PL232830B1 - Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL232830B1 PL232830B1 PL420626A PL42062617A PL232830B1 PL 232830 B1 PL232830 B1 PL 232830B1 PL 420626 A PL420626 A PL 420626A PL 42062617 A PL42062617 A PL 42062617A PL 232830 B1 PL232830 B1 PL 232830B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aroma
- nmr
- mhz
- ppm
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest nowa pochodna karbaminianów, która charakteryzuje się tym, że ma strukturę chemiczną o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 stanowi grupę metylową, etylową lub propylową, R2 - grupę metylową lub etylową, R3 - grupę metylową, fenylową lub benzylową. Zgłoszenie obejmuje też zastosowanie przedmiotowych związków do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera.
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych w szczególności do zastosowania jako selektywnych inhibitorów AChE i BuChE w leczeniu choroby Alzheimera.
Choroba Alzheimera spowodowana jest odkładaniem się w mózgu tzw. płytek starczych zbudowanych z patologicznego białka zwanego beta-amyloidem. Białko to nagromadza się przez cały okres choroby prowadząc do stopniowej degeneracji neuronów, których synapsy zanikają. Skutkuje to obniżeniem poziomu acetylocholiny i innych neurotransmiterów w mózgu i doprowadza do stopniowego obniżania sprawności intelektualnej, a w rezultacie do śmierci. Do dzisiaj, mimo wielu hipotez nieznana jest etiologia choroby, ani mechanizm, który doprowadza do odkładania się beta-amyloidu w postaci płytek starczych. Uniemożliwia to znalezienie skutecznego leku na tę chorobę i obecnie leczenie chorych ogranicza się jedynie do leczenia objawowego, które nie zatrzymuje, ani nie opóźnia postępu choroby, lecz łagodzi tylko niektóre jej objawy. Stwarza to chorobę Alzheimera jedną z najbardziej kosztownych chorób dla społeczeństwa. Odsetek chorych na nią wciąż wzrasta w krajach rozwiniętych. Konieczność długotrwałej opieki nad chorymi, którzy wraz z postępem choroby stają się nieporadni i tracą samodzielność, powoduje, iż staje się ona coraz poważniejszym problemem społecznym i ekonomicznym krajów cywilizowanych. Jednocześnie opieka jest jedyną pomocą jaką można udzielić przy dzisiejszym stanie wiedzy cierpiącym na tę chorobę. Omówione problemy wyjaśniają stale zainteresowanie badaniami nad przyczyną choroby i potencjalnie nowymi lekami.
Mimo prowadzonych badań nad farmaceutykami redukującymi poziom beta-amyloidu wciąż głównymi lekami stosowanymi w farmakoterapii to inhibitory cholinoesteraz, które to enzymy są odpowiedzialne za rozkład acetylocholiny. Blokując rozkład tego neuroprzekaźnika, podnosi się jego stężenie w mózgu rekompensując spadek jego stężenia spowodowany śmiercią neuronów cholinergicznych. Właściwość taką posiadają karbaminiany, które poprzez mechanizm karbamylacji esteraz dezaktywują te enzymy. Dzięki odpowiedniej modyfikacji struktur można opracować selektywny bądź nieselektywny inhibitor działający odpowiednio tylko na acetylcholinoesterazę bądź butyrylocholinoesterazę lub równocześnie na oba te enzymy. Jest to o tyle istotne, że u zdrowych osób, główny udział w rozkładzie acetylocholiny ma acetylocholinoesteraza, natomiast butyrylocholinoesteraza pełni funkcję marginalną, w zasadzie nie poznaną w pełni do dzisiaj. Natomiast w chorobie Alzheimera role te ulegają odwróceniu i stężenie AChE w mózgu spada o 85%, zmieniając udział enzymów AChE do BuChE w rozkładzie acetylocholiny od 0,2 do 11. Z tego też powodu inhibitory acetylocholinoesterazy są mało skuteczne w terapii zaawansowanego Alzheimera. Aktywność zaś wykazują inhibitory nieselektywne jak np. rywastygmina. Substancje takie jak rywastygmina, donepezil, czy galantamina, są znanymi lekami stosowanymi w chorobie Alzheimera. Charakteryzują się one jednak wysoką aktywnością inhibicji jedynie esteraz acetylocholinowych i efektywne są jedynie w początkowej fazie choroby Alzheimera, kiedy to enzym ten odgrywa jeszcze istotną rolę w rozkładzie acetylocholiny. Gdy rolę tą przejmuje butyrylocholinoesteraza w zaawansowanym stadium choroby, leki te stają się mało skuteczne i do wywołania parasympatykotoni zdolne mogą się okazać jedynie selektywne inhibitory butyrylocholinoesterazy o wysokiej aktywności.
W praktyce terapeutycznej nie są obecnie stosowane leki selektywnie hamujące butyrylocholinoesterazę. W terapii początkowych i średnio zaawansowanych stadiów choroby Alzheimera, medycyna dysponuje jedynie trzema lekami, które są głównie inhibitorami acetylocholinoesterazy: galantamina (Reminyl), riwastygmina (Exelon) oraz donepezil (Aricept). Substancje te jednak nie są pozbawione wad, mają niską biodostępność, słabą przenikalność przez barierę krew-mózg i powodują wiele działań niepożądanych jak dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Związki o podobnych właściwościach opisano także w literaturze patentowej W O2008055249A2, EP1600447A1.
Istnieje, zatem istotne zapotrzebowanie na związki posiadające zdolność hamowania butyrylocholinoesterazy. W trakcie naszych badań dość nieoczekiwanie okazało się, że pochodne przedstawione w tabeli nr 1 wykazują selektywną aktywność hamowania butyrylocholinoesterazy.
Istotą wynalazku jest nowa pochodna karbaminianów charakteryzująca się tym, że ma strukturę chemiczną według wzoru 1
PL 232 830 Β1
wzór 1 gdzie Ri stanowi grupę metylową, etylową lub propylową, R2 - grupę metylową lub etylową a R3 - grupę metylową, fenylową lub benzylową.
Korzystnie nowa pochodna karbaminianów charakteryzuje się tym, że ma strukturę chemiczną według wzoru 2
w której pierścień benzenowy posiada co najmniej jeden podstawnik x, korzystnie dwa podstawniki x, gdzie x stanowi halogen, alkil albo eter.
Istotą wynalazku jest także zastosowanie nowych pochodnych karbaminianów określonych wzorem 1 lub 2 do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera, zwłaszcza jako selektywnych inhibitorów AChE lub BuChE.
Ogólna procedura syntezy związków:
Reakcję otrzymywania związków według wynalazku prowadzi się w 4 etapach przedstawionych na poniższym schemacie:
x
PL 232 830 Β1
Etap 1. Otrzymywanie ketonów aromatycznych metodą Friedla-Craftsa.
Do dwuszyjnej kolby okragłodennej o pojemności 1 litra z zamontowaną w bocznej szyi rurką do odprowadzania gazów należy wprowadzić 1 M odpowiedniego chlorku kwasowego, a następnie dodać do niego około 1,05 M bezwodnego chlorku glinu. Całość mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia się chlorku glinu i ochłodzić w łaźni wodnej. Następnie do kolby należy wprowadzić 250 ml chlorku metylenu, a do głównej szyi zamontować wkraplacz, z zawartością 1,1 M odpowiedniego węglowodoru aromatycznego i rozpocząć wkraplanie. Mieszaninę podczas wkraplania mieszać za pomocą mieszadła magnetycznego, a wkraplanie prowadzić z taką prędkością, aby wydzielanie chlorowodoru nie było zbyt gwałtowne. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę przelać do zlewki z wodą i lodem, a następnie przepłukać trzykrotnie wodą. Fazę organiczną oddzielić, chlorek metylenu odparować, a pozostałość destylować w kolbie Englera, lub wykrystalizować.
Etap 2. Otrzymywanie alfa-bromo pochodnych ketonów aromatycznych
Do dwuszyjnej kolby okragłodennej o pojemności 1 litra z zamontowaną w bocznej szyi rurką do odprowadzania gazów wprowadzić 1 M odpowiedniego ketonu aromatycznego, a następnie dodać do niego około 300 ml chlorku metylenu. Całość mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia się stałych reagentów. Następnie do głównej szyi zamontować wkraplacz, do którego wprowadzić 1,1 M bromu i rozpocząć wkraplanie. Mieszaninę podczas wkraplania mieszać za pomocą mieszadła magnetycznego, a wkraplanie prowadzić z taką prędkością, aby wydzielanie bromowodoru nie było zbyt gwałtowne. Po zakończeniu wkraplania do kolby wprowadzić około 300ml wody i mieszać, aż do zmiany zabarwienia mieszaniny na biały lub kremowy. Fazę organiczną oddzielić i w takiej postaci wykorzystać w następnym etapie.
Etap 3. Otrzymywanie odpowiedniego alfa-aminoketonu
Do kolby stożkowej o pojemności 2 litrów wprowadzić 1 M odpowiedniej bromo-pochodnej ketonu aromatycznego rozpuszczonej w odpowiedniej ilości chlorku metylenu. Następnie wprowadzić 2M odpowiedniej aminy i rozpocząć wkraplanie 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Całość mieszać przez 12 godzin, a następnie oddzielić fazę organiczną i przelać do zlewki z lodem zawierającą kwas solny. Po wyekstrahowaniu aminy kwasem solnym, fazę wodną oddzielić, dodać do niej wodny roztwór wodorotlenku sodu i wydzieloną wolną aminę przemyć 3-krotnie wodą. Następnie osuszyć bezwodnym siarczanem magnezu, rozcieńczyć eterem dietylowym i wprowadzić gazowy chlorowodór do odczynu kwaśnego. Wydzielony chlorowodorek pochodnej 2-amino-1-fenylopropan-1-onu w postaci białego osadu przemyć acetonem i wysuszyć.
Etap 4. Otrzymywanie karbaminianów
Do dwuszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 150 ml z zamontowaną w bocznej szyi rurką do odprowadzania gazów wprowadzić 0,01 M pochodnej 2-amino-1-fenylopropan-1-onu w postaci wolnej aminy. Dodać około 50 ml chlorku metylenu i 0,01 M trietyloaminy. Następnie rozpocząć wkraplanie około 0,009 M odpowiedniego chloromrówczanu, jednocześnie całość cały czas chłodząc i mieszając. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę przepłukać rozcieńczonym kwasem solnym, fazę organiczną oddzielić i osuszyć bezwodnym siarczanem magnezu. Chlorek metylenu usunąć pod próżnią, a związek oczyścić na kolumnie, stosując eluent heksan : octan etylu 9:1.
Przykład 1: N-etylo-1-fenylo-1-okso-2-propylokarbaminian metylu ch3
Według wzoru 1, X=H, Ri=CH3, R2=C2H5, Rs= CH3. 1H-NMR (d6- CDCI3,400 MHz, ppm): 7.99 (t, H, aromat, J=20,6 Hz); 7,83 (d, H, aromat, Ji=51,2 Hz); 7,57 (ddd, H, aromat, Ji=8,5 Hz, J2=2,4 Hz, J3=1,2 Hz); 7,46 (dd, H, aromat, Ji=10,5 Hz, J2=4,7 Hz); 7,28 (s, H, aromat); 5,75 (d, H, CH, J=6,6 Hz); 3,75 (s, 3H, CH3); 3,30 (s, H, CH2); 3,16 (m, H, CH2); 1,71-1,24 (m, 3H, CH3); 1,10-0,78 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (de- CDCb, 100 MHz, ppm); 199,2; 155,6; 135,6; 133,3; 128,6; 128,6; 128,4; 128,4; 55,2; 52,8; 38,5; 14,9; 14,3. Wydajność: 88%.
PL 232 830 Β1
Przykład 2: N-metylo-1-fenylo-1-okso-2-butylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=H, Ri= C2H5, R2=CH3:, Rs= CH3. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, ppm): 7,90 (dd, 2H, aromat, Ji=21,8 Hz, J2=7,5); 7,71-7,41 (m, 3H, aromat), 5,35 (ddd, 1H, CH, Ji=52,6 Hz, J2=9,6 Hz, Js=5,1 Hz), 3,47 (d, 3H, CH3, J=111,4 Hz), 2,79-2,44 (m, 2H, CH2), 1,92-1,62 (m, 3H, CHs), 1,050,72 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (de- DMSO, 100 MHz, ppm): 204,0; 161,8; 140,7; 138,4; 133,9; 133,9; 133,1; 133,1; 65,9; 57,8; 34,9; 25,6; 15,5. Wydajność 83%.
Przykład 3: N-etylo-1-fenylo-1-okso-2-butylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=H, Ri=C2H5, R2=C2H5, R3= CH3. 1H-NMR (de- CDCIs, 400 MHz, ppm): 8,01 (dd, 2H, aromat, Ji=48,8 Hz, J2=6,8); 7,62-7,25 (m, 3H, aromat), 5,54 (dd, 1H, CH, Ji=65,9 Hz, J2=58,5 Hz), 3,79 (d, 3H, CH3, J=17,3 Hz), 3,14 (dd, 2H, CH2, Ji=22,1 Hz, J2=7,1 Hz), 2,10-1,92 (m, 2H, CH2), 1,08-0,81 (m, 3H, CHs), 1,08-0,81 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (de- CDCIs, 100 MHz, ppm): 198,8; 157,3; 135,9; 133,3; 128,5; 128,5; 127,9; 127,9; 60,1; 52,9; 38,1; 21,8; 15,0; 10,4. Wydajność 85%
Przykład 4: N-metylo-1-(4-bromofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=Br, Ri= CHs, R2= CHs, Rs= CHs. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, ppm): 7,77 (dd, 4H, aromat, Ji=23,0 Hz, J2=8,6); 5,35 (dt, 1H, CH, Ji=21,8 Hz, J2=6,7 Hz), 3,58-3,26 (m, 3H, CHs), 2,85-2,44 (m, 3H, CHs), 1,35-1,24 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (de- DMSO, 100 MHz, ppm): 203,3; 160,8; 139,8; 136,9; 136,9 135,1; 135,1; 132,3; 61,9; 57,9; 35,8; 18,2. Wydajność 87%.
Przykład 5: N-metylo-1-(4-chlorofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
PL 232 830 Β1
Według wzoru 1, X=4’-CI, Ri = CHs, R2=CH3:, Rs= CHs. 1H-NMR (de- CDCIs, 500 MHz, ppm): 7,91 (dd, 2H, aromat, Ji=55,8 Hz, J2=8,1); 7,50-7,16 (m, 2H, aromat); 5,72-5,31 (m, 1H, CH), 3,75 (s, 3H, CHs), 2,75 (d, 3H, CHs, J=53,5 Hz), 1,49-1,23 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (de- CDCIs, 126 MHz, ppm): 197,9; 156,8; 139,8; 133,6; 129,9; 129,9; 129,0; 129,0; 54,0; 53,1; 29,2; 13,2. Wydajność 87%.
Przykład 6: N-metylo-1-(3-chlorofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=3’CI, Ri=CHs, R2= CHs, Rs= CHs. 1H-NMR (d6- CDCIs, 500 MHz, ppm): 8,157,69 (m, 2H, aromat); 7,64-6,99 (m, 2H, aromat); 5,77-5,28 (m, 1H, CH), 3,76 (d, 3H, CHs J=16,0 Hz), 2,76 (d, 3H, CHs, J=42,1 Hz), 1,46-1,19 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (d6- CDCIs, 126 MHz, ppm): 198,1; 156,8; 136,9; 135,0; 133,2; 130,0; 128,4; 126,5; 55,3; 53,1; 29,4; 13,3. Wydajność 89%.
Przykład 7: N-metylo-1-(4-metylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=4’-CHs, Ri= CHs, R2= CHs, Rs= CHs. 1H-NMR (de- CDCIs, 500 MHz, ppm): 7,87 (dd, 2H, aromat, Ji=53,2 Hz, J2=7,8); 7,28 (dd, 2H, aromat, Ji=5,2 Hz, J2=4,6); 5,65 (dt, 1H, CH, Ji=156,3 Hz, J2=6,8), 3,76 (d, 3H, CHs J=8,6 Hz), 2,76 (d, 3H, CHs, J=49,2 Hz), 2,44 (d, 3H, CHs, J=15,6); 1,81-0,70 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (d6- CDCIs, 126 MHz, ppm): 198,7; 156,8; 144,2; 132,8; 129,4; 129,4; 128,6; 128,6; 54,8; 53,0; 29,2; 21,7; 13,4. Wydajność 87%.
Przykład 8: N-metylo-1-(3-metylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=3’-CHs, Ri=CHs, R2=CHs, Rs= CHs. 1H-NMR (de- CDCIs, 400 MHz, ppm): 7,75 (dd, 2H, aromat, Ji=42,0 Hz, J2=8,6); 7,44-7,28 (m, 2H, aromat); 5,79-5,25 (m, 1H, CH), 3,95-3,45 (m, 3H, CHs), 2,77 (d, 3H, CHs, J=34,6 Hz), 2,30 (d, 3H, CHs, J=91,9); 1,69-1,22 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (d6- CDCIs, 101 MHz, ppm): 199,5; 156,9; 138,5; 135,4; 134,1; 128,8; 128,5; 125,6; 55,0; 52,9; 29,3; 21,3; 13,5. Wydajność 86%.
PL 232 830 Β1
Przykład 9: N-metylo-1-(4-metoksyfenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=4’-CH3O, Ri=CH3, R2=CH3, R3= CH3. 1H-NMR (d6- CDCb, 400 MHz, ppm):
7,97 (dd, 2H, aromat, Ji=42,0 Hz, J2=8,4); 7,01-6,87 (m, 2H, aromat); 5,84-5,14 (m, 1H, CH), 3,88 (s, 3H, CH3); 3,76 (d, 3H, CH3, J=11,1 Hz), 2,93-2,58 (m, 3H, CH3), 1,37 (d, 3H, CH3, J=6,9 Hz); 13C-NMR (de- CDCb, 101 MHz, ppm): 197,3; 163,7; 156,8; 130,8; 130,5; 128,2; 113,9; 113,9; 55,4; 54,4; 53,0; 29,1; 13,4. Wydajność 79%.
Przykład 10: N-metylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian metylu
Według wzoru 1, X=3’,4’-OCH2O-, R,= CH3, R2= CH3:, R3= CH3. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 7,54 (ddd, 1H, aromat, Ji=57,3 Hz, J2=45,8, J3=16,5); 7,28 (s, 1H, aromat); 6,87 (d, 1H, aromat, J=8,2); 6,06 (s, 2H, CH2); 5,77-5,26 (m, 1H, CH), 3,77 (d, 3H, CH3, J=15,2); 2,94-2,48 (m, 3H, CH3); 1,61 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 197,0; 156,8; 152,4 148,2; 129,9; 125,0; 108,2; 101,8; 54,5; 53,0; 29,1; 13,5. Wydajność 76%.
Przykład 11: N-etylo-1 -fenylo-1 -okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X=H-, Ri= CH3, R2=C2H5:, R3=Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 400 MHz, ppm): 8,03 (dd, 2H, aromat, Ji=27,1 Hz, J2=7,5); 7,68-6,71 (m, 8H, aromat); 5,69 (dq, 1H, CH, Ji=92,3, J2=6,8); 3,56-3,15 (m, 2H, CH2), 1,56 (dd, 3H, CH3, Ji=36,3 Hz, J2=6,6); 1,20 (dt, 3H, CH3, Ji=22,3 Hz, J2=7,1); 13C-NMR (de- CDCb, 101 MHz, ppm): 199,1; 154,9; 151,4 135,5; 133,4; 129,4; 129,4; 128,8; 128,8; 128,5; 128,5; 125,5; 121,6; 121,6; 55,5; 39,1; 15,6; 14,6. Wydajność 87%.
Przykład 12: N-metylo-1 -fenylo-1 -okso-2-butylokarbaminian fenylu
PL 232 830 Β1
Według wzoru 1, Χ=Η-, Ri= C2H5, R2= CH3, Rs= Ar. 1H-NMR (de- CDCb, 500 MHz, ppm): 8,07 (ddd, 2H, aromat, Ji=21,3 Hz, J2=7,4, J3=1,2); 7,65-7,59 (m, 1H, aromat); 7,51 (td, 2H, aromat, Ji=7,4 Hz, J2=3,7); 7,43-7,35 (m, 2H, aromat); 7,29-7,20 (m, 1H, aromat); 7,14-7,09 (m, 2H, aromat); 5,62 (ddd, 1H, CH, Ji=34,9, J2=9,5, J3=5,6); 2,91 (d, 3H, CH3, J=32,3); 2,09-1,81 (m, 2H, CH2); 1,08 (dt, 3H, CH3, Ji=35,9 Hz, J2=7,4); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 197,8; 155,5; 151,3 135,7; 133,5; 129,3; 129,3; 128,8; 128,8; 128,6; 128,6; 125,5; 121,7; 121,7; 60,4; 29,8; 20,9; 10,4. Wydajność 89%.
Przykład 13: N-etylo-1-fenylo-1-okso-2-butylokarbaminian fenylu o
Według wzoru 1, X=H-, Ri=C2H5, R2=C2H5, R3= Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 8.217,90 (m, 2H, aromat); 7,62 (dd, 1H, aromat, Ji=14,2 Hz, J2=6,9); 7,54-7,48 (m, 2H, aromat); 7,46-7,37 (m, 2H, aromat); 7,33-7,21 (m, 1H, aromat); 7,18-7,09 (m, 2H, aromat); 5,61 (ddd, 1H, CH, Ji=44,6, J2=8,7, J3=6,1); 3,63-3,12 (m, 2H, CH2); 2,12-1,82 (m, 2H, CH2); 1,13 (td, 3H, CH3, Ji=7,2 Hz, J2=3,4); 1,06 (dt, 3H, CH3, Ji=1 4,8 Hz, J2=7,2); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 198,6; 155,4; 151,4 135,8; 133,5; 129,4; 129,4; 128,8; 128,8; 128,6; 128,6; 125,4; 121,6; 121,6; 60,4; 38,8; 21,8; 15,3; 10,5. Wydajność 88%.
Przykład 14: N-metylo-1-(4-metylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 4’-CH3, Ri= CH3, R2= CH3, R3= Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 7,94 (dd, 2H, aromat, Ji=22,3 Hz, J2=8,2); 7,39 (t, 2H, aromat, J=7,9 Hz); 7,30 (dd, 2H, aromat, Ji=11,7 Hz, J2=3,7); 7,23 (t, 1H, aromat, J=7,4 Hz); 7,14-7,07 (m, 2H, aromat); 5,74 (dq, 1H, CH, Ji=72,3, J2=6,9); 2,93 (d, 3H, CH3, J=9,3 Hz); 2,44 (s, 3H, CH3); 1,48 (d, 3H, CH3, J=6,9 Hz); 13C-NMR (deCDCb, 126 MHz, ppm): 198,5; 154,9; 151,4; 144,4; 132,8; 129,5; 129,5; 129,3; 129,3; 128,7; 128,7; 125,5; 121,7; 121,7; 55,0; 29,9; 21,7; 13,6. Wydajność 82%.
Przykład 15: N-metylo-1 -(3-metylofenylo)-1 -okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 3’-CH3, Ri=CH3, R2=CH3, R3=Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 400 MHz, ppm): 7.947,73 (m, 2H, aromat); 7,40 (dt, 2H, aromat, J1=15,7 Hz, J2=7,5); 7,28 (s, 2H, aromat); 7,23 (t, 1H, aromat, J=7,4 Hz); 7,09 (t, 2H, aromat, J=8,3 Hz); 5,74 (dq, 1H, CH, Ji=50,8, J2=6,9); 2,94 (d, 3H, CH3, J=10,2 Hz); 2,44 (s, 3H, CH3); 1,48 (d, 3H, CH3, J=7,0 Hz); 13C-NMR (d6- CDCb, 101 MHz, ppm): 199,3; 154,9;
PL 232 830 Β1
151,4; 138,6; 135,4; 134,3; 129,3; 129,3 128,9; 128,7; 125,7; 125,4; 121,6; 121,6; 55,4; 30,0; 21,3; 13,6. Wydajność 84%.
Przykład 16: N-metylo-1-(4-metoksyfenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 4’-OCH3, Ri=CH3, R2=CH3, R3= Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 400 MHz, ppm): 8,04 (dd, 2H, aromat, Ji=17,9 Hz, J2=8,8); 7,39 (dd, 2H, aromat, Ji=10,7 Hz, J2=5,1); 7,30-7,19 (m, 1H, aromat); 7,11 (t, 2H, aromat, J=8,8 Hz); 6,97 (d, 2H, aromat, J=8,9 Hz); 5,74 (dq, 1H, CH, Ji=53,9, J2=6,9); 3,90 (s, 3H, CH3); 2,93 (d, 3H, CH3, J=8,2 Hz); 1,47 (d, 3H, CH3, J=6,7 Hz); 13C-NMR (cfeCDCb, 101 MHz, ppm): 199,3; 154,9; 151,4; 138,6; 135,4; 134,3; 129,3; 129,3 128,9; 128,7; 125,7; 125,4; 121,6; 121,6; 55,4; 30,0; 21,3; 13,6. Wydajność 78%.
Przykład 17: N-metylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 3’,4’-OCH2O, Ri=CH3, R2=CH3, R3= Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 7,75-7,63 (m, 1H, aromat); 7,54-7,48 (m, 1H, aromat); 7,39 (dd, 2H, aromat, Ji=10,8 Hz, J2=5,1); 7,24 (dt, 1H, aromat, Ji=13,8 Hz, J2=5,9Hz); 7,12 (dd, 2H, aromat, Ji=12,5 Hz, J2=4,8 Hz); 6,89 (dd, 1H, aromat, Ji=8,2 Hz, J2=4,9 Hz); 6,08 (d, 2H, CH2, J=7,7 Hz); 5,69 (dq, 1H, CH, Ji=58,8, J2=6,9); 2,93 (d, 3H, CH3, J=19,9 Hz); 1,46 (d, 3H, CH3, J=6,9 Hz); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 196,8; 154,9; 152,2; 151,4; 148,4; 129,1; 129,4; 129,4; 125,5; 125,0; 121,7; 121,7; 108,2; 102,0; 54,7; 29,8; 13,7. Wydajność 76%.
Przykład 18: N-metylo-1 -(4-chlorofenylo)-1 -okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 4'-CI, Ri=CH3, R2=CH3, R3= Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 7,98 (dd, 2H, aromat, Ji=27,4 Hz, J2=8,5 Hz); 7,48 (dd, 2H, aromat, Ji=11,8 Hz, J2=4,9Hz); 7,43-7,36 (m, 2H, aromat); 7,24 (t, 1H, aromat, J=7,4 Hz); 7,08 (dd, 2H, aromat, Ji=22,8 Hz, J2-7,8 Hz); 5,68 (dq, 1H, CH, Ji=82,3, J2=6,9); 2,93 (s, 3H, CH3); 1,48 (d, 3H, CH3, J=6,9 Hz); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 197,7; 154,9; 151,3; 140,0; 133,7; 130,0; 130,0; 129,4; 129,4; 129,1; 129,1; 125,6; 121,6; 121,6; 55,2; 29,9; 13,4. Wydajność 91%.
PL 232 830 Β1
Przykład 19: N-metylo-1 -(3-metylofenylo)-1 -okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 3’-CI, Ri= CH3, R2= CH3, R3=Ar. 1H-NMR (d6- CDCIs, 500 MHz, ppm): 8,01 (dd, 1H, aromat, Ji=7,5 Hz, J2=5,7 Hz); 7,91 (dd, 1H, aromat, Ji=27,4Hz, J2=7,8 Hz); 7,63-7,56 (m, 1H, aromat); 7,49-7,42 (m, 1H, aromat); 7,42-7,35 (m, 2H, aromat); 7,27-7,19 (m, 1H, aromat); 7,13-7,06 (m, 2H, aromat); 5,68 (dq, 1H, CH, Ji=61,2, J2=6,9); 2,93 (d, 3H, CHs, J=17,1 Hz); 1,49 (d, 3H, CHs, J=6,9Hz); 13C-NMR (d6-CDCIs, 126 MHz, ppm): 198,0; 155,0; 151,3; 137,0; 135,1; 133,5; 130,2; 129,4; 129,4; 128,5; 126,5; 125,6; 121,6; 121,6; 55,6; 30,0; 13,4. Wydajność 92%.
Przykład 20: N-metylo-1 -(4-bromofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 4’-Br, Ri=CHs, R2=CH3, Rs= Ar. 1H-NMR (d6- CDCIs, 400 MHz, ppm): 7,90 (dd, 2H, aromat, Ji=21,9 Hz, J2=8,5 Hz); 7,65 (dd, 2H, aromat, Ji=8,3 Hz, J2=6,5 Hz); 7,40 (dd, 2H, aromat, J3=11,0 Hz, J2=4,8 Hz); 7,25 (dd, 1H, aromat, Ji=15,9 Hz, J2=8,5 Hz); 7,08 (dd, 2H, aromat, Ji=18,7 Hz, J2=7,8 Hz); 5,67 (dq, 1H, CH, Ji=66,0, J2=6,9); 2,93 (s, 3H, CHs); 1,48 (d, 3H, CHs, J=6,9 Hz); 13C-NMR (d6-CDCIs, 101 MHz, ppm): 198,0; 155,0; 151,3; 134,1; 132,1; 132,1; 130,0; 130,0; 129,4; 129,4; 128,8; 125,6; 121,6; 121,6; 55,2; 29,9; 13,4. Wydajność 88%.
Przykład 21: N-metylo-1 -fenylo-1-okso-2-pentylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= H, Ri= C3H7, R2=CHs, Rs= Ar. 1H-NMR (de- CDCIs, 500 MHz, ppm): 8,118,02 (m, 2H, aromat); 7,62 (dd, 1H, aromat, Ji=14,4 Hz, J2=7,2 Hz); 7,54-7,47 (m, 2H, aromat); 7,477,35 (m, 2H, aromat); 7,32-7,20 (m, 1H, aromat); 7,13-7,08 (m, 2H, aromat); 5,73 (ddd, 1H, CH, Ji=28,4, J2=9,0, Js=5,8); 2,92 (d, 3H, CHs, J=30,6); 1,98-1,81 (m, 2H, CH2); 1,49-1,40 (m, 2H, CH2); 1,04 (t, 3H, CHs, J= 7,4 Hz); 13C-NMR (d6- CDCIs, 126 MHz, ppm): 199,0; 155,4; 151,4; 135,7; 133,5; 129,5; 129,5; 128,8; 128,8; 128,6; 128,6; 125,4; 121,7; 121,7; 58,6; 30,2; 29,8; 19,2; 13,9. Wydajność 76%.
PL 232 830 Β1
Przykład 22: N-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian fenylu
Według wzoru 1, X= 3’,4’-CHs, Ri=CHs, R2=CHs, Rs=Ar. 1H-NMR (de- CDCIs, 500 MHz, ppm): 7,84-7,74 (m, 2H, aromat); 7,42-7,36 (m, 2H, aromat); 7,29-7,19 (m, 2H, aromat); 7,11 (dd, 2H, aromat, Ji=11,6, J2=4,1); 5,75 (dq, 1H, CH, Ji=57,6, J2=6,9); 2,92 (d, 3H, CHs, J=14,5); 2,41-2,25 (m, 6H, CHs); 1,47 (d, 3H, CHs, J=6,9); 13C-NMR (d6- CDCIs, 126 MHz, ppm): 198,8; 154,9; 151,4; 143,2; 137,2; 133,2; 130,0; 129,6; 129,3; 129,3; 126,3; 125,4; 121,7; 121,7; 55,1; 29,9; 20,1; 19,8; 13,7. Wydajność 74%.
Przykład 23: N-etylo-1-fenylo-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X=H-, Ri=CHs, R2=C2H5, Rs=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCIs, 500 MHz, ppm): 8,01 (d, 2H, aromat, J=7,6); 7,81 (d, 1H, aromat, J=7,0 Hz); 7,60-7,26 (m, 7H, aromat); 5,76 (q, 1H, CH, J=6,8 Hz); 5,31-5,05 (m, 2H, CH2); 3,32-3,10 (m, 2H, CH2), 1,43 (t, 3H, CHs, J=8,0); 1,05-0,98 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (d6- CDCIs, 101 MHz, ppm): 199,3; 156,2; 136,7 135,5; 133,3; 128,7; 128,7; 128,5; 128,5; 128,5; 128,5; 128,0; 127,6; 127,6; 67,4; 55,4; 38,7; 15,5; 14,6. Wydajność 82%.
Przykład 24: N-metylo-1-fenylo-1-okso-2-butylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X=H-, Ri=C2H5, R2=CHs, Rs=-CH2Ar. 1H-NMR (de- aceton, 500 MHz, ppm): 8,03-7,87 (m, 2H, aromat); 7,62 (dt, 1H, aromat, Ji =22,0, J2=7,4); 7,52-7,29 (m, 7H, aromat); 5,52 (ddd, 1H, CH, Ji=46,7, J2=9,6, Js=5,3); 5,29-5,10 (m, 2H, CH2); 2,76 (s, 3H, CHs); 1,99-1,73 (m, 2H, CH2); 0,98-0,92 (m, 3H, CHs); 13C-NMR (d6- aceton, 126 MHz, ppm): 198,4; 156,4; 137,3 136,1; 133,1; 128,6; 128,6; 128,4; 128,4; 128,2; 128,2; 127,8; 127,5; 127,5; 66,8; 60,7; 29,6; 20,5; 9,8. Wydajność 87%.
PL 232 830 Β1
Przykład 25: N-etylo-1-fenylo-1-okso-2-butylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X=H-, Ri= C2H5, R2=C2H5, R3=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 8.10-7.83 (m, 2H, aromat); 7,60-7,26 (m, 8H, aromat); 5,62 (dd, 1H, CH, Ji=8,3, J2=6,6); 5,22 (q, 2H, CH2, J=12,5 Hz) 3,14 (dd, 2H, CH2, Ji=14,1, J2=7,0); 2,07-1,72 (m, 2H, CH2); 0,99 (dq, 6H, 2CH3, Ji=13,5 Hz, J2=6,9); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 198,8; 156,7; 136,7; 135,9; 133,3; 128,7; 128,7; 128,5; 128,5; 128,5; 128,5; 128,0; 127,6; 127,6; 67,5; 60,3; 38,3; 21,7; 15,1; 10,5. Wydajność 83%.
Przykład 26: N-metylo-1-(4-metylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 4’-CH3, Ri=CH3, R2= CH3, R3= -CH2Ar. 1H-NMR (d6- aceton, 500 MHz, ppm): 7,89-7,74 (m, 2H, aromat); 7,42-7,21 (m, 7H, aromat); 5,60 (dq, 1H, CH, Ji=44,4, J2=6,9); 5,24-5,04 (m, 2H, CH2); 2,86-2,76 (m, 3H, CH3); 2,07 (tt, 3H, CH3, Ji=4,4, J2=2,2); 1,43-1,33 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (d6- aceton, 126 MHz, ppm): 198,1; 155,7; 143,8; 137,3; 133,2; 129,2; 129,2; 128,4; 128,4; 128,3; 128,3; 127,8; 127,5; 127,5; 66,8; 55,6; 30,0; 20,7; 12,8. Wydajność 84%.
Przykład 27: N-metylo-1-(3-metylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 3’-CH3, R1 = CH3, R2= CH3, R3=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 400 MHz, ppm): 7,83-7,58 (m, 2H, aromat); 7,41-7,18 (m, 7H, aromat); 5,63 (dq, 1H, CH, Ji=104,2, J2=6,8); 5,29-5,10 (m, 2H, CH2); 2,80 (d, 3H, CH3, J=22,4 Hz); 2,36 (d, 3H, CH3, J=25,2 Hz); 1,41 (d, 3H, CH3, J=6,9); 13C-NMR (de- CDCb, 101 MHz, ppm): 199,4; 156,2; 138,5; 136,7; 135,4; 134,1; 128,9; 128,5; 128,5; 128,5; 128,5; 128,0; 127,6; 125,6; 67,4; 55,2; 29,4; 21,3; 13,5. Wydajność 81%.
PL 232 830 Β1
Przykład 28: N-metylo-1-(4-metoksyfenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 4’-OCH3, Ri=CH3, R2=CH3, R3=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 400 MHz, ppm): 7,91 (dd, 2H, aromat, Ji=74,8 Hz, J2=8,6); 7,43-7,24 (m, 5H, aromat); 6,85 (dd, 2H, aromat, Ji=55,0 Hz, J2=8,6); 5,67 (dt, 1H, CH, Ji=93,9, J2=6,8); 5,36-5,08 (m, 2H, CH2); 3,87 (d, 3H, CH3, J=9,7 Hz); 2,77 (d, 3H, CH3, J=14,7 Hz); 1,42-1,35 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (de- CDCb, 101 MHz, ppm): 197,3; 163,7; 156,2; 136,7; 130,9; 130,9; 128,5; 128,5; 128,2; 128,0 127,7; 127,7; 113,9; 113,9; 67,4; 55,4; 54,6;29,2; 13,4. Wydajność 79%.
Przykład 29: N-metylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 3’,4’-OCH2O, Ri= CH3, R2=CH3, R3=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCb, 500 MHz, ppm): 7,67 (dd, 1H, aromat, Ji=8,2 Hz, J2=1,4 Hz); 7,51-7,26 (m, 6H, aromat); 6,85-6,64 (m, 1H, aromat); 6,06 (s, 2H, CH2); 5,58 (dq, 1H, CH, Ji=130,5, J2=6,8); 5,33-5,12 (m, 2H, CH2); 2,78 (d, 3H, CH3, J=20,4 Hz); 1,44-1,33 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (de- CDCb, 126 MHz, ppm): 197,0; 156,2; 152,0; 148,2; 136,6; 130,0; 128,5; 128,5; 128,0; 127,7; 127,7; 125,0; 108,3; 108,1; 101,8; 67,5; 54,6; 29,2; 13,6. Wydajność 79%.
Przykład 30: N-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 3’,4’-CH3, Ri=CH3, R2=CH3, R3=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- aceton, 500 MHz, ppm): 7,78-7,59 (m, 2H, aromat); 7,41-7-28 (m, 5H, aromat); 7,21 (dd, 1H, aromat, Ji=30,0 Hz, J2=7,8 Hz); 5,61 (dq, 1H, CH, Ji=45,9, J2=6,8); 5,15 (ddd, 2H, CH2, Ji=31,2 Hz, J2=15,7 Hz, J3= 8,9 Hz) 2,882,74 (m, 3H, CH3); 2,29 (dd, 3H, CH3, Ji=24,4 Hz, J2=15,7 Hz); 2,07 (ddt, 3H, CH3, Ji=6,6 Hz, J2=4,4 Hz, J3= 2,2 Hz) 1,41-1,33 (m, 3H, CH3); 13C-NMR (de- aceton, 126 MHz, ppm): 198,2; 155,7; 142,5; 137,3; 136,9; 133,6; 129,7; 129,7; 129,3; 128,4; 128,4; 127,8; 127,5; 125,9; 66,7; 55,5; 30,0; 19,1; 18,9; 12,9. Wydajność 79%.
PL 232 830 Β1
Przykład 31: N-metylo-1-fenylo-1-okso-2-pentylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= H, Ri= C3H7, R2=CH3, R3=-CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCh, 500 MHz, ppm): 8,067,82 (m, 2H, aromat); 7,56 (dt, 1H, aromat, Ji=23,9 Hz, J2=7,4 Hz); 7,48-7,27 (m, 7H, aromat); 5,60 (ddd, 1H, CH, Ji=115,5, J2=9,2, J3=5,6); 5,33-5,12 (m, 2H, CH2); 2,78 (d, 3H, CH3, J=15,1); 1,93-1,72 (m, 2H, CH2); 1,43-1,30 (m, 2H, CH2); 0,99 (dt, 3H, CH3, Ji=15,0 Hz, J2=7,4 Hz); 13C-NMR (de- CDCh, 126 MHz, ppm): 199,0; 156,7; 136,7; 135,7; 133,3; 128,7; 128,7; 128,5; 128,5; 128,3; 128,3; 128,0; 127,6; 127,6; 67,5; 58,5; 29,7; 29,3; 19,1; 13,9. Wydajność 80%.
Przykład 32: N-metylo-1-(4-chlorofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
o
Według wzoru 1, X= 4’-CI, Ri=CH3, R2=CH3, R3=CH2Ar. 1H-NMR (d6- aceton, 500 MHz, ppm): 7,90 (dd, 2H, aromat, Ji=50,6 Hz, J2=8,4 Hz); 7,47 (dd, 2H, aromat, Ji=38,9 Hz, J2=48,4 Hz); 7,40-7,27 (m, 5H, aromat); 5,53 (dq, 1H, CH, Ji=26,0, J2=6,7); 5,22-5,02 (m, 2H, CH2) 2,87-2,76 (m, 3H, CH3); 1,39 (t, 3H, CH3, J=8,3 Hz); 13C-NMR (de- CDCh, 126 MHz, ppm) 197,6; 155,7; 138,5; 137,2; 134,6; 129,9; 129,9; 128,7; 128,7; 128,4 128,4; 127,9; 127,9; 127,5; 66,8; 56,3; 29,7; 12,5. Wydajność 90%.
Przykład 33. N-metylo-1-(3-chlorofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 3’-CI, Ri=CH3, R2=CH3, R3=CH2Ar. 1H-NMR (d6- CDCh, 500 MHz, ppm): 8,00-7,86 (m, 1H, aromat); 7,84-7,63 (m, 1H, aromat), 7,56-7,49 (m, 1H, aromat); 7,42-7,23 (m, 5H, aromat); 5,55 (dq, 1H, CH, Ji=141,1, J2=6,8); 5,27-5,11 (m, 2H, CH2); 2,79 (d, 3H, CH3, J=30,2 Hz); 1,41 (d, 3H, CH3, J=6,9 Hz); 13C-NMR (de- CDCh, 126 MHz, ppm): 198,0; 156,2; 136,9; 136,5; 136,1; 135,0; 133,2; 130,0; 128,4; 128,4; 128,7; 127,7; 127,7; 126,5; 67,6; 55,5; 29,5; 13,3. Wydajność 91%.
PL 232 830 Β1
Przykład 34. N-metylo-1-(4-bromofenylo)-1-okso-2-propylokarbaminian benzylu
Według wzoru 1, X= 4’-Br, Ri=CH3, R2= CH3, R3= ChLAr. 1H-NMR (de- aceton, 500 MHz, ppm): 7,90-7,74 (m, 2H, aromat); 7,63 (dd, 2H, aromat, Ji=38,6 Hz, J2=8,3 Hz); 7,40-7,27 (m, 5H, aromat); 5,57-5,45 (m, 1H, CH); 5,22-5,02 (m, 2H, CH2); 2,82 (dd, 3H, CH3, Ji=12,5 Hz, J2=4,2 Hz); 1,39 (t, 3H, CH3, J=8,2 Hz); 13C-NMR (de- aceton, 126 MHz, ppm): 197,8; 155,7; 137,2; 134,9; 131,7; 131,7; 129,9; 129,9; 128,4; 128,4; 127,8; 127,5; 127,5; 127,2; 66,8; 56,3; 29,8; 12,5. Wydajność 92%.
Otrzymane związki posiadają specyficzne właściwości hamowania aktywności cholinoesteraz, przy czym część związków charakteryzuje większa zdolność inhibicji butyrylocholinoesteraz, niż acetylocholinoesteraz, co ma zastosowanie w metodach leczenia choroby Alzheimera. Nowa pochodna karbaminianów według wzoru nr 1 lub 2 stosowana jest do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera, jako selektywnych inhibitorów AChE lub BuChE.
Aktywności otrzymanych związków i ich porównanie do aktywności obecnie stosowanych leków na Alzheimera przedstawia tabela 1.
PL 232 830 Β1
| Lp | X | R1 | R2 | R3 | Mw | AChE IC50 [OM] | BuChE IC50 [OM] | AChE/ BuChE |
| Metylokarbaminiany | ||||||||
| l | H | CH3 | c2H5 | CH, | 235,279 | 245,33±0,75 | 227,9 liO,90 | 1,08 |
| 2 | H | c2h5 | ch, | CH, | 235,279 | 328,86±9,72 | 440,56±7,54 | 0,75 |
| 3 | H | c2h5 | C2H5 | CH, | 249,306 | 273,74±2,16 | 362,87i7,41 | 0,75 |
| 4 | 4-Br | ch3 | CH, | CH, | 300,148 | 282,74±0,71 | 224,08i2,19 | 1,26 |
| 5 | 4-C1 | ch3 | CH, | CH, | 255.697 | 308.80i6.16 | 131.57i4.55 | 2.35 |
| 6 | 3-C1 | ch3 | CH, | CH, | 255.697 | 329.68±42.06 | 113.61i0.29 | 2.90 |
| 7 | 4-CHj | ch3 | CH, | CH, | 235,279 | 50.63i0.63 | 180.77H 1.9 9 | 0.28 |
| 8 | 3-CH3 | ch3 | CH, | CH, | 235,279 | 133,98±2,30 | 115,89±2,16 | 1,16 |
| 9 | 4-MeO | ch3 | CH, | CH, | 251,278 | 146,91±1,51 | 186,60±l,55 | 0,79 |
| 10 | 3,4-OCH2O | ch3 | CH, | ch3 | 265,262 | 225,46^2,72 | 194,93il,93 | 1,16 |
| Fenylokarbaminiany | ||||||||
| 11 | H | CH, | c2h5 | Ar | 297,348 | 166.72±1.75 | 27.64i0.55 | 6.03 |
| 12 | H | c2h5 | CH, | Ar | 297,348 | 179.02±6.21 | 52.96il.06 | 3.38 |
| 13 | H | c2h5 | c2h5 | Ar | 311,375 | 95.69±5.37 | 15.62i0.06 | 6.13 |
| 14 | 4-CH3 | ch3 | CH, | Ar | 297,348 | 138.64il.45 | 87.63±2.37 | 1.58 |
| 15 | 3-CH3 | ch3 | CH, | Ar | 297,348 | 165,62±2,75 | 48,29i0,31 | 3,43 |
| 16 | 4-MeO | CH, | CH, | Ar | 313,348 | 90,21±0,73 | 105,73il,94 | 0,85 |
| 17 | 3,4-OCH2O | ch3 | ch3 | Ar | 327,331 | 84,00±0,43 | 53,56i0,72 | 1,57 |
| 18 | 4-C1 | ch3 | ch3 | Ar | 317.767 | 44.24±2.35 | 38.96i0.28 | 1.14 |
| 19 | 3-C1 | ch3 | ch, | Ar | 317.767 | 108.81il.10 | 14.8H0.01 | 7.35 |
| 20 | 4-Br | ch3 | ch, | Ar | 362,218 | 51.46±1.38 | 44.05il.71 | 1.17 |
| 21 | H | c3h7 | CH, | Ar | 311,375 | 97.97i0.36 | 16.55i0.13 | 5.92 |
| 22 | 3,4-diCH3 | ch3 | CH, | Ar | 311,375 | 47.95±2.09 | 26.41 ±0.05 | 1.82 |
| Benzylokarbaminiany | ||||||||
| 23 | H | ch3 | c2hs | CH2-Ar | 311,375 | 158.41±0.87 | 11.37±O.O5 | 13.93 |
| 24 | H | c2h5 | CH, | CH2-Ar | 311,375 | 104.15±2.91 | 21.38±0.26 | 4.87 |
| 25 | H | C2Hs | c2h5 | CH2-Ar | 325,402 | 119.47il.23 | 21.29i0.48 | 5.61 |
| 26 | 4-CH3 | CH, | ch, | CH2-Ar | 311,375 | 40.06±0.01 | 26.43±0.40 | 1.52 |
| 27 | 3-CH3 | CH, | CH, | CH2-Ar | 311,375 | 83,32i2,49 | 12,50±0,24 | 6,67 |
| 28 | 4-MeO | CH, | CH, | CH2-Ar | 327,374 | 62,57i0,65 | 57,39±0,02 | 1,09 |
| 29 | 3,4-OCHiO | ch3 | CH3 | CH2-At | 341,358 | 75,57il,25 | 51,89±l,18 | 1,46 |
| 30 | 3,4-diCH3 | ch3 | CH, | CH2-Ar | 325,402 | 76.78±2.76 | 16.87±0.22 | 4.55 |
| 31 | H | c,h7 | CH, | CH2-Ar | 325,402 | 134.65±0.70 | 16.30i0.17 | 8.26 |
| 32 | 4-C1 | CH, | CH3 | CH2-Ar | 331.793 | 52.83i0.34 | 7.02±0.15 | 7.53 |
| 33 | 3-C1 | CH, | CH, | CH2-Ar | 331.793 | 84.37i2.27 | 5.51iO.2O | 15.31 |
| 34 | 4-Br | CH, | CH, | CH2-Ar | 376,244 | 32.01i0.54 | 11.28i0.15 | 2.84 |
| Rywasty gmina | 56.lil.41 | 38,4i 1.97 | 1.46 | |||||
| Galantamina | 1.54i0.02 | 2.77±0.15 | 0.56 |
PL 232 830 Β1
Claims (3)
1. Nowa pochodna karbaminianów znamienna tym, że ma strukturę chemiczną według wzoru gdzie Ri stanowi grupę metylową, etylową lub propylową, R2 - grupę metylową lub etylową, R3 - grupę metylową, fenylową lub benzylową.
2. Nowa pochodna wg zastrz. 1, znamienna tym, że ma strukturę chemiczną według wzoru 2 w której pierścień benzenowy posiada co najmniej jeden podstawnik x, korzystnie dwa podstawniki x, gdzie x stanowi halogen, alkil albo eter.
3. Zastosowanie nowych pochodnych karbaminianów określonych w zastrz. 1 lub 2 do wytwarzania substancji czynnych przeznaczonych do leczenia choroby Alzheimera, zwłaszcza jako selektywnych inhibitorów AChE lub BuChE.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420626A PL232830B1 (pl) | 2017-02-23 | 2017-02-23 | Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420626A PL232830B1 (pl) | 2017-02-23 | 2017-02-23 | Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL420626A1 PL420626A1 (pl) | 2018-08-27 |
| PL232830B1 true PL232830B1 (pl) | 2019-07-31 |
Family
ID=63229461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL420626A PL232830B1 (pl) | 2017-02-23 | 2017-02-23 | Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232830B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023137453A1 (en) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Terran Biosciences Inc. | Prodrugs of 3,4-methylenedioxy-n-methcathinone and uses thereof |
| WO2024039599A1 (en) * | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Transcend Therapeutics, Inc. | Phenethylamines and cathinones precursors |
-
2017
- 2017-02-23 PL PL420626A patent/PL232830B1/pl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023137453A1 (en) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Terran Biosciences Inc. | Prodrugs of 3,4-methylenedioxy-n-methcathinone and uses thereof |
| WO2024039599A1 (en) * | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Transcend Therapeutics, Inc. | Phenethylamines and cathinones precursors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL420626A1 (pl) | 2018-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Thirumurugan et al. | 2, 4-Dimethoxyphenylsemicarbazones with anticonvulsant activity against three animal models of seizures: Synthesis and pharmacological evaluation | |
| US6323240B1 (en) | 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity | |
| AU2005278962A1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| WO2000064878A1 (de) | Cycloalkylsubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren | |
| CN109265451B (zh) | 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途 | |
| WO2009053808A2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| US20160168108A1 (en) | Method of treating or preventing ras-mediated diseases | |
| SU1609443A3 (ru) | Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей | |
| EP2076502B1 (en) | Substituted carboxamides as group i metabotropic receptor antagonists | |
| PL232830B1 (pl) | Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie | |
| EP2291352B1 (fr) | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| Bozkurt et al. | Design and bioevaluation of novel hydrazide-hydrazones derived from 4-acetyl-N-substituted benzenesulfonamide | |
| IL42640A (en) | Substituted 2'-phenoxyalkane-sulfonanilides | |
| PL210288B1 (pl) | Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków | |
| CN110627767B (zh) | 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 | |
| CZ20011830A3 (cs) | Sloučenina 3,4,5-trisubstituovaného arylnitronu, farmaceutický přípravek a způsob léčby | |
| US5084457A (en) | Benzoylaminoquinazolinones | |
| PL232831B1 (pl) | Nowe pochodne karbaminianów oraz ich zastosowanie | |
| JP2008545633A (ja) | スチリルスルホンアミド、それらの製造及び医薬品としての使用 | |
| JP2661841B2 (ja) | インドリン誘導体 | |
| US9586925B2 (en) | 1-(dimethylamino)ethyl-substituted 6H-benzo[C]chromen-6-ones against senile dementia | |
| DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
| EP0507291A1 (en) | Cyclohexylurea compounds | |
| JP2002520386A (ja) | 炎症を処置するためのα−（２−ヒドロキシフェニル）ニトロン化合物、α−（２−ヒドロキシフェニル）ニトロン化合物を含む薬学的組成物およびそれらの使用 | |
| CN109232426A (zh) | 一种n－羟基－5－取代－1h－吡唑－3－甲酰胺化合物及其制备方法和用途 |