PL236884B1

PL236884B1 - Sposób otrzymywania O-arylopiperazynyloalkilo salicylamidów

Info

Publication number: PL236884B1
Application number: PL420846A
Authority: PL
Inventors: Jolanta JAŚKOWSKA; Jolanta Jaśkowska
Original assignee: Politechnika Krakowska Im Tadeusza Kosciuszki
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2017-03-14
Publication date: 2021-02-22
Also published as: PL420846A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu o wzorze V w dwuetapowym procesie obejmującym reakcję O- alkilowania salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II, a następnie reakcję tak otrzymanych halogenoalkilopochodnych salicylamidu o wzorze III z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV.

Opublikowane dotychczas dane literaturowe odnoszące się do biologicznej aktywności arylopierazynyloalkilo O -pochodnych salicylamidu dotyczą możliwości ich zastosowania w urologii, z uwagi na to że są one antagonistami receptora a1-adrenergicznego [Elworthy, T. R. i in. N-arylpiperazinyl-N'-propylamino derivatives of heteroaryl amides as functional uroselective alpha 1-adrenoceptor antagonists J. Med. Chem., 1997, 40, 2674-2687] oraz w terapii schorzeń ośrodkowego układu nerwowego jako ligandy receptorów dopaminowych D2 [zgłoszenie patentowe DE4325855] i receptorów serotoninowych 5-HTa2 [zgłoszenie patentowe JP2008239617; Kumar S. i in. Synthesis, computational studies, and preliminary pharmacological evaluation of new arylpiperazines as potential antipsychotics, Med. Chem. Res., 2012, 21,1218-1225].

Ponadto w publikacjach: Kowalski P. i in. The synthesis of cyclic and acyclic long-chain arylpiperazine derivatives of salicylamide as serotonin receptor ligands, J. Heterocyclic Chem. 2008, 45, 209-214; Kowalski P. i in. Evaluation of 1-arylpiperazine derivative of hydroxybenzamides as 5-HT1A and 5-HT7 serotonin receptor ligands: An experimental and molecular modeling approach, J. Heterocyclic Chem. 2011, 48, 192-198 ujawniono nową aktywność biologiczną związków z grupy O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu jako ligandów receptorów 5-HTia i 5-HT7.

W opisie zgłoszenia patentowego DE4325855 przedstawiono syntezę długołańcuchowych arylopiperazyn (Long Chain Aryl Piperazines - LCAPs), należących do O -pochodnych salicylamidu polegającą na aminolizie estru metylowego o-metoksyarylopiperazynylopropylo pochodnej salicylamidu w obecności metanolu i amoniaku.

Inną znaną z literatury metodą syntezy związków należących do wspomnianej wyżej grupy jest reakcja N,N-dimetylosalicylamidu i mesylanu 1-(2-metoksyfenylo)-4-propylopiperazyny w obecności K2CO3 i acetonitrylu [Elworthy, T. R. i in. N-arylpiperazinyl-N'-propylamino derivatives of heteroaryl amides as functional uroselective alpha 1-adrenoceptor antagonists J. Med. Chem., 1997, 40, 2674-2687].

Znane są także z publikacji: Kowalski P. i in, The synthesis of cyclic and acyclic long-chain arylpiperazine derivatives of salicylamide as serotonin receptor ligands, J. Heterocyclic Chem. 2008, 45, 209-214; Kowalski P. i in. Evaluation of 1-arylpiperazine derivative of hydroxybenzamides as 5-HT1A and 5-HT7 serotonin receptor ligands: An experimental and molecular modeling approach, J. Heterocyclic Chem. 2011,48, 192-198 oraz Kumar S. i in. Synthesis, computational studies, and preliminary pharmacological evaluation of new arylpiperazines as potential antipsychotics, Med. Chem. Res., 2012, 21, 1218-1225 metody syntezy O-arylopiperazynyloalkilo pochodnych salicylamidu w reakcji halogenoalkoksy benzamidów z arylopiperazynami, gdzie reakcję prowadzono w dimetyloformamidzie (DMF) w obecności węglanu potasu i jodku potasu.

W ostatnim czasie coraz więcej danych literaturowych odnosi się do reakcji syntezy długołańcuchowych arylopiperazyn w obecności promieniowania mikrofalowego (MW). Jednak dotychczas nie opisano procesu otrzymywania w tych warunkach ligandów z grupy długołańcuchowych arylopiperazyn zawierających O -podstawione ugrupowanie salicylamidu.

Nieoczekiwanie okazało się, że w bezrozpuszczalnikowych warunkach można uzyskać O-arylopiperazynyloalkilopochodne salicylamidu o wzorze V, w dwuetapowym procesie, obejmującym reakcję O-alkilowania salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II, a następnie reakcję tak otrzymanych halogenoalkilopochodnych salicylamidu o wzorze III z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV, które to reakcje prowadzi się w obecności węglanu potasu (K2CO3) jako nośnika reagentów, katalizatora PTC (phase transfer catalyst) oraz katalitycznych ilości DMF (dimetyloformamidu) w polu promieniowania mikrofalowego.

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu o wzorze V w dwuetapowym procesie obejmującym reakcję O -alkilowania salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II, a następnie reakcję tak otrzymanych halogenoalkilopochodnych salicylamidu o wzorze III z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV, które to reakcje prowadzi się w obecności węglanu potasu jako nośnika reagentów, bromku tetrabutyloamoniowego jako katalizatora PTC i oraz dimetyloformamidu, polega na tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcję O-alkilowa

PL 236 884 Β1 nia salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II, przy stosunku molowym salicylamidu do dihalogenoalkilopochodnych wynoszącym 1:1 do 1,5 w obecności promieniowania mikrofalowego, w warunkach bezrozpuszczalnikowych z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μΠΊ, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, bromku tetrabutyloamoniowego, w ilości 1 do 6% wag. mieszaniny oraz dimetyloformamidu, w ilości 0,2 do 5% wag. mieszaniny, a korzystnie 4% wag. mieszaniny, po czym tak uzyskane halogenoalkilopochodne salicylamidu o wzorze III poddaje się w drugim etapie procesu reakcji z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV, przy stosunku molowym halogenoalkilopochodnych salicylamidu do chlorowodorków arylopiperazyn 1:1 do 1,3 w obecności promieniowania mikrofalowego, w warunkach bezrozpuszczalnikowych z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm w ilości 15 do 35% wag. całej mieszaniny oraz dimetyloformamidu, w ilości 2% wag. całej mieszaniny, a po zakończeniu syntezy O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu o wzorze V, do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wodę, miesza i w znany sposób, korzystnie przez dekantację, oddziela fazę ciekłą od fazy stałej zawierającej O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu o czystości 91-99%.

Korzystnie w pierwszym etapie procesu stosunek molowy substratów w reakcji O-alkilowania salicylamidu dihalogenoalkilopochodnymi wynosi 1 : 1, a w drugim etapie procesu stosunek molowy substratów w reakcji halogenoalkilopochodnych salicylamidu z chlorowodorków arylopiperazyn wynosi 1 :1,1.

Korzystnie w procesie stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy w ilości 5,2% wag. w przeliczeniu na mieszaninę z pierwszego etapu.

Korzystnie proces prowadzi się w polu promieniowania mikrofalowego o mocy 180 W do 450 W, a najlepiej 300 W.

Korzystnie, w prowadzonej w pierwszym etapie procesu reakcji O-alkilowania salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II używa się dihalogenoalkilopochodnych, o następujących podstawnikach: Y = Br lub Cl; m = 2-6; X = 0; o = 0 albo Y = Cl; m = 1; X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen; o = 1.

Korzystnie, w prowadzonej w drugim etapie procesu reakcji halogenoalkilopochodnych salicylamidu o wzorze III z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV, używa się:

halogenoalkilopochodnych salicylamidu o następujących podstawnikach: Y = Br lub Cl, m = 2 do 6, X = 0, o = 0 albo Y = Cl, m = 1, X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen, o = 1 oraz chlorowodorków arylopiperazyn o następujących podstawnikach: R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, Cl, F, OCH₃.

Podstawową zaletą opracowanej metody, oprócz krótkiego czasu trwania procesu, jest eliminacja toksycznych rozpuszczalników organicznych i łatwość izolowania produktów z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu wody.

Sposobem według wynalazku można z uzyskać wydajnością 85-95% następujące O-arylopiperazynyloalkilopochodne salicylamidu, wymienione w tabeli poniżej.

Nr związku	m	X	n	R¹	R²	R³	R⁵	R⁵
1	2	-	0	H	H	H	H	H
2	2	-	0	H	Cl	H	H	H
3	2	-	0	och₃	H	H	H	H
4	2	-	0	Ci	Cl	H	H	H
5	2	-	0	H	H	Cl	H	H
6	2	-	0	H	H	OCH₃	H	H
7	3	-	0	H	H	H	H	H
8	3	-	0	H	Cl	H	H	H
9	3	-	0	och₃	H	H	H	H
10	3	*	0	Cl	Cl	H	H	H

PL 236 884 Β1

11	3	-	0	0	H	H	Cl	H	H
12	3	-	0	0	H	H	och₃	H	H
13	4	-	0	0	H	H	H	H	H
14	4	-	0	0	H	Cl	H	H	H
15	4	-	0	0	och₃	H	H	H	H
16	4	-	0	0	Cl	Cl	H	H	H
17	4	-	0	0	H	H	Cl	H	H
18	4	-	0	0	H	H	och₃	H	H
19	5	-	0	0	H	H	H	H	H
20	5	-	0	0	H	Cl	H	^H	^H
21	5	•	0	0	och₃	H	H	H	H
22	5	-	0	0	Cl	Cl	H	H	H
23	5	-	0	0	H	H	Cl	H	H
24	5	-	0	0	H	H	och₃	H	H
25	6		0	0	H	H	H	H	H
26	6		0	0	H	Cl	H	H	H
27	6	-	0	0	och₃	H	H	H	H
28	6	-	0	0	Cl	Cl	H	H	H
29	6	-	0	0	H	H	Cl	H	H
30	6	-	0	0	H	H	och₃	H	H
31	1	1,3fenylen	1	1	H	H	H	H	H
32	1	1,3fenyten	1	1	H	Cl	H	H	H
33	1	1,3fenylen	1	1	och₃	H	H	H	H
34	1	1.3fenylen	1	1	Cl	Cl	H	H	H
35	1	1,3fenylen	1	1	H	H	Cl	H	H
36	1	1,3fenylen	1	1	H	H	F	H	H
37	1	1,3fenylen	1	1	H	H	OCHg	H	H
38	1	1,3-	1	1	Cl	H	H	Cl	H

PL 236 884 Β1

		fenylen
39	1	1,3fenylen	1	1	Cl	H	H	H	Cl
40	1	1,4fenylen	1	1	H	H	H	H	H
41	1	1,4fenylen	1	1	H	Cl	H	H	H
42	1	1,4fenylen	1	1	och₃	H	H	H	H
43	1	1,4fenylen	1	1	Cl	Cl	H	H	H
44	1	1,4fenylen	1	1	H	H	Cl	H	H
45	1	1,4fenylen	1	1	H	H	F	H	H
46	1	1,4fenylen	1	1	H	H	OCH_a	H	H
47	1	1,4fenylen	1	1	Cl	H	H	Cl	H
48	1	1,4fenylen	1	1	Cl	H	H	H	Cl

Uzyskane sposobem zgodnym z wynalazkiem O-arylopiperazynyloalkilopochodne salicylamidu charakteryzują się o wysoką czystością wynoszącą 91-99%.

Przeprowadzone próby realizacji rozwiązania wykazały, że reakcja otrzymywania O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu zachodzi w dwuetapowym procesie, gdzie każdy z etapów trwa poniżej 5 minut.

Przeprowadzone badania wykazały ponadto, że produkty uboczne (disalicylamidoalkany) uzyskane w I etapie procesu, tj. w reakcji O-alkilowania salicylamidu dihalogenoalkilopochodnymi, tworzą się w niewielkiej ilości (0-5%) przy stosunku molowym reagentów salicylamidu do dihalogenoalkanu wynoszącym 1:1. Mając na uwadze fakt, iż dibromoalkany są toksycznymi i drogimi reagentami, opisany sposób prowadzenia syntezy O-pochodnych salicylamidów eliminuje ważny problem technologiczny polegający na konieczności usuwania z mieszaniny poreakcyjnej molowego nadmiaru czynnika alkilującego o wzorze II.

Należy podkreślić także fakt, iż halogenoalkilosalicylamidy o wzorze III (będące produktami reakcji z I etapu procesu) są ważnymi reagentami w syntezie farmaceutyków, które można uzyskać w przypadku niepełnej realizacji sposobu według wynalazku.

Używane w realizacji wynalazku związki pokazano na załączonym rysunku, na którym:

Wzór I przedstawia salicylamid,

Wzór II przedstawia dihalogenoalkilopochodne, gdzie Y = Br lub Cl, m = 2-6, X = 0, o = 0 albo Y= Cl, m = 1, X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen, o = 1;

Wzór III przedstawia alkilopochodne salicylamidu, gdzie Y = Br lub Cl, m = 2-6, X = 0, o = 0 albo Y= Cl, m = 1, X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen, o = 1;

PL 236 884 Β1

Wzór IV przedstawia chlorowodorki arylopiperazyn, gdzie R¹, R², R³, R4, R⁵= H, Cl, F, OCH3;

WzórV przedstawia O-arylopiperazynyloalkilo pochodne salicylamidów, gdzie Y = Br lub Cl, m = 2- 6, X = 0, o = 0, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, Cl, F, OCH3, albo Y = Cl, m = 1, X = 1,3 -fenylen lub 1,4-fenylen, o = 1, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, Cl, F, OCH₃.

Przedmiot wynalazku w przykładach jego realizacji przedstawiono poniżej. Dla lepszego rozumienia tych przykładów przedstawiono dodatkowo poniżej, na schematach, przebieg dwuetapowej syntezy O-pochodnych salicylamidów, prowadzonej metodą według wynalazku.

Etap I

Y-(CH₂)m-(X)n-(CH₂)o— Y

Wzór II

Wzór III

Etap II

Wzór III

Wzór V gdzie dla Wzoru II:

Y = Br, Cl; m = 2-6; X = 0; o = 0

Y= Cl; m = 1 ; X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen; o = 1

Dla Wzoru III:

Y=Br, Cl; m = 2-6; X = 0; o = 0

Y= Cl; m = 1; X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen; o = 1

Dla Wzoru IV:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵= H, Cl, F, OCH3

Dla Wzoru V:

Y = Br, Cl; m = 2-6; X = 0; o = 0; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, Cl, F, OCH3

Y= Cl; m = 1; X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen; o = 1; R¹, R², R³, R⁴, R⁵= H, Cl, F, OCH3

PL 236 884 B1

P r z y k ł a d 1 (etap I procesu)

Synteza 2-(2-bromoetoksy)benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB.

Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92,1%. Czystość surowego produktu 98,2% (HPLC). M = 245 [M+H].

P r z y k ł a d 2 (etap I procesu)

Synteza 2-(3-bromopropoksy)benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 93,5%. Czystość surowego produktu 97,4% (HPLC). M = 259 [M+H].

P r z y k ł a d 3 (etap I procesu)

Synteza 2-(3-chloropropoksy)benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,73 g) 1-bromo-3-chloropropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 95%. Czystość surowego produktu 98,3% (HPLC). M = 214 [M+H].

P r z y k ł a d 4 (etap I procesu)

2-(4-bromobutoksy)benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 99,1% (HPLC). M = 273 [M+H].

P r z y k ł a d 5 (etap I procesu)

2-[(5-bromopentyl)oksy]benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 93%. Czystość surowego produktu 98,2% (HPLC). M = 287 [M+H].

P r z y k ł a d 6 (etap I procesu)

Synteza 2-[(6-bromoheksyl)oksy]benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 90%. Czystość surowego produktu 95,9% (HPLC). M = 301 [M+H].

PL 236 884 B1

P r z y k ł a d 7 (etap I procesu)

Synteza 2-{[3-(chlorometylo)benzyl]oksy}benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 97,9% (HPLC). M = 276 [M+H].

P r z y k ł a d 8 (etap I procesu)

Synteza 2-{[4-(chlorometylo)benzyl]oksy}benzamidu

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 89%. Czystość surowego produktu 93,9% (HPLC). M = 276 [M+H].

P r z y k ł a d 9 [etap I i II procesu)

Synteza 2-[2-(4-fenylopiperazin-1-ylo)etoksy]benzamidu (związek nr 1 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm3) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku fenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 96,8% (HPLC). M = 326 [M+H].

P r z y k ł a d 10 (etap I i II procesu)

Synteza 2-[2-(4-fenylopiperazin-1-ylo)etoksy]benzamidu (związek nr 1 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 100 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po 6 minutach, reakcja nadal nie zaszła do końca. Na płytkach TLC w mieszaninie reakcyjnej obserwowano nieprzereagowany salicylamid. Mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku fenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 100 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po 6 minutach, reakcja nie zaszła do końca. W mieszaninie reakcyjnej oprócz nieprzereagowanego bromobutoksy benzamidu, obserwowano także zarejestrowany uprzednio nie przereagowany salicylamid. W związku z powyższym zaniechano wydzielania produktu.

P r z y k ł a d 11 (etap I i II procesu)

Synteza 2-[2-(4-fenylopiperazin-1-ylo)etoksy]benzamidu (związek nr 1 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 450 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po 60 sekundach, reakcja zaszła do końca, jednak mieszanina reakcyjna mocno ściemniała. Mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku fenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby

PL 236 884 B1 stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 450 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę umieszczono w 50 cm³ wody jednak wydzielenie produktu przez odsączenie było niemożliwe ponieważ towarzyszyły mu liczne smoliste zanieczyszczenia.

P r z y k ł a d 11 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{2-[4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etoksy}benzamidu (związek nr 2 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 95,7% (HPLC). M = 361 [M+H]. ¹H NMR: δ 2,61-2,94 (m, 6H, 2CH2-pip, CH2-N-pip); 3,12-3,24 (m, 4H, 2CH2-pip); 4,25 (t, 2H, CH2-O); 5,79 (s, 1 H, NH2); 6,71-7,57 (m, 7H, ArH); 8,20 (d, 1H, ArH); 8,50 (s, 1H, NH2).

P r z y k ł a d 12 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[2-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etoksy}benzamidu (związek nr 3 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 94%. Czystość surowego produktu 91,9% (HPLC). M= 356 [M+H].

P r z y k ł a d 13 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etoksy}benzamid (związek nr 4 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mota (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp reakcji przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 95%. Czystość surowego produktu 96,9% (HPLC). M= 395 [M+H],

P r z y k ł a d 14 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{2-[4-{4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etoksy}benzamidu (związek nr 5 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1).

PL 236 884 B1

Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 97,9% (HPLC). M= 361 [M+H].

P r z y k ł a d 15 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[2-(4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etoksy}benzamidu (związek nr 6 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,07 g) 1,2-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 93%. Czystość surowego produktu 93,9% (HPLC). M= 356 [M+H].

P r z y k ł a d 16 (etap I i II procesu)

Synteza 2-[3-(4-fenylopiperazin-1-ylo)propoksy]benzamid (związek nr 7 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku fenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 89%. Czystość surowego produktu 98,2% (HPLC). M = 340 [M+H].

P r z y k ł a d 17 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{3-[4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}benzamid (związek nr 8 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 87%. Czystość surowego produktu 96,9% (HPLC). M = 375 [M+H].

P r z y k ł a d 18 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[3-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}benzamidu (związek nr 9 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm3) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 95%. Czystość surowego produktu 98,1% (HPLC). M = 370 [M+H].

PL 236 884 B1

P r z y k ł a d 19 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{3-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}benzamidu (związek nr 10 w tabeli) W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 87,3%. Czystość surowego produktu 92,9% (HPLC). M = 409 [M+H].

P r z y k ł a d 20 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{3-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}benzamid (związek nr 11 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 375 [M+H].

P r z y k ł a d 21 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[3-{4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}benzamid (związek nr 12 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,22 g) 1,3-dibromopropanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 86%. Czystość surowego produktu 95,9% (HPLC). M = 370 [M+H].

P r z y k ł a d 22 (etap I i II procesu)

Synteza 2-[4-(4-fenylopiperazin-1-ylo)butoksy]benzamidu (związek nr 13 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku piperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 89%. Czystość surowego produktu 97,9% (HPLC). M = 354 [M+H].

P r z y k ł a d 23 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{4-[4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy}benzamidu (związek nr 14 w tabeli)

PL 236 884 B1

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91,3%. Czystość surowego produktu 95,7% (HPLC). M = 389 [M+H].

¹H NMR: δ 2,04-2,28 (m, 4H, CH2); 2,64-2,86 (m, 6H, CH2-N-pip, 2CH2-pip); 3,17-3,30 (m, 4H, 2CH2-pip); 4,24 (t, 2H, CH2-O); 5,86 (s, 1H, NH2); 6,87-7,58 (m, 7H, ArH); 7,86 (s, 1H, NH2); 8,21 (d, 1H, ArH)

P r z y k ł a d 24 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{4-[4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy}benzamidu (związek nr 15 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mota (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 93%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 384 [M+H].

P r z y k ł a d 25 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy}benzamidu (związek nr 16 w tabeli) W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 92,5% (HPLC). M = 423 [M+H].

P r z y k ł a d 26 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[4-(4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy}benzamidu (związek nr 17 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mota (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 81% . Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 384 [M+H].

P r z y k ł a d 27 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{4-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy}benzamidu (związek nr 18 w tabeli)

PL 236 884 B1

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,37 g) 1,4-dibromobutanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 88%. Czystość surowego produktu 92,9% (HPLC). M = 389 [M+H].

P r z y k ł a d 28 (etap I i II procesu)

Synteza 2-[5-(4-fenylopiperazin-1-ylo)pentoksy]benzamidu (związek nr 19 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku piperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 93,7% (HPLC). M = 368 [M+H]

P r z y k ł a d 29 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{5-[4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]pentoksy}benzamidu (związek nr 20 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 93,6% (HPLC). M = 403 [M+H].

P r z y k ł a d 30 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[5-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]pentoksy}benzamidu (związek nr 21 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1) . Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 86%. Czystość surowego produktu 92,9% (HPLC). M = 399 [M+H].

P r z y k ł a d 31 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{5-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]pentoksy}benzamidu (związek nr 22 w tabeli) W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W,

PL 236 884 B1 monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 84%. Czystość surowego produktu 97,3% (HPLC). M = 437 [M+H].

P r z y k ł a d 32 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{5-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]pentoksy}benzamidu (związek nr 23 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 83%. Czystość surowego produktu 97,9% (HPLC). M = 403 [M+H].

P r z y k ł a d 33 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[5-(4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]pentoksy}benzamidu (związek nr 24 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,53 g) 1,5-dibromopentanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 87%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 399 [M+H].

P r z y k ł a d 34 (etap I i II procesu)

Synteza 2-[6-(4-fenylopiperazin-1-ylo)heksyloksy]benzamidu (związek nr 25 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku piperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 85%. Czystość surowego produktu 97,5% (HPLC). M = 383 [M+H].

P r z y k ł a d 35 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{6-[4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]heksyloksy}benzamidu (związek nr 26 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1).

PL 236 884 B1

Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 97,4% (HPLC). M = 417 [M+H].

P r z y k ł a d 36 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[6-[4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]heksyloksy}benzamidu (związek nr 27 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB.

Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 92,3% (HPLC). M = 413 [M+H].

P r z y k ł a d 37 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{6-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]heksyloksy}benzamidu (związek nr 28 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku/ 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 87%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 351 [M+H], ¹H NMR: δ 1.51-1.61 (m, 8H, CH2); 1.76-1.94 (m, 2H, CH2); 2.34-2.47 (m, 2H, CH2-N-pip); 2.56-2.70 (m, 4H, 2CH2-pip); 3.09 (t, 4H, 2CH2-pip); 4.14 (t, 2H, CH2-O); 6.00 (2, 1H, NH2), 6.92-7.03 (m, 6H, ArH); 7.60 (s, 1H, NH2); 8.21 (dd, 1H, ArH).

P r z y k ł a d 38 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{6-[4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]heksyloksy}benzamidu (związek nr 29 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 90%. Czystość surowego produktu 95,9% (HPLC). M = 417 [M+H].

P r z y k ł a d 39 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{[6-[4-{4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]heksyloksy}benzamidu (związek nr 30 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (2,68 g) 1,6-dibromoheksanu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto

PL 236 884 B1 dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 84%. Czystość surowego produktu 98,9% (HPLC). M = 413 [M+H].

P r z y k ł a d 40 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 31 w tabeli) W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku piperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 93,4% (HPLC). M = 403 [M+H].

P r z y k ł a d 41 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 32 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 86%. Czystość surowego produktu 92,9% (HPLC). M = 437 [M+H].

¹H NMR: δ 2,59 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,18 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,59 (s, 2H, fenyl-CH2-pip); 5,20 (s, 2H, O-CH2-fenyl); 5,91 (s, 1H, NH2); 6,75-7,44 (m, 11H, ArH); 7,74 (s, 1H, NH2); 8,24 (d, 1H, ArH).

P r z y k ł a d 42 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 33 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 95%. Czystość surowego produktu 98,3% (HPLC). M = 433 [M+H].

¹H NMR: δ 2,68 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,09 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,59 (s, 2H, fenyl-CH2-pip); 3,05 (s, 3H, OCH3); 5,19 (s, 2H, O-CH2-fenyl); 5,95 (s, 1H, NH2); 6,84-7,49 (m, 11H, ArH); 7,76 (s, 1H, NH2); 8,24 (d, 1H, ArH).

P r z y k ł a d 43 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 34 w tabeli)

PL 236 884 B1

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 95%. Czystość surowego produktu 94,2% (HPLC). M = 471 [M+H].

P r z y k ł a d 44 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 35 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91,5%. Czystość surowego produktu 96,9% (HPLC). M = 437 [M+H].

P r z y k ł a d 45 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(4-fluorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 36 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,17 g) chlorowodorku 4-fluorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 89%. Czystość surowego produktu 94,5% (HPLC). M = 421 [M+H].

P r z y k ł a d 46 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 37 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 95%. Czystość surowego produktu 92,4% (HPLC). M H].

PL 236 884 B1

P r z y k ł a d 47 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({3-[(4-(2,5-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 38 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,5-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 93%. Czystość surowego produktu 98,9% (HPLC). M = 471 [M+H].

P r z y k ł a d 48 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{{3-[(4-(2,6-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 39 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,3-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,6-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 85%. Czystość surowego produktu 93,6% (HPLC). M = 471 [M+H].

P r z y k ł a d 49 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 40 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (1,99 g) chlorowodorku piperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 85%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 403 [M+H].

P r z y k ł a d 50 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-(3-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 41 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 3-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 89%. Czystość surowego produktu 98,9% (HPLC). M = 437 [M+H].

PL 236 884 B1 ¹H NMR: δ 2,57 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,17 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,61 (s, 2H, fenyl-CH2-pip); 5,22 (s, 2H, O-CH2-fenyl); 5,90 (s, 1H, NH2); 6,71-7,54 (m, 11H, ArH); 7,76 (s, 1H, NH2); 8,24 (d, 1H, ArH).

P r z y k ł a d 51 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 42 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 2-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 96,5% (HPLC). M = 433 [M+H].

¹H NMR: δ 2,66 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,08 (s, 4H, 2CH2-pip); 3,53 (s, 2H, fenyl-CH2-pip); 3,96 (s, 3H, OCH3); 5,28 (s, 2H, O-CH2-fenyl); 5,91 (s, 1H, NH2); 6,87-8,20 (m, 11H, ArH); s, 1H, NH2); 8,24 (d, 1H, ArH).

P r z y k ł a d 52 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{{4-[(4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 43 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,3-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91,4%. Czystość surowego produktu 97,1% (HPLC). M = 471 [M+H].

P r z y k ł a d 53 (etap I i II procesu)

Synteza 2-{{4-[(4-(4-chlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 44 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,33 g) chlorowodorku 4-chlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 85%. Czystość surowego produktu 92,9% (HPLC). M = 437 [M+H].

P r z y k ł a d 54 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-(4-fluorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 45 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, w odstępach co 20 sekund, monitorując postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano

PL 236 884 B1

0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,17 g) chlorowodorku 4-fluorofenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 93%. Czystość surowego produktu 95,9% (HPLC). M = 421 [M+H].

P r z y k ł a d 55 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-(4-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 46 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,29 g) chlorowodorku 4-metoksyfenylopiperazyny i 0,22 cm³ DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 88%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 433 [M+H].

P r z y k ł a d 56 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-(2,5-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 47 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,5-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego, o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 92%. Czystość surowego produktu 93,5% (HPLC). M = 471 [M+H].

P r z y k ł a d 57 (etap I i II procesu)

Synteza 2-({4-[(4-(2,6-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}oksy)benzamidu (związek nr 48 w tabeli)

W moździerzu utarto 0,01 mola (1,37 g) salicylamidu, 0,011 mola (1,92 g) 1,4-bis(chlorometylo)benzenu, 0,03 mola (2,07 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 cm³) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu syntezy, mieszaninę poreakcyjną umieszczono z powrotem w moździerzu. Dodano 0,03 mola (2,07 g) K2CO3, 0,01 mol (2,68 g) chlorowodorku 2,6-dichlorofenylopiperazyny i 0,22 cm³DMF. Mieszaninę utarto dokładnie, przeniesiono do kolby stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując w odstępach co 20 sekund postęp przy pomocy TLC (jak w przykładzie 1). Po zakończeniu reakcji dodano 50 cm³ wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych zdekantowano roztwór wodny. Pozostałość wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 89%. Czystość surowego produktu 94,9% (HPLC). M = 471 [M+H].

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania O-arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu o wzorze V w dwuetapowym procesie obejmującym reakcję O -alkilowania salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II, a następnie reakcję tak otrzymanych halogenoalkilopochodnych salicylamidu o wzorze III z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV, które to reakcje prowadzi się w obecności węglanu potasu jako nośnika reagentów, bromku tetrabutyloamoniowego jako katalizatora PTC oraz dimetyloformamidu, znamienny tym, że w pierwszym etapie procesu reakcję O- alkilowania salicylamidu o wzorze I dihalogenoalkilopochodnymi o wzorze II, prowadzi się w warunkach bezrozpuszczalnikowych, przy stosunku molowym salicylamidu do dihalogenoalkilopochodnych wynoszącym 1:1 do 1,5, w obecności promieniowania mikrofalowego, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, bromku tetrabutyloamoniowego, w ilości 1 do 6% wag. mieszaniny oraz dimetyloformamidu, w ilości 0,2 do 5% wag. mieszaniny, a korzystnie 4% wag. mieszaniny, po czym tak uzyskane halogenoalkilopochodne salicylamidu o wzorze III poddaje się w drugim etapie procesu reakcji z chlorowodorkami arylopiperazyn o wzorze IV, w warunkach bezrozpuszczalnikowych, przy stosunku molowym halogenoalkilopochodnych salicylamidu do chlorowodorków arylopiperazyn 1 : 1 do 1,3, w obecności promieniowania mikrofalowego, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm w ilości 15 do 35% wag. całej mieszaniny oraz dimetyloformamidu, w ilości 2% wag. całej mieszaniny, a po zakończeniu syntezy O -arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu o wzorze V, do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wodę, miesza i korzystnie przez dekantację, oddziela fazę ciekłą od fazy stałej zawierającej O -arylopiperazynyloalkilopochodne salicylamidu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy substratów w reakcji O -alkilowania salicylamidu dihalogenoalkilopochodnymi wynosi 1:1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że, stosunek molowy substratów w reakcji halogenoalkilopochodnych salicylamidu z chlorowodorkami arylopiperazyn wynosi 1 :1,1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji O-alkilowania salicylamidu stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy w ilości 5,2% wag. w przeliczeniu na mieszaninę z pierwszego etapu procesu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w polu promieniowania mikrofalowego o mocy 180 W do 450 W, a najlepiej 300 W.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji O-alkilowania salicylamidu używa się dihalogenoalkilopochodnych o następujących podstawnikach: Y = Br lub Cl; m = 2 do 6; X = 0; o = 0.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji O-alkilowania salicylamidu używa się dihalogenoalkilopochodnych: o następujących podstawnikach: Y = Cl, m = 1, X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen, o = 1.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji halogenoalkilopochodnych salicylamidu z chlorowodorkami arylopiperazyn używa się halogenoalkilopochodnych salicylamidu o następujących podstawnikach: Y =Br lub Cl, m = 2-6, X = 0, o = 0.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji halogenoalkilopochodnych salicylamidu z chlorowodorkami arylopiperazyn używa się halogenoalkilopochodnych salicylamidu o następujących podstawnikach: Y =CI, m = 1, X = 1,3-fenylen lub 1,4-fenylen, o = 1.
10. Sposób według zastrz. 1 albo 8 albo 9, znamienny tym, że w prowadzonej w drugim etapie procesu reakcji halogenoalkilopochodnych salicylamidu z chlorowodorkami arylopiperazyn używa się chlorowodorków arylopiperazyn o następujących podstawnikach: R¹, R², R³, R⁴, R⁵= H lub Cl lub F lub OCH3.