PL238048B1

PL238048B1 - Związki, pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL238048B1
Application number: PL428172A
Authority: PL
Inventors: Agnieszka Szymczak; Jolanta Kolińska; Aleksandra Grzelakowska; Jolanta Sokołowska
Original assignee: Politechnika Lodzka
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2021-06-28
Also published as: PL428172A1

Abstract

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny, o wzorze I w którym Y - oznacza grupę alkilową, alkoksylową, aromatyczną, alifatycznoaromatyczną zawierającą 1 - 30 atomów węgla, R1, R2, R3 oznaczają niezależnie od siebie alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, alkoksylową, alkiloaromatyczną lub eterową zawierającą 1 - 30 atomów węgla, X - atom chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę siarczanometylową lub trifluorometylową, Z - atom chloru, bromu, fluoru, grupę aminową, a także nowe pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny, o wzorze II w którym Y, R1, R2, R3, X i Z mają wyżej podane znaczenie, zaś R4 oznacza alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, alkoksylową, alkiloaromatyczną lub eterową zawierającą 1 - 30 atomów węgla. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze I oraz II z wykorzystaniem reakcji kondensacji chlorku cyjanuru z alliloaminą w środowisku rozpuszczalnika organicznego w obecności wodorotlenku sodu.

Description

Przedmiotem wynalazku są związki, nowe pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny wykazujące właściwości biobójcze wobec bakterii, grzybów i pleśni, oraz sposób ich otrzymywania.

Podstawione pochodne 1,3,5-triazyny należą do klasy związków charakteryzujących się dużą aktywnością biologiczną, wykazują one właściwości antynowotworowe, przeciwwirusowe oraz grzybobójcze. Z tego powodu znalazły szerokie zastosowanie w medycynie. Są wykorzystywane m.in. w leczeniu depresji, białaczki, raka płuc, jajników oraz piersi, a także jako leki przeciw malarii czy wrzodom żołądka (Tetrahedron 62, 9507, 2006 ; Americam Chemical Science Journal 8, 2, 2015 ; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 1121,2005 ; Environmental Science & Technology 24, 1559, 1990 ; Molecules 11,81,2006).

Z opisu zgłoszenia patentowego EP 0415371 A2 znany jest związek o wzorze A.

nhch₂ch=ch₂

Wzór A

Związek o wzorze A otrzymuje się w wyniku reakcji 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny z 3-amino-1propenem w rozpuszczalniku organicznym w obecności wodorotlenku sodu jako związku neutralizującego wydzielający się chlorowodór.

Przedmiotem wynalazku są związki, nowe pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny,o wzorze I © i¹ ©

HN-Y—®N-R, X I ³ r₂

nhch₂ch=ch₂

Wzórl w którym Y- oznacza grupę etylową, R-ι, R2, R3 oznaczają niezależnie od siebie alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą 1-12 atomów węgla, X - oznacza atom chloru, bromu, jodu, fluoru, Z - oznacza atom chloru, bromu, fluoru

Przedmiotem wynalazku są także związki, nowe pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny, o wzorze II

Wzór II w którym Y, R1, R2, Rs,X mają wyżej podane znaczenie, R4 oznacza alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą do 6 atomów węgla, zaś Z oznacza grupę aminową.

PL 238 048 B1

Związki o wzorze I i II, zawierające ugrupowanie zdolne do reakcji kopolimeryzacji oraz układ czwartorzędowej aminy, wykazują właściwości biobójcze wobec bakterii, grzybów i pleśni i mogą znaleźć potencjalne zastosowanie jako monomery i/lub kopolimery w układach polimeryzujących, chroniące tworzywa polimerowe przed działaniem bakterii, grzybów i pleśni.

Sposób wytwarzania związków o wzorze I oraz II, określonych powyżej, z wykorzystaniem reakcji kondensacji chlorku cyjanuru (2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny) z alliloaminą (3-amino-1-propenem) w środowisku rozpuszczalnika organicznego w obecności wodorotlenku sodu, według wynalazku polega na tym, że chlorek cyjanuru poddaje się reakcji kondensacji z alliloaminą w chlorku metylenu o temperaturze 0°C w obecności roztworu wodnego wodorotlenku sodu dodanego w ilości zapewniającej pH środowiska reakcji 6-6,5, w temperaturze 0-25°C, korzystnie 0-5°C w czasie 1-4 godzin, w obecności także środka wiążącego chlorowodór oraz środka zwilżającego, stosując równomolowe ilości chlorku cyjanuru i alliloaminy. Produkt tej reakcji - 2-alliloamino-4,6-dichloro-1,3,5-triazynę, po oddzieleniu od warstwy wodnej, osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika poddaje się reakcji kondensacji z pochodną aminy o wzorze H2N-Y-X, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, w środowisku acetonu w obecności roztworu wodnego wodorotlenku sodu dodanego w ilości zapewniającej pH środowiska reakcji 6,5-7, w temperaturze 30-60°C, korzystnie 40-45°C w czasie 1-10 godzin, w obecności także środka wiążącego chlorowodór oraz środka zwilżającego, stosując równomolowe ilości reagentów. Produkt tej kondensacji, po odsączeniu i wysuszeniu, w postaci roztworu w toluenie poddaje się reakcji z aminą trzeciorzędową o wzorze NR1R2R3, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze wrzenia w czasie 1-20 godzin przy stosunku molowym produktu kondensacji do aminy trzeciorzędowej jak 1:1,1. Otrzymany w wyniku tej reakcji związek o wzorze I wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika, przekrystalizowanie z acetonitrylu i wysuszenie. W dalszej kolejności otrzymany związek o wzorze I poddaje się reakcji z diaminą o wzorze Z-R4-Z, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, zaś Z oznacza grupę aminową, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze wrzenia w czasie 1-20 godzin stosując 1 mol diaminy na 2 mole związku o wzorze I, a produkt tej reakcji związek o wzorze II wydziela się przez odparowanie rozpuszczalnika, przemycie eterem dietylowym, odsączenie i wysuszenie. Jako środek wiążący chlorowodór stosuje się korzystnie węglan disodu, wodorowęglan sodu, fosforan disodu lub trisodu lub ich mieszaniny, jako środek zwilżający korzystnie stosuje się pochodną kwasu sulfobursztynowego. Kondensację z alliloaminą prowadzi się w obecności 15% roztworu wodorotlenku sodu, zaś kondensację z pochodną aminy o wzorze H2N-Y-X w obecności 30% roztworu wodorotlenku sodu.

Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady. Części podane w przykładach oznaczają części wagowe.

P r z y k ł a d I

18,4 części 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny rozpuszczono w 150 częściach dichlorometanu i po ochłodzeniu roztworu do 0°C wkroplono 5,8 części alliloaminy z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 5°C, a pH utrzymywało się na poziomie 6-6,5 w wyniku wkraplania 15% roztworu wodnego wodorotlenku sodu (NaOH). Reakcję prowadzono przez 2 godziny w obecności także środka wiążącego chlorowodór tj. węglanu disodu oraz środka zwilżającego tj. pochodnej kwasu sulfobursztynowego w postaci preparatu handlowego o nazwie Zwilżacz SBO. Po stwierdzeniu końca reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oddzielono warstwę organiczną od warstwy wodnej, do warstwy organicznej dodano środek suszący, po czym po upływie godziny odsączono produkt, z którego odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymano 15,07 części produktu w postaci białego osadu o temperaturze topnienia: 68-70°C. Czystość otrzymanego związku potwierdzono chromatograficznie: Rf = 0,82 (TLC, płytka aluminiowa z SiO2 F254 (Merck); eluent: chlorobenzen:etanol 5:2).

Wyniki analiz otrzymanego produktu:

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 5=3,92 ppm (d, 2H, J=5,75 Hz), 5=5,21 ppm (dd,1H, J=15,50 Hz; J=1,50 Hz), 5=5,30 ppm (dd, 1H, J=10,25 Hz, J=1,50 Hz), 5=5,84 ppm (m, 1H, J=15,50 Hz, J=10,25 Hz, J=5,25 Hz), oraz analiza elementarna (zawartość oznaczona/teoretyczna): C - 34,92%/35,12%, N27,80%/27,32%, H - 2,98%/2,93%, Cl - 34,30%/34,63% potwierdziły, iż otrzymanym produktem była 2alliloamino-4,6-dichloro-1,3,5 triazyna. 10,25 części 2-alliloamino-4,6-dichIoro-1,3,5 triazyny rozpuszczono w 70 częściach acetonu i podgrzano do temperatury 40°C. Przy pH = 6,5-7 wkroplono 5,8 części chlorowodorku 2-chloroetyloaminy uprzednio rozpuszczonego w 30 częściach acetonu z dodatkiem 30 części wody i zalkalizowanego 30% roztworem NaOH do pozytywnego znaczenia na papierku Żółcieni

PL 238 048 B1

Brylantowej. Reakcję prowadzono przez 1,5 godziny w temperaturze 40-45°C przy pH-6,5-7,0, w obecności także środka wiążącego chlorowodór tj. węglanu disodu oraz środka zwilżającego tj. Zwilżacza SBO.

Po stwierdzeniu końca reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC produkt odsączono i wysuszono.

Otrzymano 8,92 części produktu o temperaturze topnienia: 179-180°C. Czystość otrzymanego związku potwierdzono chromatograficznie: Rf = 0,8 (TLC, płytka aluminiowa z SiO2 F254 (Merck); eluent: chlorobenzen:etanol 5:2).

Z wyników analiz otrzymanego produktu:

¹H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ=3,34 ppm (t, 2H, J=5,00 Hz), δ=3,67 ppm (t, 2H J=5,00 Hz), δ=3,75 ppm (d, 2H, J=5,75 Hz), δ=5,14 ppm (dd, 1H, J=15,50 Hz, J=1,50 Hz), δ=5,30 ppm (dd, 1H, J=10,75 Hz, J=1,50 Hz), δ=5,84 ppm (m, 1H, J=5,50 Hz, J=10,25 Hz, J=5,25 Hz).

oraz analizy elementarnej (zawartość oznaczona/teoretyczna): C - 38,54%/39,09%,

N - 29,02%/28,46%, H - 3,98%/3,66%, Cl - 28,46%/28,86% wynikało, że otrzymanym produktem była 2-aIliloamino-4-(2-chloroetyloamino)-6-chloro-1,3,4-triazyna.

4,96 części tego produktu rozpuszczono w 50 częściach toluenu i dodano 4,66 części N,N-dimetylo-N-dodecyloaminy. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do wrzenia i reakcję prowadzono w tych warunkach przez 6 godzin. Po stwierdzeniu końca reakcji odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt przekrystalizowano z 30 części acetonitrylu.

Otrzymano 6,0 części produktu w postaci ciała stałego o białej barwie, o temperaturze topnienia 170-172°C. Czystość otrzymanego związku potwierdzono chromatograficznie: Rf= 0,21 (TLC, płytka aluminiowa z SiO2 F254 (Merck); eluent: chlorobenzen:etanol 5:2).

Wyniki analiz otrzymanego produktu były następujące:

1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ = 0,86 ppm (t, 3H, J=5,75 Hz), δ =1,24 ppm (m 18H), δ= 1,52 ppm (dd, 2H, J=7,50 Hz), δ= 2,80 ppm (s, 6H), δ= 3,10 ppm (t, 2H, J=7,50 Hz), δ= 3,23 ppm (t, 2H, J = 5,00 Hz), δ= 3,52 ppm (dd, 2H. J=10,25 Hz, J=1,50 Hz), δ= 3,75 ppm (d, 2H, J=5,75 Hz), δ = 5,14 ppm (dd, 1H, J=15,50 Hz, J=1,50 Hz), δ= 5,30 ppm (dd, 1H, J=10,25 Hz, J=1,50 Hz), δ= 5,84 ppm (m, 1H, J=15,50 Hz, J=10,75 Hz, J=5,25 Hz), wyniki analizy elementarnej (zawartość oznaczona/teoretyczna): C 57,11%/57,39%, N - 18,43%/18,26%, H - 8,33%/8,92%, Cl - 16,13%/15,43% i świadczyły o tym, że otrzymanym produktem jest związek o wzorze I, w którym R1 i R2 oznaczały grupę metylową, R3 grupę dodecylową, Y grupę etylową, X i Z atom chloru.

P r z y k ł a d II

4.61 części związku o wzorze I rozpuszczono w 30 częściach acetonitrylu i 30 częściach bezwodnego etanolu, po czym dodano 0,59 części heksametylenodiaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 8 godzin, a przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie. Po stwierdzeniu końca reakcji odparowano rozpuszczalnik, a otrzymany osad przemyto 20 częściami eteru dietylowego, odsączono i wysuszono. Otrzymano 4,42 części produktu w postaci ciała stałego o białej barwie, o temperaturze topnienia 166-168°C. Czystość otrzymanego związku potwierdzono chromatograficznie: Rf=0,31 (TLC, płytka aluminiowa z SiO2 F254 (Merck); eluent: chlorobenzen:etanol 5:2).

Wyniki analiz otrzymanego produktu były następujące:

1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ= 1,24-1,34 ppm (m 18H), δ=1,52 ppm (dd, 2H, J=7,50 Hz), δ=1,61 ppm (tt, 2H. J=7.50 Hz). δ=2.80 ppm (s, 6H), δ=3,10 ppm (t, 2H, J=7,50 Hz), δ=3,17ppm (t, 2H, J=5,75

Hz), δ=3,23 ppm (t, 2H, J=5,00 Hz), δ=3,52 ppm (dd, 2H, J=10,25 Hz, J=1,50 Hz), δ=3,75 ppm (d, 2H,

J=5,75 Hz), δ=5,14 ppm (dd, 1H, J=15,50 Hz, J=1,50 Hz), δ=5,30 ppm (dd, 1H, J=10.25 Hz, J=1,50 Hz), δ=5,84ppm (m, 1H, J=15,50 Hz, J=10.75 Hz, J=5,25 Hz), wyniki analizy elementarnej (zawartość oznaczona/teoretyczna): C-62,02%/62,31%,

N-20,53%/20,35%, H-10,11%/9,97%, Cl-7,34%/7,37% i świadczyły o tym, że otrzymanym produktem jest związek o wzorze II, w którym R1 i R2 oznaczały grupę metylową, R3.; grupę dodecylową, R4 grupę heksametylenową, Y grupę etylową, X atom chloru, Z grupę aminową.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki, pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny, o wzorze I

Ri_ © 1¹o

HN-Y—· N—R,X

I ^J«2

nhch₂ch=ch₂

Wzór I w którym Y - oznacza grupę etylową, R-ι, R2, R3 oznaczają niezależnie od siebie alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą 1-12 atomów węgla, X - oznacza atom chloru, bromu, jodu, fluoru, Z - oznacza atom chloru, bromu, fluoru.
2. Związki, pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny, o wzorze II

Wzór II w którym Y - oznacza grupę etylową, R1, R2, R3 oznaczają niezależnie od siebie alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą 1-12 atomów węgla, X - oznacza atom chloru, bromu, jodu, fluoru, R4 oznacza alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą do 6 atomów węgla, Z oznacza grupę aminową.
3. Sposób wytwarzania związków o wzorze I oraz II, określonych w zastrzeżeniach 1 i 2, z wykorzystaniem reakcji kondensacji chlorku cyjanuru z alliloaminą w środowisku rozpuszczalnika organicznego w obecności wodorotlenku sodu, znamienny tym, że chlorek cyjanuru poddaje się reakcji kondensacji z alliloaminą w chlorku metylenu o temperaturze 0°C w obecności roztworu wodnego wodorotlenku sodu dodanego w ilości zapewniającej pH środowiska reakcji 66,5, w temperaturze 0-25°C, korzystnie 0-5°C w czasie 1-4 godzin, w obecności także środka wiążącego chlorowodór oraz środka zwilżającego, stosując równomolowe ilości chlorku cyjanuru i alliloaminy, a otrzymaną w wyniku tej reakcji 2-alliloamino-4,6-dichloro-1,3,5-triazynę, po oddzieleniu od warstwy wodnej, osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, poddaje się reakcji kondensacji z pochodną aminy o wzorze Η2Ν-Υ-Χ, w którym X oznacza atom chloru, bromu, jodu, fluoru, zaś Y- oznacza grupę etylową, w środowisku acetonu w obecności roztworu wodnego wodorotlenku sodu dodanego w ilości zapewniającej pH środowiska reakcji 6,5-7, w temperaturze 30-60°C, korzystnie 40-45°C w czasie 1-10 godzin, także w obecności środka wiążącego chlorowodór oraz środka zwilżającego, stosując równomolowe ilości reagentów, po czym produkt tej kondensacji, po odsączeniu i wysuszeniu, w postaci roztworu w toluenie poddaje się reakcji z aminą trzeciorzędową o wzorze NR1R2R3, w którym R1, R2 i R3 oznaczają niezależnie od siebie alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą 1-12 atomów węgla, w temperaturze wrzenia w czasie 1-20 godzin przy stosunku molowym produktu kondensacji do aminy trzeciorzędowej jak 1:1,1, następnie produkt tej reakcji w postaci związku o wzorze I, określonego w zastrzeżeniu 1 .wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika, przekrystalizowanie z acetonitrylu i wysuszenie, i w dalszej kolejności otrzymany związek o wzorze I poddaje się reakcji z diaminą o wzorze Z-R4-Z, w którym R4

PL 238 048 B1 oznacza alifatyczną prostą lub rozgałęzioną resztę alkilową, zawierającą do 6 atomów węgla, Z oznacza grupę aminową, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze wrzenia w czasie 1-20 godzin stosując 1 mol diaminy na 2 mole związku o wzorze I, a produkt tej reakcji - związek o wzorze II, określony w zastrzeżeniu 2, wydziela się przez odparowanie rozpuszczalnika, przemycie eterem dietylowym, odsączenie i wysuszenie.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek wiążący chlorowodór stosuje się korzystnie węglan disodu, wodorowęglan sodu, fosforan disodu lub trisodu lub ich mieszaniny.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek zwilżający korzystnie stosuje się pochodną kwasu sulfobursztynowego.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że kondensację z alliloaminą prowadzi się w obecności 15% roztworu wodorotlenku sodu, zaś kondensację z pochodną aminy o wzorze H2N-Y-X w obecności 30% roztworu wodorotlenku sodu.