, 2, 2-trifluoroethylphosphonates | |
| Green et al. | The preparation and characterization of some fluorinated α-aminoarylmethanephosphonic acids | |
| Kehler et al. | Syntheses of novel piperidin-4-ylphosphinic acid, and piperidin-4-ylphosphonic acid analogues of the inhibitory neurotransmitter 4-aminobutyric acid (GABA) | |
| JPS603317B2 (ja) | 塩化ホスフアイトの製造方法 | |
| Alfonsov et al. | Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane | |
| Kostyuk et al. | Phosphorylation of derivatives of β‐dialkyaminocrotonitriles with phosphorus (III) halides | |
| EP2038291B1 (en) | Process for the synthesis of ibandronate sodium | |
| Fang et al. | Asymmetric Mannich‐Type Synthesis of N‐Phosphinyl α‐Aminophosphonic Acid Monoesters | |
| TWI501973B (zh) | Ｎ－取代－２－胺基－４－（羥甲膦基）－２－丁烯酸之製造方法 | |
| Morgalyuk et al. | Ambident Reactivity of Chloro (dialkylamino)(diphenylphosphinoyl) methanes | |
| Latifi et al. | An efficient synthesis of phosphonate derivatives and stable phosphorus ylids by three-component reaction between phosphines or phosphites, benzil hydrazone and dialkyl acetylenedicarboxylates. |