PL237892B1 - Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego oraz jej zastosowanie w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego oraz jej zastosowanie w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości Download PDFInfo
- Publication number
- PL237892B1 PL237892B1 PL427801A PL42780118A PL237892B1 PL 237892 B1 PL237892 B1 PL 237892B1 PL 427801 A PL427801 A PL 427801A PL 42780118 A PL42780118 A PL 42780118A PL 237892 B1 PL237892 B1 PL 237892B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- kynurenic acid
- composition according
- ethyl alcohol
- weight gain
- amount
- Prior art date
Links
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 270
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 title claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 242
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims description 10
- 241001070941 Castanea Species 0.000 claims description 9
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 9
- NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-3-phenylnaphthalen-2-yl)-3-phenylnaphthalen-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2O)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 5
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 3
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 83
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 72
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 67
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 67
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 102100030279 G-protein coupled receptor 35 Human genes 0.000 description 2
- 101001009545 Homo sapiens G-protein coupled receptor 35 Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000600169 Maro Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020057 cognac Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego do zapobiegania przyrostowi masy ciała, nadwadze i otyłości oraz jej zastosowanie.
Nadmierny przyrost masy ciała, nadwaga i otyłość są problemem społecznym. Według danych WHO co najmniej 1,9 miliarda osób dorosłych cierpi na otyłość, a ponad 600 milionów osób ma nadwagę. Uważa się, że zwiększanie się liczby osób otyłych wynika z nadmiernego poboru energii w przyjmowanym pożywieniu przy jednoczesnej redukcji jej wydatkowania, co prowadzi do zwiększenia masy tkanki tłuszczowej i w konsekwencji do rozwoju wielu chorób.
Otyłość sprzyja rozwojowi wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2, kamicy żółciowej, chorobom układu krążenia, stłuszczeniu wątroby, chorobom układu oddechowego, schor zeniom neurodegeneracyjnym oraz niektórym chorobom nowotworowym (Góralska i wsp., Postępy Hig Med Dosw 2015; 69:1384-1404). Stosowane współcześnie sposoby walki z otyłością nie przynoszą oczekiwanych efektów i dlatego przewiduje się postępujący wzrost liczby osób otyłych i cierpiących na nadwagę.
Badania naukowe przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że zwierzęta laboratoryjne pozostawione w optymalnych warunkach bytowych z nieograniczonym dostępem do pożywienia cierpią na nadwagę i otyłość czego konsekwencją są zmiany biochemiczne i morfologiczne typowe dla chorób metabolicznych. W dodatku stwierdzono, że czas życia takich zwierząt jest znacznie krótszy niż zwierząt utrzymywanych w identycznych warunkach laboratoryjnych, które miały częściowo ograniczony dostęp do żywności (Hubert i wsp., Toxicol Sci 2000; 58:195-207: Martin i wsp., PNAS 2010; 107:6127-6133). Na nadwagę i choroby wywołane otyłością cierpią także zwierzęta domowe (German i wsp. Vet Rec. 2018; 182:25).
Znane jest z opisu zgłoszenia polskiego wynalazku P.420206, zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli, w celu zapobiegania nadwadze i otyłości do stosowania przez matki w okresie karmienia i osoby zagrożone nadwagą i otyłością, szczególnie w okresie rozwoju i dojrzewania. Nie zawiera on jednak cech przedmiotowego wynalazku tj. kompozycji połączenia kwasu kynureninowego z alkoholem etylowym.
Znane jest także z publikacji „Kynurenic acid and Gpr35 regulate adipose tissue energy homeostasis and inflammation” Leandro Z. Agudelo i współtwórcy zastosowanie kwasu kynureninowego do leczenia otyłości.
W czasie badań prowadzonych nad wpływem kwasu kynureninowego na hepatotoksyczne działanie alkoholu etylowego nieoczekiwanie stwierdzono istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała zwierząt, które otrzymywały kwas kynureninowy z alkoholem etylowym. Zwierzęta otrzymywały badane substancje w wodzie do picia. Ilość wody do picia nie była ograniczona. Wynik był zaskakujący i nieoczekiwany ponieważ jest wiele doniesień naukowych wskazujących, że podawanie alkoholu etylowego powoduje zwiększony przyrost masy ciała (Sayon-Orea i wsp. Nutr Rev. 2011 ;69:419-31). Ponadto wcześniej opisano, że kwas kynureninowy podawany przez 21 dni w wodzie do picia nie spowodował zmiany masy ciała szczurów (Turski i wsp., Pharmacol Rep 2014;66:1127-33).
Istotą wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego, która zawiera jako substancję aktywną kwas kynureninowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz etanol, a ponadto dopuszczalny nośnik, gdzie kwas kynureninowy występuje w ilości od 0,022%-3,0% w/v i etanol 96% w ilości od 10,0% -75,0% v/v.
Korzystnie kwas kynureninowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest pochodzenia naturalnego, korzystnie pochodzi z kwiatów kasztana jadalnego lub miodu pszczelego albo wyciągu z miodu pszczelego lub uzyskany metodami biotechnologicznymi korzystnie z drożdży.
Kompozycja korzystnie występuje w postaci kropli doustnych i zawiera kwas kynureninowy w ilości 1,35% w/v oraz etanol 96% w ilości 69% v/v.
Kompozycja korzystnie występuje w postaci roztworu do użytku wewnętrznego i zawiera kwas kynureninowy w ilości 0,2% w/v oraz etanol 96% w ilości 40,0% v/v.
Kompozycja korzystnie występuje w postaci syropu i zawiera kwas kynureninowy występuje w ilości 0,2% w/v oraz etanol 96% w ilości 40,0% v/v.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie jako dopuszczalny nośnik zawiera wodę.
Kompozycja w postaci syropu korzystnie zawiera dopuszczalne substancje pomocnicze jak: alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, propylenoglikol w ilości od 0,2% do 15,0%.
PL 237 892 Β1
Kompozycja w postaci syropu korzystnie zawiera konserwanty, korzystnie benzoesan sodu w ilości 0,1% zaś jako substancje słodzące, korzystnie sacharynian sodu, sorbitol, ksylitol, glicerol w ilości od 0,3% do 40,0%. Ponadto kompozycja w postaci syropu opcjonalnie zawiera substancje przeciwutleniające korzystnie sól sodową wersenianu disodowego w ilości 0,1%.
Kompozycja farmaceutyczna będąca przedmiotem wynalazku do zastosowania w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości.
Wprawdzie niedawno opisano, że kwas kynureninowy powoduje zmniejszenie masy ciała jednak to badanie przeprowadzono na myszach C57BL/6J (Agudelo i wsp., Celi Metab 2018;27:378-392), które cechują się predyspozycją do otyłości wywołanej dietą i wieloma innymi zaburzeniami metabolicznymi. Najważniejsze różnice pomiędzy badaniami przedstawionymi w Przykładach a badaniami opisanymi przez Agudelo i wsp. 2018 zawarto w zestawieniu 1.
Zestawienie 1. Różnice, pomiędzy badaniami przedstawionymi w przykładach a badaniami opisanymi przez Agudelo i wsp, 2018.
| Parametr | Nasze badania | Agudelo i wsp. 2018 |
| Zwierzęta | Szczury Wista r - brak szczególnej predyspozycji do otyłości; brak zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych | Myszy C57BL/6J - szczególna predyspozycja do otyłości wywołanej dietą, cukrzyca typu 2. zmiany miażdżycowe w naczyniach krwionośnych |
| Droga podania kwasu kynureninowego | W wodzie do picia; woda dostępna przez całą dobę | Dootrzewnowe; jeden raz dziennie |
| Wpływ na poziom kwasu kynureninowego we krwi | Brak zmiany | 3-krotny wzrost |
| Wpływ kwasu kynureninowego na masę ciała | Brak wpływu | Zmniejszenie przyrostu masy ciała |
| Alkohol w wodzie do picia | Sekwencja 5% -10% - 20% | Nie podawano alkoholu |
| Wpływ kwasu kynureninowego i alkoholu na masę ciała | Zmniejszenie przyrostu masy ciała | Nie badano |
| Szybkość działania na masę ciała | Kombinacja kwas kynureninowy+alkohol powoduje zmniejszenie masy ciała od 2 doby po rozpoczęcia stosowania | Kwas kynureninowy powoduje zmniejszenie masy ciała od 2 tygodnia po rozpoczęciu stosowania |
W przedstawionych przykładach przeprowadzono badania na standardowych szczurach laboratoryjnych, bez genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do otyłości. Należy podkreślić, że w badaniach przedstawionych w przykładach kwas kynureninowy podawany bez alkoholu nie wpływał na masę ciała w porównaniu do zwierząt kontrolnych. Ten wynik jest zgodny z badaniem znanym z piśmiennictwa, w którym kwas kynureninowy podawany przez 21 dni w wodzie do picia nie spowodował zmiany masy ciała szczurów (Turski i wsp., Pharmacol Rep 2014;66:1127-33).
Kwas kynureninowy jest metabolitem tryptofanu powstającym na szlaku przemian kynureniny. Występuje on w tkankach i płynach ustrojowych w organizmie człowieka i innych ssaków. Jest, on wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga wysokie stężenie we krwi i tkankach (Kuc i wsp., Amino Acids 2008, 35: 503-5). Kwas kynureninowy nie penetruje do ośrodkowego układu nerwowego przez barierę krew-mózg w wystarczającym stopniu (Fukui i wsp. J Neurochem 1991 ;56:2007-17).
Kwas kynureninowy działa na receptory glutaminianergiczne, takie jak: receptor N-metylo-Dasparaginowy (NMDA), kainianowy i a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowy (AMPA).
PL 237 892 B1
Kwas kynureninowy jest antagonistą nikotynowego receptora alfa-7 (Kemp i wsp., Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 6547-50; Hilmas i wsp., J Neurosci, 2001,21: 7463-73). Ponadto wpływa na receptor GPR35 (Wang i wsp., J Biol Chem 2006; 281:22021-8) i receptor AHR (DiNatale i wsp., Toxicol Sci. 2010;115:89-97). Receptory GPR35 i AHR są szczególnie obficie reprezentowane w przewodzie pokarmowym.
Znane jest działanie kwasu kynureninowego hamujące, rozwój stresu oksydacyjnego i zapobiegające peroksydacji lipidów w niedrożności jelit (Kaszaki i wsp., Neurogastroenterol Motil, 2008, 20:5362), Kwas kynureninowy wywiera również działanie przeciwbólowe (Nasstrom i wsp., Eur J Pharmacol, 1992, 212:21-9). Znane jest także działanie ochronne, kwasu kynureninowego przed owrzodzeniami żołądka (Glavin i wsp., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1989;13:569-72, Glavin i wsp., Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1989,64:111-9). Znane jest zastosowanie kwasu kynureninowego i jego pochodnych do wytwarzania leków stosowanych w leczeniu stanów chorobowych przebiegających ze wzmożoną perystaltyką jelit (Kaszaki i wsp., Neurogastroenterol Motil 2008; 20:53-62), a także w dnie moczanowej i stwardnieniu rozsianym (WO/2008/087461 ). Kwas kynureninowy jest także skuteczny w leczeniu wstrząsu septycznego (WO/2006/117624) i zapobieganiu uszkodzeniu trzustki (PL 228037B1).
Wykazano, że kwas kynureninowy występuje w roślinach, w tym ziołach mających zastosowanie medyczne (Zgrajka i wsp., Ann Agric Environ Med 2013; 20:800-2) oraz w żywności, głównie pochodzenia roślinnego (Turski i wsp., Amino Acids 2009; 36:75-80) i nie wykazuje działania toksycznego (Turski i wsp., Pharmacol Rep 2014; 66:1127-33). Wykazano również, że kwas kynureninowy występuje w wyjątkowo dużej ilości w miodzie kasztanowym i kwiatach kasztana jadalnego (Turski i wsp., J Food Compos Anal 2016; 48:67-72), co czyni miód kasztanowy i kwiaty kasztana naturalnym źródłem kwasu kynureninowego w sensie farmaceutycznym.
Dane epidemiologiczne wskazują, że umiarkowane spożycie alkoholu może mieć korzystny wpływ na przebieg wielu schorzeń, np. wrzód dwunastnicy, kamica żółciowa, infekcje przewodu pokarmowego, reumatyczne zapalenie stawów, osteoporoza, cukrzyca typu II i zaburzenia pamięci (Doldberg i wsp., Clin Biochem 1999, 7:505-51
Alkohol etylowy jest dopuszczony do stosowania w produktach leczniczych przeznaczonych do stosowania nawet u dzieci (Kelber i wsp., Wien Med Wochenschr 2017; 167:183-188).
Badania
Zwierzęta. Dorosłe szczury szczepu Wistar, samce, były hodowane w standardowych warunkach laboratoryjnych, w pomieszczeniach o kontrolowanej temperaturze i wilgotności oraz 12 godzinnym cyklu dzienno-nocnym. Standardowa dieta laboratoryjna była dostępna bez ograniczeń dla grup badanych i kontrolnych. Woda do picia była dostępna bez ograniczeń. Średnia początkowa masa ciała szczurów wynosiła 229 g.
Interwencja
Szczury otrzymywały alkohol etylowy w wodzie do picia przez 4 tygodnie. Ponieważ szczury nie akceptują obecności alkoholu w wysokich stężeniach w wodzie do picia, alkohol wprowadzano do wody do picia stopniowo. W pierwszym tygodniu woda do picia zawierała 5% alkoholu etylowego. W drugim tygodniu woda do picia zawierała 10% alkoholu etylowego. W trzecim i czwartym tygodniu woda do picia zawierała 20% alkoholu etylowego. Kwas kynureninowy podawano szczurom w wodzie do picia w stężeniu 250 mg/litr przez 4 tygodnie. Grupa kontrolna otrzymywała wodę do picia bez alkoholu i kwasu kynureninowego przez cały czas doświadczenia.
Masa ciała zwierząt
Stan ogólny zwierząt oceniano makroskopowo. Wzrost i rozwój zwierząt oceniano na podstawie pomiarów masy ciała w regularnych odstępach czasowych przez cały czas trwania eksperymentu
Ocena statystyczna.
Porównanie statystyczne przeprowadzono testem t-Studenta (p<0,05). Grupy liczyły co najmniej 6 zwierząt.
P r z y k ł a d 1. Stan ogólny zwierząt i stan narządów wewnętrznych
Podczas trwania eksperymentu nie stwierdzono śmiertelności badanych zwierząt związanej z podaniem badanych substancji i w grupie kontrolnej. U żadnego ze zwierząt podczas badania autopsyjnego nie stwierdzono anomalii rozwojowych ant makroskopowych patologii w obrębie narządów wewnętrznych. Makroskopowo zaobserwowano zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej.
PL 237 892 Β1
Przykład 2. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 5% alkoholem etylowym zobrazowano w poniższych tabelach. Tabela 1. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 5% alkoholem etylowym.
| Przyrost masy ciała [g | |||
| 2 dzień | 4 dzień | 7 dzień | |
| Kontrola | 23,6 | 41,7 | 75,4 |
| Kwas kynureninowy | 28,0 | 43,8 | 74,8 |
| Alkohol etylowy 5% | 36.8* | 55,5* | 84,9 |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy 5% | 19,4*a | 30,0*B | 58,5*a |
Przyrost masy ciała obliczono jako różnicę między aktualną masą ciała w danym dniu doświadczenia a masą dała zwierzęcia bezpośrednio przed rozpoczęciem doświadczenia. *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała w okresie 1-7 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy 5% spowodował znamienne zwiększenie przyrostu masy ciała w dniach 1-4 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie, przyrostu masy ciała w dniach 1-7 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego 5% spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała w dniach 1-7 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy otrzymującej alkohol etylowy 5% do picia.
Należy zaznaczyć, że kwas kynureninowy podany doustnie całkowicie zapobiegł zwiększeniu przyrostu masy ciała jaki występuje po podaniu alkoholu etylowego w umiarkowanym stężeniu, podczas gdy nie wpłynął na przyrost masy ciała w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia. Ten wynik wskazuje na występowanie, dotychczas nieznanego, antagonizmu pomiędzy kwasem kynureninowym a alkoholem etylowym w zakresie przyrostu masy ciała.
Należy podkreślić, że łączne zastosowanie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego powoduje redukcję przyrostu masy ciała w porównaniu do grupy otrzymującej zwykłą wodę do picia, chociaż żaden z tych składników oddzielnie nie powoduje zmniejszenia przyrostu masy ciała w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia
T a b e I a 2. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 5% alkoholem etylowym wyrażony jako % masy ciała.
| Przyrost masy ciała [% masy ciała] | |||
| 2 dzień | 4 dzień | 7 dzień | |
| Kontrola | 10,3 | 18,2 | 32,8 |
| Kwas kynureninowy | 12,2 | 19,1 | 32,5 |
| Alkohol etylowy 5% | 17,4* | 26,3* | 40,2* |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy 5% | 8,4a | 13,0‘a | 25,4*a |
Przyrost masy ciała obliczono jako % masy ciała; na podstawie proporcji (przyrost masy ciała/masa ciała) x 100. *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Przyrost masy ciała wyrażony jako wartość względna (% masy ciała) umożliwia wnioskowanie o wielkości przyrostu masy ciała niezależnie od aktualnej masy ciała zwierząt. Ten rodzaj pomiaru jest istotny ponieważ badane substancje wpływały na wartość bezwzględną masy ciała i powodowały przyrost lub zmniejszenie masy ciała.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała, wyrażony jako % masy ciała, w okresie 1-7 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy 5% spowodował znamienne zwiększenie przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 1-7 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego spowodowało, znamienne statystycznie
PL 237 892 Β1 zmniejszenie przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 4-7 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego 5% spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 1-7 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy otrzymującej alkohol etylowy 5% do picia.
Należy zaznaczyć, że kwas kynureninowy podany doustnie całkowicie zapobiegł zwiększeniu przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, jaki występuje po podaniu alkoholu etylowego w umiarkowanym stężeniu, podczas gdy nie wpłynął na przyrost masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia. Ten wynik wskazuje na występowanie, dotychczas nieznanego antagonizmu pomiędzy kwasem kynureninowym a alkoholem etylowym w zakresie przyrostu masy ciała.
Należy podkreślić, że łączne zastosowanie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego powoduje redukcję przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w porównaniu do grupy otrzymującej zwykłą wodę do picia, chociaż żaden z tych składników oddzielnie nie powoduje zmniejszenia przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia.
Przykład 3. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 10% alkoholem etylowym.
T a b e I a 3. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 10% alkoholem etylowym.
| Przyrost masy ciała [g | |||
| 9 dzień | 11 dzień | 14 dzień | |
| Kontrola | 102,6 | 128,7 | 150,6 |
| Kwas kynureninowy | 93,2 | 119,4 | 138,4 |
| Alkohol etylowy 10% | 94,6 | 108,9 | 123,1 |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy 10% | 62,0*a | 78,5*a | 83,4*a |
Przyrost masy ciała obliczono jako różnicę między aktualną masą ciała w danym dniu doświadczenia a masą ciała zwierzęcia bezpośrednio przed rozpoczęciem doświadczenia, *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała w okresie 8-14 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy 10% nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała w okresie 8-14 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała w dniach 8-14 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego 10% spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała w dniach 8-14 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy otrzymującej alkohol etylowy 10% do picia.
Należy podkreślić, że łączne zastosowanie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego powoduje redukcję przyrostu masy ciała w porównaniu do grupy otrzymującej zwykłą wodę do picia, chociaż żaden z tych składników oddzielnie nie powoduje zmniejszenia przyrostu masy ciała w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia.
T a b e I a 4. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 10% alkoholem etylowym wyrażony jako % masy ciała.
| Przyrost masy ciała [% masy ciała] | |||
| 9 dzień | 11 dzień | 14 dzień | |
| Kontrola | 44,3 | 55,6 | 65,2 |
| Kwas kynureninowy | 41,0 | 52,6 | 60,9 |
| Alkohol etylowy 10% | 44,9 | 51,6 | 58,4 |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy 10% | 27,0*a | 34. ra | 36,3‘a |
PL 237 892 Β1
Przyrost masy ciała obliczono jako % masy ciała; na podstawie proporcji (przyrost masy ciała/masa ciała) x 100 *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Przyrost masy ciała wyrażony jako wartość względna (% masy ciała) umożliwia wnioskowanie o wielkości przyrostu masy ciała niezależnie od aktualnej masy ciała zwierząt. Ten rodzaj pomiaru jest istotny, ponieważ badane substancje wpływały na wartość bezwzględną masy ciała i powodowały przyrost lub zmniejszenie masy ciała.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała, wyrażony jako % masy ciała, w okresie 8-14 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy 10% nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała, wyrażony jako % masy ciała, w okresie 8-14 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 8-14 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego 10% spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 8-14 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy otrzymującej alkohol etylowy 10% do picia.
Należy podkreślić, że łączne zastosowanie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego powoduje redukcję przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w porównaniu do grupy otrzymującej zwykłą wodę do picia, chociaż żaden z tych składników oddzielnie nie powoduje zmniejszenia przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia.
Przykład 4. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 20% alkoholem etylowym.
T a b e I a 5. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 20% alkoholem etylowym.
| Przyrost masy ciała [q | ||||
| 18 dzień | 21 dzień | 23 dzień | 25 dzień | |
| Kontrola | 176,9 | 201,0 | 207,4 | 220,7 |
| Kwas kynureninowy | 167,8 | 193,2 | 197,2 | 209,6 |
| Alkohol etylowy 20% | 132,3* | 145,3* | 156,9* | 162,3* |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy 20% | 9l,3‘a | 106,8*a | 113.8*a | 126,6*a |
Przyrost masy ciała obliczono jako różnicę między aktualną masą ciała w danym dniu doświadczenia a masą ciała zwierzęcia bezpośrednio przed rozpoczęciem doświadczenia. *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała w okresie 16-25 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy 20% zmniejszył istotnie statystycznie przyrost masy ciała w okresie 16-25 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała w dniach 16-25 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego 20% spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała w dniach 16-25 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy otrzymującej alkohol etylowy 20% do picia.
Należy podkreślić, że łączne zastosowanie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego powoduje większą redukcję przyrostu masy ciała w porównaniu do grupy otrzymującej wodę do picia z alkoholem 20%.
PL 237 892 Β1
T a b e I a 6. Przyrost masy ciała zwierząt pojonych kwasem kynureninowym z 20% alkoholem etylowym wyrażony jako % masy ciała.
| Przyrost masy ciała [% masy ciała] | ||||
| 18 dzień | 21 dzień | 23 dzień | 25 dzień | |
| Kontrola | 76,6 | 87,2 | 90,0 | 95,8 |
| Kwas kynureninowy | 73,8 | 85,0 | 86,7 | 92,2 |
| Alkohol etylowy 20% | 62,7 | 68,9 | 74,4 | 77,0 |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy 20% | 39,7*a | 46,4‘a | 49,4*a | 55,1 *a |
Przyrost masy ciała obliczono jako % masy ciała; na podstawie proporcji (przyrost masy ciała/masa ciała) x 100. *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Przyrost masy ciała wyrażony jako wartość względna (% masy ciała) umożliwia wnioskowanie o wielkości przyrostu masy ciała niezależnie od aktualnej masy ciała zwierząt. Ten rodzaj pomiaru jest istotny, ponieważ badane substancje wpływały na wartość bezwzględną masy ciała i powodowały przyrost lub zmniejszenie masy ciała.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała, wyrażony jako % masy ciała, w okresie 16-25 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy 20% nie wpłynął istotnie statystycznie na przyrost masy ciała, wyrażony jako % masy ciała, w okresie 16-25 dzień podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy ciała, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 16-25 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego 20% spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie przyrostu masy, wyrażonego jako % masy ciała, w dniach 16-25 podawania w wodzie do picia w porównaniu do grupy otrzymującej alkohol etylowy 20% do picia.
Należy podkreślić, że łączne zastosowanie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego powoduje redukcję przyrostu masy, wyrażonego jako % masy ciała, ciała w porównaniu do grupy otrzymującej zwykłą wodę do picia, chociaż żaden z tych składników oddzielnie, nie powoduje zmniejszenia przyrostu masy, wyrażonego jako % masy ciała, ciała w grupie otrzymującej zwykłą wodę do picia.
Przykład 5. Wpływ kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego na parametry biochemiczne charakteryzujące czynność wątroby po 28 dniach badania.
Tabela 7. Parametry biochemiczne charakteryzujące czynność wątroby po 28 dniach badania
| ALT [U/L] | AST [U/L] | Wskaźnik de Ritisa | |
| Kontrola | 51,3 | 88,1 | 1,73 |
| Kwas kynureninowy | 50,6 | 91,8 | 1,84 |
| Alkohol etylowy 5-10-20% | 59,6 | 111,9* | 1,89 |
| Kwas kynureninowy + alkohol etylowy | 64,0 | 100,3 | 1,58 |
ALT - aminotransferaza alaninowa; AST - aminotransferaza asparaginianowa; wskaźnik de Ritisa - iloraz AST/ALT. *p<0,05 vs Kontrola; ap<0,05 vs Alkohol etylowy.
Kwas kynureninowy nie wpłynął istotnie statystycznie na parametry charakteryzujące czynność wątroby po 28 dniach podawania go w wodzie do picia w porównaniu do grupy kontrolnej. Alkohol etylowy podawany w wodzie do picia w sekwencji 5% przez 7 dni, 10% przez kolejne 7 dni i 20% przez następnych 14 dni spowodował istotne statystycznie podwyższenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi w porównaniu do grupy kontrolnej.
Podanie w wodzie do picia łącznie kwasu kynureninowego i alkoholu etylowego w sekwencji 5% przez 7 dni, 10% przez kolejne 7 dni i 20% przez następnych 14 dni nie spowodowało istotnych zmian parametrów charakteryzujących czynność wątroby po 28 dniach podawania w porównaniu do grupy kontrolnej.
Wyniki wskazują, że alkohol etylowy podawany przez 28 dni spowodował nieznaczne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, co świadczy o lekkim uszkodzeniu miąższu wątroby
PL 237 892 Β1 przez alkohol. Łączne podanie kwasu kynureninowego z alkoholem etylowym przez 28 dni nie spowodowało zmiany parametrów biochemicznych, co wskazuje na brak toksycznego wpływu mieszaniny kwasu kynureninowego z alkoholem etylowym na miąższ wątroby.
Przykład 6. Zawartość kwasu kynureninowego w napojach alkoholowych
Próbki alkoholu pochodziły z napojów alkoholowych zakupionych komercyjnie. Próbki nanoszono na kolumny jonowymienne (Dowex 50W+, 200-400 mesh) przemyte 0,1 M kwasem solnym. Kolumny płukano 1 ml 0,1 M HCI i 1 ml wody dejonizowanej. Zbierano 4 ml przesączu. Uzyskany eluat analizowano chromatograficznie (HPLC). Ilościowe oznaczenie kwasu kynureninowego wykonywano techniką fluorymetryczną. Wzorzec kwasu kynureninowego uzyskano od Sigma-Aldrich (St. Louis, USA), Wszystkie odczynniki używane do oznaczenia stężenia kwasu kynureninowego pochodziły od producentów zapewniających najwyższy stopień czystości.
T a b e I a 8. Zawartość kwasu kynureninowego w napojach alkoholowych
| Typ napoju | Nazwa własna | Kwas kynureninowy [pg/litr] | Zawartość etanolu [g/litr] | Proporcja kwas kynureninowy:etanol |
| Piwo | Warka | 11,4 | 57 | 1 : 5 000 000 |
| Żywiec | 8,2 | 56 | 1 : 6 829 268 | |
| Okocim | 4,5 | 52 | 1 :11 555 556 | |
| Wino | Veglio Michelino | 109 | 140 | 1 : 1 284 404 |
| Mastroleo Neg roa maro Puglia | 100 | 130 | 1 : 1 300 000 | |
| Rincon del Sol Chardonnay Chenin | 47 | 130 | 1 : 2 765 957 | |
| Bordeaux Cellier Yvecourt | 14 | 120 | 1 ; 8 571 429 | |
| Miód pitny | Korzenny | 381 | 110 | 1 : 288 714 |
| Klasztorny | 248 | 160 | 1 :645 161 | |
| Piastowski | 94 | 130 | 1 : 1 382 979 | |
| Mocne alkohole | Stock Prestige | 0.7 | 400 | 1 : 571 428 571 |
| Cognac Maxime | 0,6 | 400 | 1 : 666 666 667 | |
| Whisky Jack Daniels | 0.6 | 500 | 1 : 833 333 333 |
Zawartość kwasu kynureninowego w napojach alkoholowych jest niska i wynosi od 0,6 do 109 qg/litr napoju (Tabela 8). Najniższa jest zawartość kwasu kynureninowego w mocnych alkoholach 0,60,7 qg/litr, a najwyższa w miodach pitnych 94-381 qg/litr (Tabela 8). Proporcja zawartości kwasu kynureninowego do alkoholu jest bardzo niska w komercyjnie, dostępnych napojach alkoholowych. Najniższa jest w mocnych alkoholach, a najwyższa w miodach pitnych 94-381 qg/litr (Tabela 8).
Tabela 9. Proporcja kwas kynureninowy: etanol w płynie do picia dla zwierząt doświadczalnych
| Grupa badana | Kwas kynureninowy [g/litr] | Zawartość etanolu [g/litr] | Proporcja kwas kynureninowy:etanol |
| Kwas kynureninowy z 5% alkoholem | 0,25 | 50 | 1 :200 |
| Kwas kynureninowy z 10% alkoholem | 0,25 | 100 | 1 : 400 |
| Kwas kynureninowy z 20% alkoholem | 0,25 | 200 | 1 : 800 |
Badanie opisano w przykładach 1 -5,
PL 237 892 B1
Proporcja zawartości kwasu kynureninowego do alkoholu w płynie do picia dla zwierząt doświadczalnych wynosiło, 1: 00, 1:400 i 1:800. Najmniejszy przyrost masy ciała odnotowano stosując napój w proporcji kwas kynureninowy:etanol wynoszącej 1 : 200 (Przykłady 2-4) (Tabela 9). Porównanie proporcji kwas kynureninowy:etanol w napojach stosowanych w badaniu na zwierzętach, w którym odnotowano redukcję przyrostu masy ciała z proporcją kwas kynureninowy:etanol w komercyjnych napojach alkoholowych wskazuje, że ta proporcja w napojach alkoholowych jest co najmniej 1000 razy mniejsza (miód kasztanowy). W mocnych alkoholach ta proporcja jest nawet 1,000.000 razy mniejsza (Whisky) (Tabele 7 i 8). Zbyt mała zawartość kwasu kynureninowego i niska proporcja kwas kynureninowy:etanol w napojach alkoholowych może być przyczyną nadmiernego przyrostu masy ciała (Traversy i wsp., Curr Obes Rep. 2015;4:122-30) lub braku redukcji masy dała.
Kwas kynureninowy nie był dotychczas stosowany doustnie u ludzi. Zapotrzebowanie dobowe dla dorosłego człowieka jest szacowane na podstawie obliczenia dobowego wydalania kwasu kynureninowego z moczem, które waha się w granicach 1,1-5,4 mg (Turski i wsp., Int J Tryptophan Res 2013; 6:47-55), Ponieważ kwas kynureninowy jest z organizmu szybko wydalany z moczem (Turski i Schwarcz, Exp Brain Res, 1988; 71:563-7) preparat wraz z alkoholem (etanolem) powinien być przyjmowany kilkakrotnie w ciągu doby albo mieć postać preparatu o przedłużonym działaniu, który jest sporządzany znanymi w przemyśle farmaceutycznym metodami.
P r z y k ł a d I
Syrop posiada następujący skład wyrażony w %:
Kwas kynureninowy 0,2% w/v
Etanol 96% 40,0% v/v
Sacharynian sodu 0,18% w/v
Sorbitol 70% 39,0% v/v
Benzoesan sodu 0,1% w/v
Sól sodowa EDTA 0,1% w/v
Propylenoglikol 10,0% v/v
Wodorotlenek sodu/kwas solny do pH 7,5-8,0
Woda do receptury do 100,0 ml pH 7,5 d= 1,034 g/ml η=18,3 mPa.s
Syrop według niniejszego przykładu otrzymuje się w następujący sposób.
W pierwszym etapie kwas kynureninowy rozpuszczono w niewielkiej ilości wody do receptury z dodatkiem 1 N wodorotlenku sodu w celu zalkalizowania roztworu. Proces rozpuszczania przeprowadzono w łaźni ultradźwiękowej przez 15 min w temp. 70°C. Po całkowitym rozpuszczeniu pH roztworu doprowadzono do wartości 7,5 za pomocą 1N kwasu solnego. W drugim etapie rozpuszczono w wodzie benzoesan sodu, sól sodową wersenianu disodowego i sacharynian sodu. Do roztworu dodano propylenoglikol, etanol 96% oraz uprzednio rozpuszczony kwas kynureninowy. Sprawdzono pH roztworu i ewentualnie doprowadzono do pożądanego. Uzupełniono wodą do receptury do 100,0 ml.
P r z y k ł a d II
Syrop posiada następujący skład wyrażony w %:
Kwas kynureninowy 0,2% w/v
Etanol 96% 40,0% v/v
Benzoesan sodu 0,1% w/v
Sól sodowa EDTA 0,1 % w/v
Propylenoglikol 12,0% v/v
Sacharynian sodu 0,1% w/v
Metyloceluloza 0,4% w/v
Wodorotlenek sodu/kwas solny do pH 7,5-8,0
Woda do receptury do 100,0 ml pH 7,5 d=0,993 g/ml η=61,1 mPa.s
P r z y k ł a d III
Krople doustne wyrażone w %:
Kwas kynureninowy 1,35% w/v
PL 237 892 B1
Etanol 96% - 69,0% v/v
Wodorotlenek sodu/kwas solny do pH 7,5-8,0
Woda do receptury do 100,0 ml pH 7,5 d=0.897 g/ml
Krople doustne przygotowuje się w następujący sposób:
Kwas kynureninowy rozpuszczono w etanolu 96% z dodatkiem 1N NaOH w celu zalkalizowania roztworu i całość intensywnie mieszano za pomocą bagietki. Po całkowitym rozpuszczeniu roztwór doprowadzono do pH 7,5. Następnie uzupełniono wodą do receptury do 100,0 ml.
P r z y k ł a d IV
Preparat w postaci roztworu do użytku wewnętrznego wyrażony w %:
Kwas kynureninowy 0,2% w/v
Etanol 96% 40 % v/v
Wodorotlenek sodu/kwas solny do pH 7,5-8,0
Woda do receptury do 100,0 ml pH 7,5 d=0,944 g/ml
Roztwór do użytku wewnętrznego przygotowuje się w następujący sposób:
Kwas kynureninowy rozpuszczono w etanolu 96% z dodatkiem 1N NaOH w celu zalkalizowania roztworu i całość intensywnie wymieszano za pomocą bagietki. Po całkowitym, rozpuszczeniu roztwór doprowadzono do pH 7,5. Następnie uzupełniono wodą do receptury do 100,0 ml.
Otrzymany w przykładach preparat zawierał kwas kynureninowy lub jego sól otrzymane z materiału roślinnego znanymi w przemyśle farmaceutycznym metodami, korzystnie z kwiatów kasztana jadalnego lub miodu pszczelego, korzystnie miodu kasztanowy, albo wyciąg z miodu pszczelego.
W rozumieniu niniejszego opisu postać farmaceutycznie dopuszczalną stanowi dowolna z jej postaci nie powodująca działań niepożądanych.
Claims (11)
1. Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego, znamienna tym, że jato substancję aktywną zawiera kwas kynureninowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz etanol a ponadto zawiera dopuszczalny nośnik, przy czym kwas kynureninowy występuje w ilości od 0,022%-3,0% w/v i etanol 96% w ilości od 10,0%-75,0% v/v.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kwas kynureninowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest pochodzenia naturalnego, korzystnie pochodzi z kwiatów kasztana jadalnego lub miodu pszczelego albo wyciągu z miodu pszczelego lub uzyskany metodami biotechnologicznymi korzystnie z drożdży.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci kropli doustnych i zawiera kwas kynureninowy w ilości 1,35% w/v oraz etanol 96% w ilości 69% v/v.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci roztworu do użytku wewnętrznego i zawiera kwas kynureninowy w ilości w/v 0,2% w/v oraz etanol 96% w ilości 40.0% v/v
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci syropu i zawiera kwas kynureninowy występuje w ilości 0,2% w/v oraz etanol 96% w ilości 40,0% v/v.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, 3, 4, 5 znamienna tym, że zawiera jako dopuszczalny nośnik: wodę.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, w postaci syropu znamienna tym, że zawiera dopuszczalne substancje pomocnicze jak: alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hydroksyetyioceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, propylenoglikol w ilości od 0,2% do 15,0%.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5. znamienna tym, że zawiera konserwanty, korzystnie benzoesan sodu w ilości 0,1%.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera substancje słodzące, korzystnie sacharynian sodu, sorbitol, ksylitol, glicerol w ilości od 0,3% do 40,0%.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera substancje przeciwutleniające, korzystnie sól sodową wersenianu disodowego w ilości 0,1%.
11. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 1, do zastosowania w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427801A PL237892B1 (pl) | 2018-11-16 | 2018-11-16 | Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego oraz jej zastosowanie w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427801A PL237892B1 (pl) | 2018-11-16 | 2018-11-16 | Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego oraz jej zastosowanie w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL427801A1 PL427801A1 (pl) | 2020-05-18 |
| PL237892B1 true PL237892B1 (pl) | 2021-06-14 |
Family
ID=70725724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL427801A PL237892B1 (pl) | 2018-11-16 | 2018-11-16 | Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego oraz jej zastosowanie w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237892B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112168822B (zh) * | 2020-09-27 | 2022-11-08 | 集美大学 | 犬尿酸在改善高脂饮食致血脂异常、肥胖、肠道菌群混乱中的用途 |
-
2018
- 2018-11-16 PL PL427801A patent/PL237892B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL427801A1 (pl) | 2020-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2519234B1 (en) | Anaplerotic therapy for alzheimer's disease | |
| KR20170095894A (ko) | 암모니아-저감 치료를 이용한 간성상세포 활성화와 연관된 질병의 치료 | |
| KR20200039748A (ko) | 간 질환 치료를 위한 아미노산 조성물 | |
| US9750705B2 (en) | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders | |
| BRPI0715536A2 (pt) | composiÇço mastigÁvel; comprimido mastigÁvel; mÉtodo para preparar uma composiÇço mastigÁvel; e mÉtodo para tratar um mamÍfero que necessita de tratamento | |
| CN112689508A (zh) | 减少或治疗胰岛素抗性和代谢病状的组合物和方法 | |
| US20150065576A1 (en) | Use of amides of mono- and dicarboxylic acids in the treatment of renal diseases | |
| PL237892B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna na bazie kwasu kynureninowego oraz jej zastosowanie w zapobieganiu lub redukcji nadwagi lub otyłości | |
| JP2022537712A (ja) | 代謝性肝疾患の予防または治療用組成物 | |
| JP5476782B2 (ja) | アルギニン含有錠剤の製造方法 | |
| AU2018386145B2 (en) | New medical use of persimmon leaf extract and of preparation of persimmon leaf extract | |
| EP3897633B1 (fr) | Utilisation d'un antagoniste de par-1 pour le traitement d'une maladie inflammatoire chronique intestinale | |
| WO2022048618A1 (en) | Methods to treat inflammatory bowel disease | |
| KR20120012157A (ko) | 실로스타졸 또는 이의 약리학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 및 예방용 약학조성물 | |
| JP2023537418A (ja) | 慢性腎症を治療する方法及び医薬組成物 | |
| WO2022106851A1 (en) | Mebendazole for use in the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease or autosomal recessive polycystic kidney disease | |
| JP6465592B2 (ja) | 涙液分泌促進組成物 | |
| KR102769830B1 (ko) | 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20070116630A (ko) | 개선된 생체적합성을 갖는 카르니틴-함유 복막 투석 용액 | |
| CN120188851B (zh) | 维生素b1作为猫科动物aim蛋白激活剂的用途以及用于猫科动物改善肾功能的用途 | |
| CN120130576B (zh) | 左旋肉碱作为猫科动物aim蛋白激活剂的用途以及用于猫科动物改善肾功能的用途 | |
| KR20190080379A (ko) | 모린을 유효성분으로 포함하는 신장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102346863B1 (ko) | 모린을 유효성분으로 포함하는 신장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| AU2019211717B2 (en) | Anti-I-type allergy agent, degranulation inhibitor for basophils and mast cells, anti-dementia agent, agent for improving/inhibiting short-term memory impairment | |
| KR20190121569A (ko) | 아그마틴 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 x 증후군 예방 또는 치료용 약학조성물 |