PL239206B1

PL239206B1 - Sposób otrzymywania materiału polimerowego składającego się z polietylenoiminy, β-cyklodekstryny oraz kwasu foliowego

Info

Publication number: PL239206B1
Application number: PL427498A
Authority: PL
Inventors: Artur Kasprzak; Magdalena Popławska; Mariola Koszytkowska-Stawińska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2018-10-22
Filing date: 2018-10-22
Publication date: 2021-11-15
Also published as: PL427498A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania materiału polimerowego składającego się z polietylenoiminy, β-cyklodekstryny oraz kwasu foliowego. Materiał stanowi prekursor układów teranostycznych dedykowanych terapiom celowanym.

Materiał polimerowy składa się z trzech elementów strukturalnych: polietylenoiminy, β-cyklodekstryny oraz kwasu foliowego. W literaturze chemicznej opisane są metody otrzymywania tego typu kowalencyjnych struktur, które opierają się na reakcjach paroetapowych. Najczęstszą metodą syntezy jest tworzenie wiązania amidowego pomiędzy kwasem foliowym (zawierającym grupy karboksylowe) i polietylenoiminą (zawierającą pierwszorzędowe grupy aminowe) oraz tworzenie wiązania karbaminianowego pomiędzy β-cyklodekstryną (zawierającą pierwszorzędowe grupy hydroksylowe) i polietylenoiminą (Yao H.; Ng S. S.; Tucker W. O.; Tsang Y.-K.-T.; Man K.; Wang X.-m.; Chow B. K. C.; Kung H.-F.; Tang G.-P.; Lin M. C. Biomaterials 2009, 30, 5793-5803; Zhao F.; Yin H.; Zhang Z.; Li J. Biomacromolecules 2013, 14, 476-484; Li J.-M.; Zhang W.; Su H.; Wang Y.-Y.; Tan C.-P.; Ji L.-N.; Mao Z.-W. Int. J. Nanomedicine 2015, 10, 3147-3162). W przypadku procesu sprzęgania kwasu foliowego i polietylenoiminy do reakcji stosuje się karbodiimidy, na przykład dicykloheksylokarbodiimid (Li J.-M.; Wang Y.-Y.; Zhang W.; Su H.; Ji L.-N.; Mao Z.-W. Int. J. Nanomedicine 2013, 8, 2101-2117), natomiastw procesie sprzęgania β-cyklodekstryny i polietylenoiminy stosuje się 1,1’-karbonylodiimidazol (Fan H.; Hu Q.-D.; Xu F.-J.; Liang W.-Q.; Tang G.-P.; Yang W.-T. Biomaterials 2012, 33, 1428-1436; Ping Y.; Hu Q.; Tang G.; Li J. Biomaterials, 2013, 34, 6482-6494). Niedogodności obecnie stosowanych metod syntezy materiału polimerowego składającego się z polietylenoiminy, β-cyklodekstryny oraz kwasu foliowego, z zastosowaniem odczynnika karbodiimidowego oraz 1,1’-karbonylodiimidazolu, polegają na długim czasie oczyszczania materiału polimerowego po każdym etapie syntezy (każdorazowo dializa przez 5-7 dni), generowaniu dużej ilości odpadu wodnego zawierającego substancje organiczne (każdorazowo dializa z zastosowaniem 4-8 L wody, sumarycznie 8-16 L wody), stosowaniu dodatkowych ilości rozpuszczalnika organicznego na etapie aktywacji β-cyklodekstryny (eter dietylowy). W wyniku całego procesu generowany jest ściek wodny, który zawiera związki organiczne, co zwiększa koszty związane z utylizacją odpadów. Dodatkowo, proces jest paroetapowy, przez to czaso- i energochłonny.

Okazuje się, że materiał polimerowy składający się z polietylenoiminy, β-cyklodekstryny oraz kwasu foliowego można otrzymać wjednoetapowej reakcji trzykomponentowej. Polietylenoiminę o średniej masie molowej M_w = 25000 g/mol i o wzorze jednostki powtarzalnej daną wzorem 1

wzór 1 poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z aktywnym estrem kwasu foliowego o wzorze 2

PL 239 206 Β1

wzór 2 oraz z aktywnym estrem β-cyklodekstryny o wzorze 3

wzór 3

Następnie mieszaninę reakcyjną dializuje się w woreczku dializacyjnym typu SnakeSkirf^o wielkości porów 3500 wobec wody destylowanej przez 5 dni. Stosunek wagowy użytych substratów, tj. polietylenoimina : kwas foliowy : β-cyklodekstryna, jest jak 2,27 : 1 : 1,1.

Aktywację β-cyklodekstryny przeprowadza się za pomocą 1,1’-karbonylodiimidazolu w ilości 8 ekwiwalentów w stosunku do β-cyklodekstryny, w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w temperaturze pokojowej, aktywację kwasu foliowego przeprowadza się za pomocą chlorowodorku A/-(3 dimetyloaminopropylo)-A/-etylokarbodiimidu w ilości 2 ekwiwalentów w stosunku do kwasu foliowego

PL 239 206 Β1 i A/-hydroksysukcynimidu w ilości 2.5 ekwiwalenta w stosunku do kwasu foliowego, w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w temperaturze pokojowej.

Jako rozpuszczalnik polarny aprotonowy korzystnie stosuje się dimetylosulfotlenek.

Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładzie.

Przykład

Związek 3 przygotowuje się następująco: β-cyklodekstrynę (91.0 mg, 0.08 mmol) rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (5 mL) i dodaje trietyloaminę (50 pL, 64.8 mg, 0.64 mmol). Po przepuszczeniu gazu obojętnego przez układ reakcyjny, do kolby dodaje się stały 1,1’-karbonylodiimidazol (103.8 mg, 0.64 mmol). Mieszaninę miesza się w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.

Związek 2 przygotowuje się następująco: kwas foliowy (88.3 mg, 0.2 mmol) rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (4 mL) i do otrzymanego roztworu dodaje się stały chlorowodorek A/-(3-dimetyloaminopropylo)-A/-etylokarbodiimidu (76.7 mg, 0.4 mmol) i stały A/-hydroksysukcynimid (57.5 mg, 0.5 mmol). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.

Docelowy materiał polimerowy otrzymuje się następująco: do roztworu polietylenoiminy (o wzorze jednostki powtarzalnej daną wzorem 1; polimer rozgałęziony; M_w= 25000 g/mol; 200 mg, ok. 8 pmol) w wodzie destylowanej (10 mL) dodaje się roztwór związku 3 oraz roztwór związku 2, a zatem stosunek wagowy użytych substratów, tj. polietylenoiminą : kwas foliowy : β-cyklodekstryna, jest jak 2,27 :1:1,1. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Zawartość kolby przenosi się do woreczka dializacyjnego typu SnakeSkin® (MWCO 3500) i dializuje wobec wody destylowanej (4 L) przez 5 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika i liofilizacji otrzymuje się 184.4 mg materiału polimerowego.

¹H NMR (500 MHz, D₂O, ppm), δ_Η 8.61 ppm (bs), 7.70-7.68 (bm), 6.73-6.71 (bm), 5.08-5.07 (bm), 4.49 (bs), 4.30-4.29 (bm), 3.86-3.64 (bm), 3.54-3.4 (bm), 3.25-3.17 (bm), 2.80-2.67 (bm), 2.15-2.13 (bm), 1.92-1.90 (bm)

Claims

1. Sposób otrzymywania materiału polimerowego składającego się z polietylenoiminy, β-cyklodekstryny oraz kwasu foliowego, znamienny tym, że polietylenoiminę o średniej masie molowej M_w = 25000 g/mol a i o wzorze jednostki powtarzalnej daną wzorem 1

PL 239 206 Β1

wzór 2 oraz z aktywnym estrem β-cyklodekstryny o wzorze 3

wzór 3 następnie mieszaninę reakcyjną dializuje się w woreczku dializacyjnym typu SnakeSkin® o wielkości porów 3500 wobec wody destylowanej przez 5 dni, przy czym stosunek wagowy użytych substratów, tj. polietylenoiminą : kwas foliowy : β-cyklodekstryna, jest jak 2,27 :1:1,1, natomiast aktywację β-cyklodekstryny przeprowadza się za pomocą 1,1’-karbonylodiimidazolu w ilości 8 ekwiwalentów w stosunku do β-cyklodekstryny, w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w temperaturze pokojowej, aktywację kwasu foliowego przeprowadza się za pomocą chlorowodorku A/-(3 dimetyloaminopropylo)-A/-etylokarbodiimidu w ilości

6 PL 239 206 B1

2 ekwiwalentów w stosunku do kwasu foliowego i N-hydroksysukcynimidu w ilości 2.5 ekwiwalenta w stosunku do kwasu foliowego, w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w temperaturze pokojowej.

2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny aprotonowy stosuje się dimetylosulfotlenek.