PL234304B1 - Zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca - Google Patents
Zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca Download PDFInfo
- Publication number
- PL234304B1 PL234304B1 PL419722A PL41972216A PL234304B1 PL 234304 B1 PL234304 B1 PL 234304B1 PL 419722 A PL419722 A PL 419722A PL 41972216 A PL41972216 A PL 41972216A PL 234304 B1 PL234304 B1 PL 234304B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- kynurenic acid
- heart rate
- administration
- salts
- heart
- Prior art date
Links
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 9
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030279 G-protein coupled receptor 35 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001009545 Homo sapiens G-protein coupled receptor 35 Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105596 baytril Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007197 cardiovascular pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 235000015897 energy drink Nutrition 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940001676 metacam Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca.
Serce pracuje nieustannie. U człowieka skurcz i rozkurcz przedsionków i komór odbywa się cyklicznie z częstością ok. 72 cykli na minutę w spoczynku. W ciągu przeciętnego życia serce uderza 2,5 miliarda razy. Praca serca zależy od zużytkowania energii. Serce wytwarza i zużywa ok. 30 kg trójfosforanu adenozyny (ATP) w ciągu jednego dnia. Zwolnienie akcji serca o 10 uderzeń na minutę pozwala na zaoszczędzenie ok. 5 kg trójfosforanu adenozyny (Ferrari i wsp., Eur Heart J Suppl, 2003, 5: G10-G14). Dane kliniczne uzyskane przy stosowaniu leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta, które zwalniają akcję serca wskazują, że zwolnienie akcji serca zmniejsza śmiertelność i poprawia jakość życia (Ferrari i wsp., Eur Heart J Suppl, 2003, 5: G10-G14).
Termin tachykardia oznacza przyspieszoną akcję serca powyżej 100 uderzeń na minutę. Przyspieszenie akcji serca występuje wskutek wysiłku fizycznego lub zdenerwowania. Może także występować w gorączce, nadczynności tarczycy, chorobach serca, niewydolności serca, zaburzeniach rytmu serca, niewydolności oddechowej, reakcji anafilaktycznej, niedokrwistości pokrwotocznej, odwodnieniu, niedoborze magnezu, niedoborze wapnia, niedoborze potasu. Przyspieszenie akcji serca może wystąpić po zastosowaniu leków, np. atropiny, efedryny lub pseudoefedryny i leków o podobnym mechanizmie działania. Przyspieszenie akcji serca może wystąpić w zatruciach, np. kofeiną, alkoholem, nikotyną. Przyspieszenie akcji serca może wystąpić po zażyciu amfetaminy, kokainy i innych substancjach pobudzających. Przyspieszenie akcji serca występuje po spożyciu napojów energetyzujących.
Uważa się, że częstość akcji serca decyduje o długości życia. Zwierzęta, które mają bardzo szybką akcję serca żyją znacznie krócej niż zwierzęta, które mają wolną akcję serca (Levine, J Am Coli Cardiol 1997, 30: 1104-1106). Badania przeprowadzone na ludziach wykazały, że przyspieszenie akcji serca koreluje ze skróceniem życia (Kannel i wsp., 1987, 113: 1489-1494). Przyspieszenie akcji serca jest uznawane za czynnik prognostyczny lub czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca i innych chorób serca oraz nadciśnienia tętniczego. Stwierdzono związek przyspieszonej akcji serca i następujących stanów patologicznych: podwyższenie poziomu glukozy, podwyższenie poziomu insuliny, otyłość, podwyższenie poziomu trójglicerydów, insulinooporność i zespół metaboliczny (Aune i wsp., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015, 25: 526-534; Cook i wsp., Eur Heart J 2006, 27: 2387-2393). U starszych osób również następuje przyspieszenie akcji serca. Przeciwnie wyczynowi sportowcy mają wolną i bardzo wolną akcję serca, np. 30 uderzeń na minutę. Wykazano, że regularne ćwiczenia fizyczne wykonywane przez starsze osoby przedłużają ich życie (Benetos i wsp., J Hypertens 2005, 23: 1803-1808).
W czasie eksperymentów prowadzonych w celu potwierdzenia hipotensyjnego działania kwasu kynureninowego nieoczekiwanie okazało się, że kwas kynureninowy o wzorze ogólnym 1 oraz jego sole, mogą mieć zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca.
OH
O
Wzór ogólny 1
Kwas kynureninowy jest metabolitem tryptofanu powstającym na szlaku przemian kynureniny. Kwas kynureninowy występuje w tkankach i płynach ustrojowych w organizmie człowieka i innych ssaków. Jest on też wchłaniany z przewodu pokarmowego i może osiągać wysokie stężenie we krwi i tkankach (Kuc i wsp., Amino Acids. 2008, 35: 503-5).
Kwas kynureninowy działa na receptory glutaminianergiczne, takie jak: receptor N-metylo-Dasparaginowy (NMDA), kainianowy i a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowy (AMPA). Kwas kynureninowy jest antagonistą nikotynowego receptora alfa-7 (Kemp i wsp., Proc Natl Acad Sci
PL 234 304 B1
USA, 1988, 85: 6547-50; Hilmas i wsp., J Neurosci, 2001,21: 7463-73). Ponadto wpływa na receptor GPR35 (Wang i wsp., 2006, J Biol Chem, 281: 22021-8).
Znane jest działanie kwasu kynureninowego hamujące rozwój stresu oksydacyjnego i zapobiegające peroksydacji lipidów w niedrożności jelit (Kaszaki i wsp., Neurogastroenterol Motil, 2008, 20, 53-62). Kwas kynureninowy wywiera również działanie przeciwbólowe (Nasstrom i wsp., Eur J Pharmacol, 1992, 212, 21-9).
Znane jest także działanie ochronne kwasu kynureninowego przed owrzodzeniami żołądka (Glavin i wsp., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1989; 13(3-4):569-72, Res Commun
Chem Pathol Pharmacol. 1989; 64: 111-9).
Znane jest zastosowanie kwasu kynureninowego i jego pochodnych do wytwarzania leków stosowanych w leczeniu stanów chorobowych przebiegających ze wzmożoną perystaltyką jelit (Kaszaki i wsp., Neurogastroenterol Motil, 2008, 20, 53-62), a także w dnie moczanowej i stwardnieniu rozsianym (WO/2008/087461). Kwas kynureninowy jest także skuteczny w leczeniu wstrząsu septycznego (WO/2006/117624).
Znane jest zastosowanie kwasu kynureninowego i jego pochodnych do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej organizmu, a zwłaszcza do leczenia i profilaktyki w zakresie chorób przebiegających z nadmiernym gromadzeniem się płynów w tkankach (P-406517).
Z publikacji Diaz-Casares, A. et.al.: „Parabrachial complex glutamate receptors modulate the cardiorespiratory response evoked from hypothalamic defense area”, „Autonomic Neuroscience (2012.0816), 169(2), str. 124-134” wynika, że podanie kwasu kynureninowego do struktur sąsiadujących, tj. konar górny móżdżku i jądro pasma śródmózgowiowego nerwu trójdzielnego nie wywołuje żadnego wpływu na zmiany sercowo-oddechowe w odpowiedzi na zastosowane stymulacje elektryczne, co dowodzi, że nie każde podanie domózgowe kwasu kynureninowego powoduje zwolni enie akcji serca.
Z publikacji Xavier, C.H. et al.: „Excitatory amino acid receptors mediate asymmetry and lateralization in the descending cardiovascular pathways from the dorsomedial hypothalamus”, PloS One (2014), 9(11), pp.e112412/1-e112412/9 znany jest efekt zmniejszenia tachykardii poprzez podanie kwasu przez nanoiniekcje.
Nie stosuje się w leczeniu farmakologicznym drogi podawania leku domózgowo lub dordzeniowo.
Nieoczekiwanie okazało się, że podawanie kwasu drogą alimentarną (doustnie, dożołądkowo, dojelitowo, doodbytniczo) wpłynęło na zwolnienie akcji serca.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu kynureninowego o wzorze ogólnym 1 i jego soli w leczeniu i profilaktyce chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca przy podawaniu drogą alimentarną.
Korzystnie podawanie drogą alimentarną obejmuje podawanie doustne, dożołądkowe, dojelitowe, doodbytnicze.
Stwierdzono, że kwas kynureninowy o wzorze 1, podawany obwodowo powoduje zwolnienie akcji serca, dzięki czemu może on znaleźć zastosowanie w medycynie oraz weterynarii. Kwas jako substancja aktywna może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca, profilaktyki cukrzycy, profilaktyki zespołu metabolicznego i w celu zwiększenia przewidywanej długości życia.
Aktywność ta została potwierdzona następującymi wynikami badań. W badaniach użyto szczury genetycznie nadciśnieniowe (spontaneously hypertensive rats, SHR), u których nadciśnienie spowodowane jest w dużym stopniu komponentem neurogennym (zwiększona aktywność nerwów współczulnych). Badania wykonano na dorosłych szczurach zgodnie z zasadami dotyczącymi przeprowadzania badań na zwierzętach, po uprzednim zatwierdzeniu przez IV Lokalną Komisję Etyczną w Warszawie.
Badania wykonano na zwierzętach czuwających (faza chroniczna badań), które otrzymywały do picia kwas kynureninowy w roztworze wodnym (250 mg/l) o pH 7,8. Przez cały czas trwania doświadczenia chronicznego raz w tygodniu przez całą dobę zwierzętom mierzono ciśnienie krwi (skurczowe SBP, średnie - MBP i rozkurczowe - DBP) oraz częstość skurczów serca (HR) za pomocą wszczepionych do aorty sond telemetrycznych (TA11PA-C40, Data Science International, St. Paul, Minnesota, USA). Sondy telemetryczne wszczepiano do aorty brzusznej w warunkach aseptycznych zwierzętom uśpionym (głęboka lecz krótkotrwała narkoza; Pentobarbital sodu w dawce 50 mg/kg podany dootrzewnowo) na 7 dni przed rozpoczęciem właściwych pomiarów (czas na rekonwalescencję i wyrównanie
PL 234 304 B1 parametrów fizjologicznych po zabiegu operacyjnym). Po zszyciu powłok mięśniowych i skórnych zwierzęta były zaopatrywane przeciwbólowo (przez dwa kolejne dni; Metacam, Leverkusen, Germany, podawany podskórnie w dawce 0,2 mg/kg) i wybudzane oraz podawano im antybiotyk (Baytril 2,5%, Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim, Germany, w dawce 0,2 mg/kg, podskórnie). Następnie zwierzęta wracały do klatek bytowych z nieograniczonym dostępem do wody i paszy. Po 7 dniach wykonano pomiary kontrolne ciśnienia tętniczego krwi, częstości skurczów serca oraz parametrów metabolicznych takich jak spożycie wody, paszy, nerkowe wydalanie moczu, sodu i substancji osmotycznie czynnych (całodobowa obserwacja w klatkach metabolicznych (Tecniplast S.p.A., Buguggiate, Italy)) a następnie szczurom podawano do picia roztwór kwasu kynureninowego. Analogiczne badania (pomiar ciśnienia tętniczego, HR i parametrów metabolicznych) powtarzano po 7, 14 i 21 dniach spożywania kwasu kynureninowego.
Analiza statystyczna
Wyznaczono wartości średnie i odchylenie standardowe. Porównanie statystyczne przeprowadzono za pomocą analizy wariancji (ANOVA). Jako poziom istotności przyjęto wartość p<0,05.
Wyniki
P r z y k ł a d 1. Wpływ na częstość akcji serca.
Średnia częstość akcji serca przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego w wodzie do picia wynosiła 332 ± 16 uderzeń/minutę. Po 7 dniach spożywania wody z kwasem kynureninowym częstość akcji serca wynosiła 290 ± 16 uderzeń/minutę i była istotnie niższa niż przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p<0,05). Po 14 dniach częstość akcji serca wynosiła 309 ± 27 uderzeń/minutę i była istotnie niższa niż przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p<0,05), a po 21 dniach częstość akcji serca wynosiła 290 ± 15 uderzeń/minutę i była istotnie niższa niż przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p<0,05).
P r z y k ł a d 2. Wpływ na średnie ciśnienie tętnicze krwi.
Średnia wartość ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego w wodzie do picia wynosiła 135 ± 7 mmHg. Po 7 dniach spożywania wody z kwasem kynureninowym wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 126 ± 14 mmHg i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05). Po 14 dniach wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 135 ± 8 mmHg i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05), a po 21 dniach wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 132 ± 5 mmHg i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05).
P r z y k ł a d 3. Wpływ na średnie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi.
Średnia wartość skurczowego ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego w wodzie do picia wynosiła 146 ± 8 mmHg. Po 7 dniach spożywania wody z kwasem kynureninowym wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 141 ± 14 mmHg i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05). Po 14 dniach wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 150 ± 9 mmHg i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05), a po 21 dniach wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 146 ± 6 mmHg i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05).
P r z y k ł a d 4. Wpływ na diurezę.
Średnia objętość wydalonego moczu przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego w wodzie do picia wynosiła 9,6 ± 1,6 μl/minutę. Po 7 dniach spożywania wody z kwasem kynureninowym objętość wydalonego moczu wynosiła 8,1 ± 1,2 μl/minutę i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05). Po 14 dniach objętość wydalonego moczu wynosiła 8,9 ± 2,2 μl/minutę i nie różniła się istotnie od wartości przed rozpoczęciem podawania kwasu kynureninowego (p>0,05).
Stwierdzono, że podawanie kwasu kynureninowego w wodzie do picia spowodowało istotne statystycznie zwolnienie akcji serca i efekt ten utrzymywał się do 3 tygodnia podawania kwasu kynureninowego. Podawanie kwasu kynureninowego nie wpłynęło na ciśnienie tętnicze i wielkość diurezy. Przeprowadzone badania po raz pierwszy wskazują, że podanie kwasu kynureninowego powoduje zwolnienie akcji serca.
Kwas kynuroninowy i jego sole mogą być użyte do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca, profilaktyki cukrzycy, profilaktyki zespołu metabolicznego i w celu zwiększenia przewidywanej długości życia, który może być podawany wszystkimi dostępnymi drogami podawania leków, w tym: drogą parenteralną (dożylnie, podskórnie, domięśniowo, do jam ciała), drogą alimentarną (doustnie, dożołądkowo, dojelitowo,
PL 234 304 B1 doodbytniczo), drogą wziewną, drogą przezskórną. Wymagana dawka zależy od wielu czynników, a w szczególności od rodzaju związku chemicznego, postaci leku, drogi podania, wieku i stanu zdrowia pacjenta. Na podstawie badań własnych wykazano, że podanie roztworu kwasu kynureninowego we wlewie dożylnym w dawce 300 mg/kg/godz. u szczura było dobrze tolerowane.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kwas kynureninowy i jego sole do zastosowania w leczeniu i profilaktyce chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca przy podawaniu drogą alimentarną.
- 2. Kwas według zastrz. 1, gdzie podawanie drogą alimentarną obejmuje podawanie doustne, dożołądkowe, dojelitowe, doodbytnicze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419722A PL234304B1 (pl) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419722A PL234304B1 (pl) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL419722A1 PL419722A1 (pl) | 2018-06-18 |
| PL234304B1 true PL234304B1 (pl) | 2020-02-28 |
Family
ID=62553999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL419722A PL234304B1 (pl) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL234304B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL445996A1 (pl) * | 2023-09-04 | 2025-03-10 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | Zastosowanie kwasu kynureninowego w profilaktyce zaburzeń rytmu serca wywołanych przez kofeinę oraz żywność funkcjonalna i sposób otrzymywania żywności funkcjonalnej |
-
2016
- 2016-12-07 PL PL419722A patent/PL234304B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL445996A1 (pl) * | 2023-09-04 | 2025-03-10 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | Zastosowanie kwasu kynureninowego w profilaktyce zaburzeń rytmu serca wywołanych przez kofeinę oraz żywność funkcjonalna i sposób otrzymywania żywności funkcjonalnej |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL419722A1 (pl) | 2018-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101868991B1 (ko) | 피라졸 유도체 및 그 의약용도 | |
| KR101802411B1 (ko) | Ｆａｍ１９ａ５ 단백질을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 비만 치료제의 스크리닝 방법 | |
| US20070218112A1 (en) | Agent and food for preventing / improving functional digestive disorder | |
| PT2275108E (pt) | Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada | |
| PT2135603E (pt) | Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina | |
| US20020147174A1 (en) | Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy | |
| CA2986891A1 (en) | Compositions for use in treating parkinson's disease and related disorders | |
| PL234304B1 (pl) | Zastosowanie kwasu kynureninowego i jego soli w leczeniu chorób przebiegających z przyspieszeniem akcji serca oraz profilaktyki chorób serca | |
| TW200817401A (en) | KW-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier | |
| KR20100098491A (ko) | 파킨슨병의 운동 합병증 또는 정신증상을 개선하는 약제 | |
| MA et al. | Clonidine, moxonidine, folic acid, and mecobalamin improve baroreflex function in stroke‐prone, spontaneously hypertensive rats | |
| EP3395344B1 (en) | Medicine for treating heart failure | |
| US12377111B2 (en) | Composition, comprising thiamine derivative, for prevention or treatment of hypercortisolemia | |
| Javaheri | Sleep dysfunction in heart failure | |
| KR20060118421A (ko) | 위장 운동 장애의 치료에 유용한 조성물 | |
| KR20100080550A (ko) | Ｔｒｐｖ1 매개성 질환 치료제 | |
| Delvaux et al. | The effects of lintopride, a 5HT‐4 antagonist, on oesophageal motility | |
| US20110152268A1 (en) | Novel pharmaceutical composition for treating nociceptive pain | |
| Owyang et al. | Blockade of 5HT3 pathways reduces gastroesophageal reflux (GER) induced by intraduodenal chocolate | |
| Hildebrand et al. | Blockade of GRP receptors inhibits gastric emptying and gallbladder contraction but accelerates small intestinal transit in humans | |
| Eldin | Anesthetic Management Of Patients With Myopathies | |
| Κρασέ | The effect of exercise rehabiliation regimes in combination with changes in dialysis procedures in aspects related to quality of life and health in end stage renal disease patients | |
| Schad et al. | Effect of the ‘specific bradycardic agent’alinidine on the function of ischemic myocardium | |
| Pendergrast et al. | Effects of Early Life Undernutrition on Maximum Treadmill Running Capacity in Mice: 942 Board# 203 May 30 2: 00 PM-3: 30 PM | |
| Susanto et al. | E-cigarette aerosol impairs male mouse skeletal muscle force development and prevents 5 recovery from injury 6 |