PL230396B1 - Kompozycja farmaceutyczna o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu, przeznaczonej do uzupełniania niedoborów potasu w organizmie, związanego z niedostateczną suplementacją z pożywieniem. Kompozycja zawiera od 1 do 10% wagowych zmielonych nasion lnu lub makuch lnianych, od 30 do 60% wagowych chlorku potasu, od 30 do 60% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 0,5 do 3% wagowych składnika hydrofobizującego i od 0,3 do 0,7% składnika antyadhezyjnego. Kompozycja przeznaczona do suplementacji jonami potasowymi na drodze doustnej umieszczona jest w kapsułce dojelitowej twardej, odpornej na działanie soku żołądkowego. Korzystnie kompozycja w użytecznej postaci dawkowania ma formę tabletki pokrytej powłoczką odporną na działanie soków żołądkowych i ulegającą rozpuszczeniu w środowisku alkalicznym przewodu pokarmowego.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu, przeznaczona do uzupełniania niedoborów potasu w organizmie, związanych z niedostateczną suplementacją z pożywieniem.

Preparaty zawierające potas stosowane są często w długoterminowej terapii przy leczeniu hipokalemii, spowodowanej niedostatecznym dostarczaniem potasu z pożywieniem, zwiększonym napływem potasu z przestrzeni pozakomórkowej do komórek, utratą jonów potasowych związanych z biegunką, wymiotami czy nadmiernym poceniem lub w przypadku niektórych zaburzeń hormonalnych. W praktyce medycznej najczęściej stosowany jest chlorek potasu, który jest łatwo rozpuszczalny oraz łatwo przyswajalny, a jednocześnie bezpieczny w stosowaniu i stosunkowo tani. W publikacji E. Franek, F. Kokot, Hipokaliemia. Choroby Serca i Naczyń 2006, 3, ss. 203-206 udowodniono, że nieznaczne niedobory potasu najlepiej jest uzupełniać doustnie. Chlorek potasu przyjmowany doustnie w wysokich dawkach, wykazuje działanie drażniące na błony śluzowe układu pokarmowego, szczególnie niekorzystne jest oddziaływanie dużych miejscowych stężeń chlorku potasu na ściany żołądka. Działanie takie może prowadzić do powstawania ran i krwawień, a w konsekwencji do owrzodzeń żołądka. W celu ograniczania skumulowanego w jednym miejscu działania drażniącego chlorku potasu stosowane są formy leków o spowolnionym uwalnianiu. Redukcję szybkości uwalniania składnika aktywnego z kompozycji farmaceutycznej uzyskuje się poprzez stosowanie w matrycy leku substancji ograniczającej dostęp soków trawiennych i zawartych w nich enzymów do składnika aktywnego albo przez pokrywanie struktury zawierającej składnik aktywny powłoczką regulującą szybkość penetracji rozpuszczalnika do wnętrza struktury.

Stosowane są różne sposoby powlekania tabletki otoczką opóźniającą uwalnianie składnika aktywnego. Znana jest z brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr GB2119244 kompozycja używana w terapii niedoborów potasu, zawierająca chlorek potasu w połączeniu z kwasem salicylowym lub jego solą, która wytwarzana jest w formie kapsułki lub sprasowanej tabletki dojelitowej, powlekanej otoczką wystarczająco przepuszczalną aby zapewnić powolną dyfuzję. Kompozycja może być osadzona na nośniku porowatym albo zawieszona w woskowej matrycy lub zdyspergowana w polimerze.

Kompozycje, w których chlorek potasu ma postać powlekanych lub częściowo powlekanych granulek, o kontrolowanym uwalnianiu chlorku potasu opisano między innymi w polskim patencie nr PL 193028, zgodnie z którym tabletki lub twarde kapsułki żelatynowe, w jednostkowej dawce mają 500-1000 mg chlorku potasu. Preparaty zawierają przynajmniej 70% wagowych chlorku potasu, 10-25% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 0,1-0,5% składnika antyadhezyjnego i 0,1-5,0% wagowych składnika hydrofobizującego; warstwę powlekającą pigułki, zawierającą 3-10% wagowych kopolimeru akrylanu etylu\metakrylanu metylu i/lub kopolimeru metakrylanu amonowego, czynnik hydrofobizujący, talk i opcjonalnie barwnik; oraz opcjonalnie niepowlekane cząstki chlorku potasu oraz inne środki pomocnicze naniesione na wymienionej warstwie. Granulki bez otoczki są dostępne dla soków trawiennych jako pierwsze, a uwalnianie składnika aktywnego z granulek powlekanych jest spowolnione. Taka struktura tabletki pozawala dostarczyć w jednej dawce stosunkowo dużą ilość chlorku potasu (500-1000 mg).

W kompozycji farmaceutycznej sprasowanej w formie tabletki, opisanej w patencie nr US7632521, kryształki chlorku potasu pokryte są dwoma warstwami błonotwórczymi, z których pierwsza składa się z etylocelulozy, a drugą warstwę stanowi hydrofilowy polimer, taki jak: kwas alginowy lub jego sole, skrobia kukurydziana, żelatyna, guma ksantanowa, poliwinylopirolidon (PVP), sól sodowa koarboksymetylocelulozy, metyloceluloza, etyloceluloza o niskiej masie cząsteczkowej czy hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

Opisane w brytyjskim zgłoszeniu nr GB2087235, granulki lub kryształki chlorku potasu, pokryte są homogenną mieszaniną poliakrylanu i etylocelulozy. Według patentu amerykańskiego nr US4259315 kryształy chlorku potasu powlekane są w procesie mikrokapsułkowania, z zastosowaniem etylocelulozy w cykloheksanie jako medium.

Patent amerykański US7056534, ujawnia tabletki złożone z granulek chlorku potasu o średnicy 20-60 mesh pokryte etylocelulozą, których formowanie nie wymaga użycia takich składników, jak surfaktanty albo czynniki powlekające.

Znane są również z brytyjskiego patentu GB1103238 i z patentu francuskiego nr FR8140 (M), rozpuszczalne w wodzie preparaty potasu w postaci tabletek. Tabletki musujące, opisane w zgłoszeniu patentowym nr US3903255, zawierają sole potasu, w postaci węglanu, cytrynianu, fosforanu, octanu oraz

PL 230 396 Β1 chlorowodorki aminokwasów w ilości stanowiącej jonowy ekwiwalent potasu, pożądanej przy suplementacji, ponadto kwas cytrynowy, fumarowy lub fosforowy i słodzik w celu redukcji nieprzyjemnego posmaku. Konieczność rozpuszczania tabletek, zarówno musujących jak i niemusujących, w wodzie wymaga czasu, dlatego nie wszyscy konsumenci akceptują taką formę suplementacji jonami potasu.

W patencie nr US6365182 opisano kompozycję w formie kryształków chlorku potasu pokrytych substancją wydłużającą uwalnianie, wybraną z grupy obejmującej estrowe lub eterowe pochodne celulozy, polimetakrylany i ich kopolimery, kopolimery poliwinylooctanów lub poliwinylopirolidon. Tabletka zawiera również wypełniacz w formie łatwo rozpuszczającego się cukru lub alkoholu cukrowego oraz środki wypełniające i rozsadzające. Kompozycja ulega rozpadowi w jamie ustnej pod wpływem śliny w czasie krótszym niż 30 sekund.

Innym rozwiązaniem limitującym szybkość uwalniania składnika aktywnego z kompozycji, jest zastosowanie w matrycy tabletki składnika ograniczającego dostępność wnętrza tabletki dla rozpuszczalnika. W tym celu zgodnie z europejskim patentem nr EP0211946 kryształy chlorku potasu, pokrywa się metodą natrysku fluidyzacyjnego, z użyciem mieszaniny, zawierającej etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy w roztworze chloroformu i etanolu. Wymagana ilość materiału powlekającego wynosi 9,5-8% wagowych.

Wformulacjach farmaceutycznych jako czynniki opóźniające uwalnianie stosuje się powszechnie takie polimery jak hydroksypropylometyloceluloza (PL193976), karbomer (PL204780), usieciowana skrobia wysokoamylozowa (US6419957) czy hydrolizat skrobiowy oraz mąkę kukurydzianą (PL209363). Brytyjski patent GB1340921 ujawnia kompozycję matrycową, w której chlorek potasu jako składnik aktywny, pokryty jest otoczką z żywicy silikonowej, umieszczoną w matrycy zawierającej nierozpuszczalny, termoplastyczny materiał taki jak: wosk parafinowy, wosk carnauba, uwodorniony olej rycynowy czy inne woski i uwodornione oleje, który może być pokryty kolejną warstwą o innym składzie niż rdzeń i taka spójna struktura może być dodatkowo pokryta otoczką zewnętrzną. Szybkość uwalniania można regulować grubością otoczki, tak jak to opisano w patencie europejskim nr EP0052075, w którym około 10-30% wagowych materiału powlekającego, w postaci mieszaniny, składającej się z wodnej dyspersji mieszaniny akrylami etylu i metakrylanu metylu i wodnej dyspersji etylocelulozy, nanoszone jest na powierzchnię kryształów chlorku potasu.

W chińskim patencie nr CN101161247 opisana została kompozycja mająca postać mieszaniny chlorku potasu i zmielonych muszli ostryg, stanowiących porowaty nośnik dla soli potasowej.

W charakterze substancji zabezpieczających przed szybkim rozpadem tabletki stosowane są również śluzy pochodzące z roślin. Opisany w polskim patencie nr PL 205291 preparat farmakologiczny zawiera zamknięty w kapsułki elastyczne, wyizolowany z nasion lnu śluz w postaci stałej, zawieszony w zimnotłoczonym oleju lnianym, za pomocą koloidalnego dwutlenku krzemu, przy czym zawartość śluzu w postaci stałej wynosi od 0,5% g/g do 97% g/g, zawartość zimnotłoczonego oleju lnianego - od 2,0% g/g do 95% g/g, a zawartość koloidalnego dwutlenku krzemu - od 0,01% do 10,00% wagowych. Preparat znany z innego patentu nr PL 192982 w kapsułkach żelowych miękkich zawiera zawiesinę mieszaniny z tłoczonego na zimno oleju z nasion lnu oraz suchego wyciągu wodnego śluzu z nasion lnu, przy czym suchy wyciąg wodny śluzu z nasion lnu stanowi od 10 do 60% zawiesiny. Stosowanie w doustnych preparatach farmaceutycznych śluzów izolowanych z nasion lnu podnosi koszty ich produkcji.

Z patentu polskiego nr PL 183861, znany jest preparat farmaceutyczny w postaci żelu zawierającego zasadowy węglan glinu, kleik z nasion lnu i wodny roztwór środka słodzącego.

Kompozycję do celów spożywczych opisaną w patencie japońskim nr JP2005278429, spełniającą funkcję przeciwutleniacza uzyskano poprzez ekstrakcję z nasion lnu składników aktywnych, takich jak lignany. Suplementy diety według zgłoszenia patentowego US 2006/0234948, zawierają oczyszczone lignany lniane jako składniki aktywne o działaniu prozdrowotnym w oraz związki takie jak izoflawon, tokoferol, fitosterol, polifenole lub glukozaminy.

W patencie polskim nr PL189645 zastosowano zmiażdżone siemię lniane, zawierające sekoizolarycyrezynol i matairezynol, należące do lignanów w preparacie stanowiącym żywność funkcjonalną.

Celem wynalazku jest uzyskanie kompozycji o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu, bezpiecznej i mało inwazyjnej dla pacjentów, której wytwarzanie nie wymaga dużych nakładów finansowych, a stosowanie ma działanie gastrochronne.

Istotę wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu, będąca mieszaniną chlorku potasu i zmielonych nasion lnu lub makuch lnianych. Kompozycja, zawiera od 1 do 10% wagowych zmielonych nasion lnu lub makuch lnianych, od 30 do 60% wagowych

PL 230 396 Β1 chlorku potasu, od 30 do 60% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 0,5 do 3% wagowych składnika hydrofobizującego i od 0,3 do 0,7% składnika antyadhezyjnego.

Czynnik hydrofobizujący wybrany jest z grupy, obejmującej dimetylopolisiloksan, stearynian magnezu lub stearynian wapnia.

Substancja antyadhezyjna wybrana jest z grupy, obejmującej bentonit, talk, stearynian magnezu lub dwutlenek krzemu.

Korzystnie stosuje się mikrokrystaliczną celulozę zawierającą sól sodową karboksymetylocelulozy.

Kompozycja przeznaczona do suplementacji jonami potasowymi na drodze doustnej umieszczona jest w kapsułce dojelitowej twardej, odpornej na działanie soku żołądkowego.

Korzystnie kompozycja w użytecznej postaci dawkowania ma formę tabletki pokrytej powłoczką odporną na działanie soków żołądkowych.

Przy czym nanoszona fluidalnie warstwa powłoczki użyta jest w ilości 5-7% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Do powlekania kompozycji stosuje się gotowe, powszechnie dostępne powłoczki, zawierające m.in. octanoftalan poliwinylu, ftalan hypermelozy, octanobursztynian hypermelozy, octanoftalan celulozy, etylocelulozę, szelak, polimetakrylany, zeina, stearynian wapnia lub kwas stearynowy oraz plastyfikatory, przy czym składniki otoczek są rozpuszczalne w wodzie.

Zmielone nasiona lnu lub makuchy lniane w kompozycji stymulują pracę układu pokarmowego oraz wzmagają perystaltykę jelit, a przede wszystkim zabezpieczają błonę śluzową jelit przed zlokalizowanym w jednym miejscu działaniem drażniącym. Hydrożel powstający ze zmielonych nasion lnu i wody działa ochronnie i zabezpieczająco na błony śluzowe układu pokarmowego, a dodatkowo stanowi mechaniczną barierę ograniczającą szybkość uwalniania składnika aktywnego z kompozycji.

Kompozycja w twardej kapsułce dojelitowej lub pokryta substancją błonotwórczą, odporną na środowisko kwaśne izoluje składnik aktywny od soku żołądkowego, zmniejszając działanie drażniące oraz powoduje zjawisko wydłużonego uwalniania i wchłaniania soli potasowej czego efektem jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia działania drażniącego w porównaniu z tradycyjnym sposobem tabletkowania.

Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do stosowania w niedoborze jonów potasu w organizmie, wynikającym z niedostatecznej suplementacji z pożywieniem. Kompozycja ulega powolnemu rozpadowi w alkalicznym środowisku jelit, a jony potasowe są stopniowo uwalniane i wchłaniane. Sprasowana mieszanina przeznaczona do podawania doustnego charakteryzuje się obojętnym zachowaniem wobec błony śluzowej żołądka, minimalizując w ten sposób ryzyko wystąpienia miejscowego działania drażniącego. Po zwilżeniu w środowisku alkalicznym składniki stanowią plastyczną masę, stabilizowaną obecnością pozostałości błony naniesionej w procesie powlekania fluidalnego, w której zwilżone polisacharydy zawarte w nasionach lnu tworzą substancję śluzową mającą działanie ochronne i ograniczające drażnienie błon śluzowych układu pokarmowego przez sól potasową.

Tabletki mające formę jednej dawki soli potasowej nie przylegają do ścianek układu pokarmowego i nie powodują miejscowego wzrostu stężenia składnika aktywnego, ani uszkodzenia ścianek, w związku z tym nie wywołują krwawienia i powstawania wrzodów.

Ważną zaletą kompozycji jest możliwość swobodnego dostosowania wielkości dawki chlorku potasu w procesie produkcyjnym. Kompozycja wpływa ochronnie i stymulująco na funkcjonowanie przewodu pokarmowego, a ponadto cechuje się prostym i ekonomicznym sposobem otrzymywania, który umożliwia łatwe modyfikowanie kształtu tabletki i zawartości soli potasowej. Nie bez znaczenia jest wyeliminowanie ryzyka skażenia środowiska, dzięki rezygnacji z użycia rozpuszczalników organicznych, w procesie tabletkowania kompozycji.

Kompozycja według wynalazku przydatna w leczeniu skutków niedoborów jonów potasu w organizmie, charakteryzuje się spowolnioną, trwającą nie mniej niż 3 godziny szybkością zwilżania rozpuszczalnikiem wodnym. Wykazano w badaniu rozwojowym czasu rozpadu, że uwalnianie pełnej dawki jonów potasowych następuje w czasie nie krótszym niż 2 godziny w środowisku alkalicznym.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach realizacji.

Przykład I

Kompozycja do stosowania doustnego o masie 1200 mg, umieszczona w kapsułce dojelitowej twardej o długości 26,14 mm i średnicy 9,55 mm (rozmiar 000), zawiera 60 mg zmielonych nasion lnianych, 480 mg wagowych chlorku potasu, 591,6 mg celulozy mikrokrystalicznej, 24 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 36 mg stearynianu magnezu oraz 8,4 mg dwutlenku krzemu.

PL 230 396 Β1

Składniki kompozycji po starannym wymieszaniu, w postaci proszku, granulatu lub w innej formie stałej umieszcza się w kapsułkach dojelitowych twardych w kapsułkarce. Otrzymaną kompozycję zamkniętą w kapsułkach twardych przechowuje się w słoikach lub innych opakowaniach zbiorczych albo w blistrach tabletkowych w temperaturze pokojowej.

Przykład II

Kompozycja do stosowania doustnego o masie 1400 mg, umieszczona w kapsułce dojelitowej twardej o długości 26,14 mm i średnicy 9,55 mm (rozmiar 000), utworzona jest z 140 mg zmielonych nasion lnianych, 560 mg wagowych chlorku potasu, 630 mg celulozy mikrokrystalicznej, 28 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 32,2 mg dimetylopolisiloksilanu oraz 9,8 mg bentonitu.

W celu wytworzenia kapsułek przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji według wynalazku, którą w postaci proszku, granulatu lub innej formie stałej umieszcza się w kapsułkach dojelitowych twardych w kapsułkarce. Otrzymane kapsułki przechowuje się temperaturze pokojowej w słoikach lub innych opakowaniach zbiorczych albo w blistrach tabletkowych.

Przykład III

Kompozycja do stosowania doustnego w postaci tabletki powlekanej o kształcie okrągłym i masie 900 mg, zawiera 9 mg zmielonych nasion lnianych, 270 mg chlorku potasu, 540 mg mikrokrystalicznej celulozy, 18 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 12,6 mg stearynianu magnezu oraz 5,4 mg dwutlenku krzemu, sprasowanych w formie tabletki powleczonej otoczką ETHOCEL™. Przy czym otoczka stanowi 6% wagowych kompozycji.

W celu wytworzenia tabletek, jednorodną mieszaninę składników kompozycji tabletkuje się i poddaje procesowi fluidalnego pokrywania warstwą błonotwórczą, w postaci dyspersji wodnej ETHOCEL™, dającej odporność na warunki środowiska kwaśnego. Otrzymane tabletki przechowuje się w słoikach lub innych opakowaniach zbiorczych albo w blistrach tabletkowych w temperaturze pokojowej.

Przykład IV

Kompozycja do stosowania doustnego, w postaci tabletki powlekanej o kształcie owalnym i masie 1400 mg, zawiera 42 mg wagowych zmielonych nasion lnianych, 770 mg chlorku potasu, 490 mg mikrokrystalicznej celulozy, 7 mg stearynianu magnezu oraz 7 mg dwutlenku krzemu. Sprasowana kompozycja w formie tabletki powleczona jest otoczką Surelease®, stanowiącą 6% wagowych kompozycji.

W celu wytworzenia tabletek przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, tabletkuje się i poddaje się procesowi fluidalnego pokrywania warstwą błonotwórczą Surelease®, rozpuszczalną w wodzie, dającą odporność na warunki środowiska kwaśnego. Otrzymane tabletki przechowuje się w słoikach lub odpowiednich blistrach tabletkowych w temperaturze pokojowej.

Przykład V

Kompozycja do stosowania doustnego, w postaci owalnej tabletki powlekanej o masie 1200 mg, utworzonej z 84 mg wagowych zmielonych nasion lnianych, 600 mg wagowych chlorku potasu, 408 mg celulozy mikrokrystalicznej, 20,4 mg stearynianu wapnia oraz 3,6 mg dwutlenku krzemu, powlekanej otoczką Sureteric®, chroniącą przed degradacją w środowisku soków żołądkowych.

W celu wytworzenia tabletek przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji według wynalazku, którą następnie tabletkuje się i poddaje procesowi fluidalnego pokrywania warstwą błonotwórczą Sureteric® w formie dyspersji wodnej, dającą odporność na warunki środowiska kwaśnego. Otrzymane tabletki powlekane przechowuje się w słoikach lub blistrach tabletkowych w temperaturze pokojowej.

Przykład VI

Kompozycja do stosowania doustnego, w postaci owalnej tabletki powlekanej o masie 1200 mg, utworzonej z 48 mg wagowych zmielonych nasion lnianych, 720 mg wagowych chlorku potasu, 360 mg celulozy mikrokrystalicznej, 8,4 mg stearynianu magnezu oraz 3,6 mg talku, powlekanej otoczką Sureteric®, chroniącą przed degradacją w środowisku soków żołądkowych.

W celu wytworzenia tabletki przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji wg wynalazku, którą następnie tabletkuje się i fluidalnie pokrywa warstwą błonotwórczą Sureteric® w formie dyspersji wodnej, dającą odporność na warunki środowiska kwaśnego. Otrzymane tabletki przechowuje się w słoikach lub odpowiednich blistrach tabletkowych w temperaturze pokojowej.

Badanie czasu rozpadu kompozycji w formie tabletki dojelitowej przeprowadzono w dwóch etapach:

Etap 1.: Tabletki są odporne na działanie rozcieńczonego kwasu solnego solnego (0,1 M HCI) przez 120 minut. Odporność na działanie kwasu solnego jest zależna od rodzaju otoczki.

PL 230 396 Β1

Etap 2.: Proces rozpadu tabletek w buforze fosforanowym (pH=7,2) rozpoczął się po upływie 48 minut, a zakończył 60 minut od umieszczenia tabletek w buforze fosforanowym. Przy czym rozpad tabletki nie jest jednoznaczny z całkowitym uwolnieniem składnika aktywnego - cząsteczki chlorku potasu otoczone hydrożelową powłoką nasion lnu są dostępne po dłuższym czasie niż znajdujące się bliżej powierzchni powłoki hydrożelowej lub nią nieotoczone co potwierdza zjawisko przedłużonego uwalniania w warunkach testu in vitro.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu, zawierająca składnik aktywny w formie chlorku potasu, mikrokrystaliczną celulozę, składnik antyadhezyjny i składnik hydrofobizujący, nadająca się do tworzenia form dawkowania do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera od 1 do 10% wagowych zmielonych nasion lnu lub makuch lnianych, od 30 do 60% wagowych chlorku potasu, od 30 do 60% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, od 0,5 do 3% wagowych składnika hydrofobizującego i od 0,3 do 0,7% składnika antyadhezyjnego.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnik hydrofobizujący wybrany jest z grupy, obejmującej dimetylopolisiloksan, stearynian magnezu lub stearynian wapnia.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja antyadhezyjna wybrana jest z grupy, obejmującej bentonit, talk, stearynian magnezu lub dwutlenek krzemu.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mikrokrystaliczną celulozę z solą sodową karboksymetylocelulozy.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci dawkowania na drodze doustnej, kompozycja umieszczona jest w kapsułce dojelitowej twardej, odpornej na działanie soku żołądkowego.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci dawkowania na drodze doustnej ma formę tabletki pokrytej powłoczką odporną na działanie soków żołądkowych, w proporcji 5-7% wagowych warstwy powlekającej w stosunku do całkowitej masy kompozycji.