TW202233165A - 緩釋軟膠囊 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種緩釋軟膠囊,其包括填充材料及pH依賴性外殼組合物。在一個實施例中,該pH依賴性外殼組合物包括明膠、果膠、右旋糖,及甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合。該等膠囊之緩釋性質滿足腸崩解標準及/或抑制該填充材料在酸性pH (諸如約1.2至約6中之任一者之pH)中過早釋放。
Description
本發明係關於緩釋軟膠囊,其中基於明膠之外殼組合物具有緩釋特性,其中包括塑化劑組合。
軟膠囊(soft capsule) (特定言之,軟明膠膠囊(或軟膠囊(softgel capsules)))提供一種更容易由患者接受之劑型,此係由於膠囊易於吞咽且無需調味以掩蓋活性劑之任何令人不愉快的味道。藥物之軟囊封進一步提供改良醫藥劑之生物可用性的潛力。舉例而言,一旦明膠外殼破裂,活性成分即以液體形式迅速釋放。
已努力製造緩釋劑型。緩釋劑型經設計以保護劑型之內含物不受胃病況影響。舉例而言,緩釋劑型可藉由將pH依賴性包衣添加至諸如錠劑或膠囊的製造劑型之表面來產生。此類包衣可經由噴塗劑型,隨後通常在高溫下乾燥劑型來塗覆。用pH依賴性包衣包覆膠囊之此方法可能導致效能及外觀方面之缺點。舉例而言,膠囊可能看起來粗糙,包衣可能不均勻地塗覆,及/或包衣可能易於自劑型開裂或剝落。另外,塗覆pH依賴性包衣之方法極其低效。
已研發其他緩釋劑型,其中將習知pH依賴性聚合物(亦即,酸不可溶聚合物)添加於膠囊外殼中。然而,添加習知pH依賴性聚合物可能導致膠囊由於密封不足而易於洩漏或由於包括大量聚合物而易碎(亦即,如同蛋殼)。
持續努力改良軟膠囊之pH依賴性外殼組合物。
本發明係關於緩釋軟膠囊。該等緩釋軟膠囊包含(a)填充材料及(b) pH依賴性外殼組合物。根據本發明之緩釋軟膠囊不需要pH依賴性包衣。藉由消除將pH依賴性包衣添加至軟膠囊之需求,亦最小化在包衣過程期間損壞膠囊之風險。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物包含:(a)明膠,(b)右旋糖,(c)果膠,諸如低甲氧基果膠,(d)甘油,(e)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液。在某些實施例中,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包括呈約0.5 wt%至約8 wt%或約5 wt%至約40 wt%之量的甘油,且該pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物包含:(a)成膜劑、(b)甘油,及(c)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液。在某些實施例中,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包括呈約0.5 wt%至約8 wt%或約5 wt%至約40 wt%之量的甘油,且該pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
本發明亦關於一種製備本文所描述之緩釋軟膠囊中之任一者的方法。
在某些實施例中,本發明亦關於一種藉由向有需要之個體投與本文所描述之緩釋軟組合物之任一者來治療病況的方法。
本文所描述之軟膠囊、本文所描述之pH依賴性外殼組合物及其製備方法可經調整/調節/修改以在各種pH環境下獲得外殼組合物之目標pH溶解/崩解曲線(例如,在酸性介質中及在緩衝液介質中的破裂/溶解/崩解時間)。
在某些實施例中,本發明係關於抑制填充材料(及對應地存在於填充材料中之活性劑)提前在胃腸道中過早釋放的方法。
在某些實施例中,本發明係關於抑制由於填充材料(及對應地存在於填充材料中之活性劑)提前在胃腸道中過早釋放所致的噯氣發生的方法。
本發明藉由研發緩釋經口劑型,特定言之緩釋軟膠囊來推進目前先進技術,該等緩釋經口劑型實現與習知緩釋劑型相關之優點而不需要塗覆pH依賴性包衣。本發明之緩釋軟膠囊不會在胃之胃環境中溶解/崩解,而是在目標pH,例如高於約1.2、高於約2、高於約3、高於約3.5、高於約4、高於約5、高於約6或高於約6.8下溶解。可藉由修改軟膠囊之外殼組合物來調整本文所描述之緩釋軟膠囊之溶解曲線。
此類機制有益於遞送可引起胃刺激或對胃之酸性環境敏感的活性成分。此類機制亦有益於減少在服用囊封有易於促使噯氣之填充材料的膠囊之後的噯氣。舉例而言,噯氣通常發生在服用維生素、礦物質、補充劑及/或醫藥產品時,該等產品調配成在達至腸道之前在胃中展現一些洩漏(即使極少量)的劑型。當噯氣與通常以軟凝膠形式遞送的具有令人不快感覺之物質(諸如魚油及蒜油)相關時,滲漏可能尤其成問題。本文所描述之緩釋軟膠囊可以最小化及/或消除胃之胃環境中的過早滲漏(且因此膠囊填充物之過早釋放)的方式進行調配。
定義
如本文所用,術語「pH依賴性」用以指物質之抗溶解或崩解特性,使得在胃之胃環境中,例如在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約三小時、至少約四小時或至少約五小時之時段內不發生或實質上不發生溶解或崩解。在某些實施例中,本文中可藉由0.1N HCl及視情況藉由添加用諸如磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液之緩衝液調節至1.2、2、3、4、5或6之pH的胃蛋白酶來模擬胃之胃環境。應注意,藥理學方法不包括胃蛋白酶,然而在本文所描述之某些溶解/崩解測試中添加胃蛋白酶,以更好地模擬/模仿活體內條件。因此,不應理解為受到限制,在某些實施例中,本文所描述之組合物甚至在包括胃蛋白酶之0.1N HCl環境(假定其為比不具有胃蛋白酶之0.1N HCl更具攻擊性的環境)下在如上文所概述之時間內抗溶解/崩解。
舉例而言,本文所描述之實施例包括與生物、人造或模擬胃液相比優先地溶解於約3.5或更高、4或更高、5或更高或6或更高之pH中(例如,生物、人造或模擬十二指腸環境及/或腸液中)的pH依賴性外殼組合物。在某些實施例中,本文中可用具有或不具有胰酶(Pancreatin)之pH 6.8磷酸鹽緩衝液模擬腸道環境。舉例而言,本文所描述之pH依賴性外殼組合物在少於約60分鐘、少於約45分鐘、少於約30分鐘、少於約20分鐘、少於約10分鐘或少於約5分鐘內溶解於約3.5或更高、4或更高、5或更高或6或更高之pH中(例如,生物、人造或模擬十二指腸環境及/或腸液,諸如視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中)。應注意,藥理學方法不包括胰酶,然而,在本文所描述之某些溶解/崩解測試中添加胰酶,以更好地模擬/模仿活體內條件。因此,不應理解為受到限制,在某些實施例中,本文中所描述之組合物在包括胰酶之pH為約3.5或更高、4或更高、5或更高、6或更高或6.8的緩衝液環境(假定其為比不具有胰酶之pH 6.8緩衝液環境更具攻擊性的環境)下展現類似溶解/崩解曲線。
如本文所使用,「醫藥學上活性成分」、「活性劑」係指可用於診斷、治癒、緩解、治療或預防病況之藥物或化合物。在某些實施例中,適合「活性劑」包括類藥劑營養品,諸如維生素、礦物質及補充劑(VMS)。例示性緩釋軟膠囊可包括但不限於含有乳酸菌、益生菌、魚油膠囊、丙戊酸、大蒜、薄荷油、聚乙二醇、布洛芬(ibuprofen)溶液或懸浮液、質子泵抑制劑、阿司匹林(aspirin)及類似產物的膠囊。
術語「病況(condition/conditions)」係指可藉由向個體投與有效量之活性劑而治療或預防的彼等醫學病況。
如本文中所使用,術語「活性劑」係指意欲產生治療、預防或其他預期作用之任何材料,無論其是否經政府機構批准用於彼目的。就特定藥劑而言,此術語包括醫藥活性劑及其所有醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及結晶形式,其中鹽、溶劑合物及結晶形式為醫藥學上活性的。
可出於本發明之目的使用任何醫藥學上活性成分,包括水溶性成分及水溶性不佳之成分兩者。適合的醫藥活性成分包括但不限於鎮痛劑及抗炎劑(例如,布洛芬、萘普生鈉(naproxen sodium)、阿司匹林)、抗酸劑、驅蟲劑、抗心律不齊劑、抗細菌劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗腹瀉劑、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭痛劑、抗蕈毒劑、抗贅生劑及免疫抑制劑、抗原蟲劑、抗風濕劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮靜劑、催眠劑及精神安定劑、β-阻斷劑、強心劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、細胞毒性劑、解充血劑、利尿劑、酶、抗帕金森氏病藥劑(anti-parkinsonian agent)、胃腸劑、組胺受體拮抗劑、脂質調節劑、局部麻醉劑、肌神經劑、硝酸鹽及抗心絞痛劑、營養劑、類鴉片鎮痛劑、抗驚厥劑(例如,丙戊酸)、經口疫苗、蛋白質、肽及重組藥物、性激素及避孕藥、殺精劑、刺激劑及其組合。
在一些實施例中,活性醫藥成分可選自但不限於由以下組成之群:達比加群(dabigatran)、屈奈達隆(dronedarone)、替卡格雷(ticagrelor)、伊潘立酮(iloperidone)、依伐卡托(ivacaftor)、米哚妥林(midostaurine)、阿西馬朵林(asimadoline)、倍氯米松(beclomethasone)、阿普司特(apremilast)、沙帕他濱(sapacitabine)、林斯替尼(linsitinib)、阿比特龍(abiraterone)、維生素D類似物(例如,骨化二醇(calcifediol)、骨化三醇(calcitriol)、帕利骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol))、COX-2抑制劑(例如,塞內昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、羅非昔布(rofecoxib))、他克莫司(tacrolimus)、睪固酮(testosterone)、魯比前列酮(lubiprostone)、其醫藥學上可接受之鹽及其組合。
在一些實施例中,劑型中之脂質可選自但不限於由以下組成之群:杏仁油、摩洛哥堅果油(argan oil)、鱷梨油、琉璃苣籽油、菜籽油、腰果油、蓖麻油、氫化蓖麻油、可可脂、椰子油、菜(籽)油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、麻油、羥化卵磷脂、卵磷脂、亞麻籽油、昆士蘭龍眼油(macadamia oil)、芒果脂、馬尼拉油(manila oil)、蒙剛果堅果油(mongongo nut oil)、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、山核桃油、紫蘇油、松子油、開心果油、罌粟籽油、南瓜籽油、薄荷油、米糠油、紅花油、芝麻油、牛油樹脂、大豆油、葵花籽油、氫化植物油、胡桃油以及西瓜籽油。其他油及脂肪可包括但不限於魚油(Ω-3)、磷蝦油、動物或植物脂肪,例如呈其氫化形式,游離脂肪酸以及具有C8-脂肪酸、C10-脂肪酸、C12-脂肪酸、C14-脂肪酸、C16-脂肪酸、C18-脂肪酸、C20-脂肪酸及C22-脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯以及三甘油酯,如EPA及DHA 3之脂肪酸酯及其組合。
根據某些實施例,活性劑可包括降脂劑,包括但不限於士他汀(statin) (例如,洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin))、纖維酸酯(fibrates) (例如,氯貝特(clofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及吉非羅齊(gemfibrozil))、菸酸、膽酸螯合劑、依澤替米貝(ezetimibe)、洛美他派(lomitapide)、植物固醇及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及前驅藥、前述任一者之混合物及其類似物。
適合的類藥劑營養品活性劑可包括但不限於5-羥基色胺酸、乙醯基L-肉鹼、α類脂酸、α-酮戊二酸鹽、蜂產物、鹽酸甜菜鹼、牛軟骨、咖啡鹼、鯨蠟基肉豆蔻酸酯、木炭、聚葡萄胺糖、膽鹼、硫酸軟骨素、輔酶Q10、膠原蛋白、初乳、肌酸、氰鈷胺素(維生素812)、二甲胺基乙醇、反丁烯二酸、倍半氧化鍺、腺體產物、鹽酸葡糖胺、硫酸葡萄糖胺、羥甲基丁酸酯、免疫球蛋白、乳酸、L-肉鹼、肝臟產物、蘋果酸、無水麥芽糖、甘露糖(d-甘露糖)、甲基磺醯基甲烷、植物固醇、吡啶甲酸、丙酮酸鹽、紅色酵母提取物、S-腺苷甲硫胺酸、硒酵母、鯊魚軟骨、可可豆鹼、硫酸氧釩(vanadyl sulfate)及酵母。
適合的營養補充活性劑可包括維生素、礦物質、纖維、脂肪酸、胺基酸、草藥補充劑或其組合。
適合的維生素活性劑可包括但不限於以下:抗壞血酸(維生素C)、維生素B、生物素、脂溶性維生素、葉酸、羥基檸檬酸、肌醇、礦物質抗壞血酸、混合生育酚、菸鹼酸(維生素B3)、乳清酸、對胺基苯甲酸、泛酸鹽、泛酸(維生素B5)、鹽酸吡哆醇(維生素B6)、核黃素(維生素B2)、合成維生素、硫胺素(維生素B1)、參雙鍵生殖酚(tocotrienol)、維生素A、維生素D、維生素E、維生素F、維生素K、維生素油以及油溶性維生素。
適合的草本營養補充活性劑可包括但不限於以下:山金車花(arnica)、覆盆子(bilberry)、黑升麻(black cohosh)、貓爪草(cat's claw)、甘菊(chamomile)、紫花馬蘭菊(echinacea)、月見草油(evening primrose oil)、葫蘆巴(fenugreek)、亞麻籽(flaxseed)、小白菊(feverfew)、蒜油、生薑根(ginger root)、銀杏(ginko biloba)、人參(ginseng)、鼠尾草(goldenrod)、山楂(hawthorn)、卡瓦胡椒(kava-kava)、甘草(licorice)、奶薊(milk thistle)、車前子(psyllium)、蘿芙木(rauowolfia)、番瀉葉(senna)、大豆、聖約翰草(St.John's wort)、鋸棕櫚(saw palmetto)、薑黃(turmeric)、纈草(valerian)。
礦物質活性劑可包括但不限於以下:硼、鈣、螯合礦物質、氯、鉻、經塗佈之礦物質、鈷、銅、白雲石、碘、鐵、鎂、錳、礦物質預混物、礦物質產物、鉬、磷、鉀、硒、鈉、釩、蘋果酸、丙酮酸鹽、鋅及其他礦物質。
其他可能的活性劑之實例包括但不限於:抗組織胺(例如,雷尼替丁(ranitidine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)及右氯菲安明(dexchlorpheniramine)順丁烯二酸鹽)、非類固醇抗炎劑(例如,阿司匹林、塞內昔布、Cox-2抑制劑、雙氯芬酸(diclofenac)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、莫羅洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺布洛芬(aminoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、噁平酸(oxpinac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿洛普令(aloxiprin)、阿紮丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium salicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依他昔布(etoricoxib)、菲斯胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、布洛芬、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、美洛昔康(meloxicam)、甲芬那酸(mefenamic acid)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯(methyl salicylate)、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、雙水楊酸酯(salicyl salicylate)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美丁(tolmetin)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物)及乙醯胺酚、鎮吐藥(例如,甲氧氯普胺(metoclopramide)、甲基納曲酮(methylnaltrexone))、抗癲癇劑(例如,苯妥英(phenyloin)、甲丙胺酯(meprobmate)及硝西泮(nitrazepam))、血管擴張劑(例如,硝苯地平(nifedipine)、罌粟鹼(papaverine)、地爾硫卓(diltiazem)及尼卡地平(nicardipine))、抗咳嗽劑及祛痰劑(例如,磷酸可待因(codeine phosphate))、抗氣喘劑(例如,茶鹼(theophylline))、抗酸劑、抗痙攣劑(例如,阿托品(atropine)、莨菪胺(scopolamine))、抗糖尿病劑(例如,胰島素)、利尿劑(例如,依他尼酸(ethacrynic acid)、苯卓氟噻嗪(bendrofluthiazide))、抗低血壓劑(例如,普萘洛爾(propranolol)、可樂定(clonidine))、抗高血壓劑(例如,可樂定、甲基多巴(methyldopa))、支氣管擴張劑(例如,沙丁胺醇(albuterol))、類固醇(例如,氫皮質酮(hydrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、普賴松(prednisone))、抗生素(例如,四環素(tetracycline))、抗痔瘡藥、催眠劑、精神藥物、止瀉藥、黏液溶解劑、鎮靜劑、解充血劑(例如,假麻黃素(pseudoephedrine))、輕瀉劑、維生素、刺激劑(包括食慾抑制劑,諸如苯丙醇胺)及大麻鹼,以及其醫藥學上可接受鹽、水合物、溶劑合物及前驅藥。
活性劑亦可為苯二氮呯(benzodiazepine)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、刺激劑或其混合物。術語「苯并二氮呯」係指苯并二氮呯及能夠抑制中樞神經系統的苯并二氮呯之衍生物的藥物。苯并二氮呯包括但不限於阿普唑侖(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮平酸(clorazepate)、二氮呯(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、弗拉西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凱他唑侖(ketazolam)、勞拉西泮(lorazepam)、硝西泮、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前驅藥及混合物。可用作活性劑之苯并二氮呯拮抗劑包括但不限於氟馬西尼(flumazenil)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及混合物。
術語「巴比妥酸鹽」係指衍生於巴比妥酸(2,4,6,-三側氧基六氫嘧啶)之鎮靜劑-催眠劑藥物。巴比妥酸鹽包括但不限於異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbotal)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、美索比妥(methohexital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前驅藥或混合物。可用作活性劑之巴比妥酸鹽拮抗劑包括但不限於安非他命(amphetamines)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及混合物。
術語「刺激劑」包括但不限於安非他命,諸如右旋安非他命樹脂複合物、右旋安非他命、甲基安非他命、哌醋甲酯(methylphenidate)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物及混合物。可用作活性劑之刺激劑拮抗劑包括但不限於苯并二氮呯以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及混合物。
根據本發明之劑型包括各種活性劑及其醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括但不限於無機酸鹽,諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似物;有機酸鹽,諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及其類似物;磺酸鹽,諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似物;胺基酸鹽,諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似物;以及金屬鹽,諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及其類似物;鹼土金屬,諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似物;有機胺鹽,諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似物。
如本文所用,術語「治療有效」及「有效量」係指產生所需治療結果所需的活性劑之量或投與活性劑之速率。
如本文所用,「外殼」或「外殼組合物」係指囊封填充材料的軟膠囊之外殼。
如本文所使用,「不含或實質上不含」係指包含小於約1 wt%、小於約0.5 wt%、小於約0.25 wt%、小於約0.1 wt%、小於約0.05 wt%、小於約0.01 wt%或0 wt%之該組分的組合物。
貫穿說明書及申請專利範圍對wt %之所有提及係指關於整個本主題組合物之重量的組分之重量且亦可指定為w/w。
如本文所用,「填充材料」或「填充物」係指由pH依賴性膠囊外殼囊封且含有至少一種醫藥學上活性成分的組合物。
如本文所用,「緩釋膠囊」或「緩釋軟膠囊」或「pH依賴性膠囊」或「pH依賴性軟膠囊」係指一旦將填充材料囊封於外殼中且膠囊經乾燥即具有延遲或pH依賴性特性的膠囊。在某些實施例中,此等術語可指亦在乾燥之後固化的膠囊。在某些實施例中,乾燥之後不需要其他處理步驟。在某些實施例中,固化之後不需要其他處理步驟。
如本文所使用,「約」指±10%之變化內的任何值,使得「約10」將包括9至11。除非另外規定,否則如本文所用,「一(a/an)」或「該(the)」係指一或多個(種)。因此,例如,對「賦形劑」之提及包括單一賦形劑以及兩種或更多種不同賦形劑之混合物及其類似物。
除非另外指示,否則本文中值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各單獨值的簡寫方法,且各單獨值併入本說明書中,如同在本文中個別敍述一般。除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾,否則本文中所描述之所有方法可以任何適合的次序進行。
本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲說明某些材料及方法且不對範疇造成限制。本說明書之語言均不應理解為指示任何非主張之要素對於所揭示之材料及方法之實踐為必不可少的。
軟膠囊劑型
根據第一實施例,pH依賴性軟膠囊包含(a)填充材料及(b) pH依賴性外殼組合物,其中填充材料包含至少一種活性劑,其中pH依賴性外殼組合物包含明膠、右旋糖、pH依賴性材料(例如,低甲氧基果膠),及甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合。較佳地,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,甘油以約0.5 wt%至約8 wt%或約5 wt%至約40 wt%之量存在於pH依賴性外殼組合物中,且pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
根據某些實施例,pH依賴性軟膠囊包含(a)填充材料及(b) pH依賴性外殼組合物,其中填充材料包含至少一種活性劑,其中pH依賴性外殼組合物包含(a)成膜劑,(b)甘油,及(c)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液。在某些實施例中,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物包括呈約0.5 wt%至約8 wt%或約5 wt%至約40 wt%之量的甘油,且pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
適合的填充材料包含至少一種醫藥學上活性成分且可根據已知方法製得。除至少一種醫藥學上活性成分之外,適合的填充材料可包含額外填充組分,諸如調味劑、甜味劑、著色劑及填充劑,或其他醫藥學上可接受之賦形劑或添加劑,諸如合成染料及礦物質氧化物。醫藥學上活性成分及醫藥學上可接受之賦形劑之適合量可容易地藉由一般熟習此項技術者來測定。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物中之明膠可包括單獨使用或組合使用之A型明膠、B型明膠、阿膠或皮膚明膠(例如,牛皮、豬皮)及/或骨膠(例如,牛骨、豬骨)。在一個實施例中,明膠為250布魯姆(Bloom)明膠。在另一實施例中,僅存在一種類型之明膠。在又一實施例中,明膠為至少兩種類型之明膠之組合。在一實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中明膠之量為約30 wt%至約85 wt%、約30 wt%至約75 wt%、約30 wt%至約65 wt%、約30 wt%至約55 wt%、約30 wt%至約40 wt%、約40 wt%至約80 wt%、約45 wt%至約65 wt%、約45 wt%至約75 wt%或約50 wt%至約70 wt%,或其中之任何單一值或子範圍。
在某些實施例中,替代地或除明膠、果膠或右旋糖中之至少一者之外,pH依賴性外殼組合物可包括作為非動物來源之膠凝劑的成膜劑。適合的非動物來源之膠凝劑包括但不限於角叉菜膠、澱粉、預糊化澱粉、三仙膠、瓊脂、果膠、褐藻酸鹽、糖、高分子量聚乙二醇、糖來源之醇、纖維素衍生物、纖維素聚合物、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、微晶纖維素、鎂質膨土、膨潤土、糊精、高嶺土、卵磷脂、矽酸鎂鋁、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、二氧化矽、卡特蘭多醣(curdlan)、紅藻膠(furcelleran)、白蛋白、大豆蛋白、聚葡萄胺糖或其組合。
角叉菜膠可為i角叉菜膠、κ角叉菜膠及λ角叉菜膠中之至少一者。
澱粉可為經改質之澱粉或天然澱粉、甘薯澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、豌豆澱粉、羥基丙基化澱粉、羥基烷基化澱粉、酸處理澱粉、糊精、高直鏈澱粉非經改質之玉米澱粉、經改質之蠟質玉米澱粉、非粒狀澱粉、經改質之高直鏈澱粉玉米澱粉、預糊化水稻粉及其組合。如本文及申請專利範圍中所用,術語「經改質之澱粉」包括諸如羥丙基化澱粉、酸薄澱粉及其類似物之澱粉。一般而言,經改質之澱粉為藉由化學處理澱粉製備之產物,例如酸處理澱粉、酶處理澱粉、氧化澱粉、交聯澱粉及其他澱粉衍生物。較佳地,經改質之澱粉經衍生化,其中用親水性或疏水性基團修飾側鏈以藉此形成側鏈之間具有強相互作用之更複雜結構。
在某些實施例中,非動物膠凝劑於外殼組合物中之量為例如約2 wt%至約20 wt%、約2 wt%至約15 wt%、約2 wt%至約40 wt%、約10 wt%至約80 wt%、或約15 wt%至約75 wt%、或約20 wt%至約70 wt%、或約25 wt%至約60 wt%、或約25 wt%至約45 wt%、或約20 wt%至約35 wt%、或約30 wt%至約40 wt%、或約32 wt%、或約35 wt%、或約38 wt%或其中之任何子範圍或單一濃度值,其中所有wt%係按外殼組合物之總重量計。在一個實施例中,非動物膠凝劑包括角叉菜膠而不包括澱粉(或經改質之澱粉)。在一個實施例中,軟外殼組合物實質上不含或不含澱粉(或經改質之澱粉)。
在一個實施例中,pH依賴性膠囊外殼組合物包含右旋糖。在一實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性膠囊外殼組合物中右旋糖之量為約0.001 wt%至約1.0 wt%、約0.002 wt%至約0.008 wt%、約0.005 wt%或約0.01 wt%至約4 wt%、約0.1 wt%或約0.15 wt%至約3 wt%、約0.1 wt%至約1 wt%、約0.1或約0.15 wt %或約0.2 wt%或約0.25 wt%至約2 wt%、約0.1 wt%至約0.2 wt%、約0.1 wt%至約0.4 wt%,或其中之任何單一值或子範圍。可將右旋糖添加至緩釋膠囊外殼中以緩解凝膠強度之潛在降低。不應理解為限制性,咸信右旋糖與外殼組合物中之明膠相互作用且使得明膠交聯。右旋糖在pH依賴性外殼組合物中之濃度可為有效改良凝膠強度的量,但不會過高以致其干擾膠囊之密封或可製造性或產物效能。
在一些實施例中,pH依賴性外殼組合物可包含果膠,例如低甲氧基果膠。在一實施例中,果膠為酯化度低於50之低甲酯(LM)果膠。在一些實施例中,果膠為醯胺化果膠。在某些實施例中,醯胺化果膠之醯胺化度可為低於25、5至25、10至20或15至25。在其他實施例中,低甲氧基(LM)果膠為未醯胺化果膠。在某些實施例中,果膠為醯胺化果膠及未醯胺化果膠之組合。添加果膠有助於劑型之pH依賴性性質。
劑型中之過多果膠可降低軟膠囊之凝膠強度,此轉而可不利地影響軟膠囊之密封性。pH依賴性外殼組合物中之過多果膠亦可增加外殼組合物之黏度,自製造觀點來看使得其具有挑戰性或不可能進行處理。因此,可將果膠以足夠高以形成緩釋劑型且同時足夠低以緩解凝膠強度降低或緩解黏度增加的濃度添加至劑型。
在一實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中果膠之量為約2 wt%至約20 wt%、約3 wt%至約15 wt%、約3 wt%至約5.5 wt%、約4 wt%至約11 wt%、約7 wt%至約12 wt%、約8 wt%至約13 wt%或約5 wt%至約10 wt%或其中之任何單一值或子範圍。
併入pH依賴性外殼組合物中的果膠之酯化度可能低於約50%或可範圍介於約10%至約50%、約20%至約40%或約25%至約35%。此外,果膠可經醯胺化或未經醯胺化。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物包含穩定劑及/或黏合劑(包含結蘭膠)。在某些實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中穩定劑及/或黏合劑(例如,結蘭膠)之量為穩定劑及/或黏合劑(例如,結蘭膠)之約0.05 wt%至約5 wt%、約0.1 wt%至約3 wt%、或約0.2 wt%至約2 wt%,或其中之任何單一值或子範圍。在某些實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中結蘭膠之量為約0.4 wt%至約5 wt%、約0.4 wt%至約3 wt%、約0.4 wt%至約2 wt%或約0.4至約1 wt%。在其他實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中結蘭膠之量為約0.4 wt%至約0.5 wt%、約0.4 wt%至約0.6 wt%、約0.4 wt%至約0.7 wt%或約0.4至約0.8wt%。在其他實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中結蘭膠之量為約0.5 wt%至約0.6 wt%、約0.5 wt%至約0.7 wt%或約0.5至約0.8 wt%。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物之黏度範圍可介於約20,000 cPs、約30,000 cPs、約40,000 cPs、約50,000 cPs、約60,000 cPs或約70,000 cPs中之任一者至約80,000 cPs、約90,000 cPs、約100,000 cPs、約110,000 cPs、約120,000 cPs、約130,000 cPs、約140,000 cPs或約150,000 cPs中之任一者,或其中之任何子範圍或單一值。在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物之黏度範圍介於約100,000 cPs至約130,000 cPs、或約110,000 cPs至約125,000 cPs、或約115,000 cPs、或約120,000 cPs。在60℃下使用流變計來量測黏度。將凝膠塊樣本(例如本文所描述之pH依賴性外殼組合物中之任一者之凝膠塊樣本)裝載至流變計之平台上,維持處於60℃。圓盤以某一速度旋轉以提供固定剪切速率。藉由量測剪應力及剪切速率來獲得黏度。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物即使在加熱老化至多約24小時、至多約48小時、至多約72小時、至多約96小時或至多約1週之後仍可維持適合於可製造性的黏度。在某些實施例中,在加熱老化(至多約24小時、至多約48小時、至多約72小時、至多約96小時或至多約1週)之後,pH依賴性外殼組合物之黏度可降低(自老化之前的組合物之黏度值)至多約80%、至多約70%、至多約60%、至多約50%、至多約40%、至多約35%或至多約30%。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物中之塑化劑包括甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合。已鑑別出,在本文中所涵蓋之pH依賴性外殼組合物中包括甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液兩者改善了軟膠囊及其腸溶特性之穩健性。不應理解為限制性,咸信包括呈本文所描述之量及比率的甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液兩者最小化pH依賴性外殼組合物自填充材料或外部環境之水分吸收。咸信此增強本文所描述之軟膠囊之物理及機械強度以及本文所描述之軟膠囊之腸溶特性(如例如藉由兩階段溶解測試及兩階段崩解測試所證明)。
已進一步發現,以本文所描述之量及比率在本文所描述之pH依賴性外殼組合物中使用甘油及山梨醇溶液組合或甘油及山梨醇脫水山梨糖醇溶液組合有助於抑制軟膠囊之過早釋放。即使在軟膠囊在pH依賴性外殼組合物中包括未醯胺化果膠時,此益處亦存在。即使在軟膠囊未固化時,此益處亦存在。相比之下,在某些實施例中,觀測到單獨(亦即無山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液)或以本文所描述之彼等者外的量及比率包括甘油塑化劑之pH依賴性外殼組合物經歷軟膠囊之一些過早釋放。類似地,在某些實施例中,觀測到單獨(亦即無山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液)或以本文所描述之彼等者外的量及比率包括甘油塑化劑之pH依賴性外殼組合物未能通過本文所描述之兩階段崩解測試。
在某些實施例中,在pH依賴性外殼組合物中觀測到上文所描述之益處(例如,關於水分吸收、物理及機械強度、崩解測試效能、使用未醯胺化果膠之可撓性、包括或不包括固化步驟之可撓性),該等pH依賴性外殼組合物包括(a)至(c)中之至少兩者:(a)甘油,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,呈範圍介於約0.5 wt%、約1 wt%、約2 wt%或約3 wt%中之任一者至約4 wt%、約5 wt%、約6 wt%、約7 wt%或約8 wt%中之任一者或其中之任何子範圍或單一濃度值的量;(b)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,呈範圍介於約10 wt%、約11 wt%、約12 wt%、約13 wt%或約14 wt%中之任一者至約15 wt%、約16 wt%、約17 wt%、約18 wt%、約19 wt%或約20 wt%中之任一者或其中之任何子範圍或單一濃度值的量;或(c)範圍介於約1:1.5、約1:2或約1:3中之任一者至約1:4、約1:5、約1:6或約1:7中之任一者或其中之任何子範圍或單一w:w比率的甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之w:w比率。
在某些實施例中,按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,甘油可以範圍介於約5 wt%至約40 wt%、約10 wt%至約25 wt%或約15 wt%至約20 wt%或其中之任何子範圍或單一濃度值的量包括於pH值依賴性外殼組合物中。
除甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之外,可包括於pH依賴性外殼組合物中之其他適合塑化劑可包括但不限於糖醇塑化劑,諸如異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、福壽草醇(adonitol)、衛矛醇(dulcitol)、新戊四醇或甘露醇;或多元醇塑化劑,諸如雙甘油、二丙二醇、至多10,000 MW之聚乙二醇、新戊二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羥甲基丙烷、聚醚多醇、乙醇胺;及其混合物。其他例示性塑化劑亦可包括但不限於低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、有機小分子、具有脂族羥基之低分子量多元醇、酯型塑化劑、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、檸檬酸酯型塑化劑及三乙醯甘油。此類塑化劑可包括1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯及乙醇酸烯丙酯,及其混合物。
在某些實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中所有塑化劑之總量為約10 wt%至約50 wt%、約15 wt%至約45 wt%、約15 wt%至約40 wt%、約18 wt%至約45 wt%、約18 wt%至約42 wt%、約20 wt%至約35 wt%、約25 wt%至約30 wt%,或其中之任何單一值或子範圍。
在某些實施例中,本文所描述之任何pH依賴性外殼組合物可進一步包括合成聚合物。適合的合成聚合物包括但不限於丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物,其可以商標EUDRAGIT®購得;甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物,其可以商標Kollicoat®購得;及其他習知酸不可溶聚合物,例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。其他適合的酸不可溶聚合物包括但不限於乙酸丁二酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(乙酸丁二酸羥丙甲纖維素)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、褐藻酸鹽(諸如褐藻酸鈉及褐藻酸鉀)、硬脂酸及蟲膠。
在某些實施例中,適合的合成聚合物為水不可溶的,諸如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。咸信將水不可溶聚合物添加至pH依賴性外殼組合物使得pH依賴性外殼組合物更具疏水性。當pH依賴性外殼組合物變得更具疏水性(與pH依賴性外殼組合物不包括合成聚合物之情況相比)時,咸信減少自填充材料遷移至外殼組合物中的水之量。此轉而增強外殼組合物之穩健性且允許外殼組合物保留其機械強度。亦咸信此使得能夠抑制軟膠囊(包括該pH依賴性外殼組合物)過早釋放而不必使軟膠囊經受延長的固化(例如,在約40℃下持續4至5天)。此益處可甚至在其中pH依賴性外殼組合物包括未醯胺化果膠之軟膠囊中觀測到。此益處亦可在其中pH依賴性外殼組合物不包括穩定劑/黏合劑(諸如結蘭膠)之軟膠囊中觀測到。亦咸信甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(及如熟習此項技術者瞭解之其他適合的丙烯酸酯聚合物)與果膠組合擴展pH依賴性外殼組合物之pH效能及對應地擴展軟膠囊之pH效能(例如,藉由延長軟膠囊在更高pH值下之耐久性且實現將填充材料針對性釋放至胃腸道內之目標位置中)。
在一個實施例中,合成聚合物為Kollicoat MAE-100P,其為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。在某些實施例中,可選擇此合成聚合物,此係由於其已經預先中和且在處理期間不需要添加鹼(諸如氨)來中和或溶解聚合物。
在某些實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,本文所描述之pH依賴性外殼組合物中合成聚合物之量為約0.5 wt%至約10 wt%、約1 wt%至約5 wt%、約1.5 wt%至約4 wt%或約2 wt%至約3 wt%,或其中之任何單一值或子範圍。
不應理解為限制性,咸信合成聚合物(若包括)充當密封劑以終止/抑制填充材料自膠囊封口滲漏。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物及/或pH依賴性軟膠囊可不含或實質上不含本文所描述之合成聚合物中之任一者及/或不含軟外殼上方之pH依賴性外包衣。
在某些實施例中,本文所描述之任何pH依賴性外殼組合物可進一步包括有機酸。適合的有機酸包括乳酸、鞣酸、檸檬酸、乙酸或其組合。在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物中之有機酸包含乳酸。在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物中之有機酸包含鞣酸。在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物中之有機酸包含乳酸及鞣酸。
在某些實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,本文所描述之pH依賴性外殼組合物中有機酸之量為約0.1 wt%至約8 wt%、約0.2 wt%至約5 wt%或約0.2 wt%至約2 wt%,或其中之任何單一值或子範圍。
不應理解為限制性,咸信有機酸(若包括)促進明膠與果膠之間的相互作用以形成更加穩健的軟膠囊。
在某些實施例中,調整各種組分(例如,果膠、右旋糖、明膠、合成聚合物、塑化劑、穩定劑/黏合劑)之量及各種組分之比率以控制軟膠囊在各種pH範圍下之溶解及/或崩解特性。
舉例而言,pH依賴性外殼組合物中之明膠與果膠w:w比率可範圍介於約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1或約9:1中之任一者至約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、約15:1、約16:1、約17:1、約18:1、約19:1或約20:1中之任一者,或其中之任何子範圍或單一值。在某些實施例中,低明膠與果膠w:w比率提供在酸性介質(例如,視情況具有胃蛋白酶之0.1N HCl,用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀調節至pH)中更穩定的(若有的話溶解/崩解更慢)的pH依賴性外殼組合物,而高明膠與果膠w:w比率提供在酸性介質(例如,視情況具有胃蛋白酶之0.1N HCl,用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀調節至pH)中較不穩定(溶解/崩解更快)的pH依賴性外殼組合物。明膠與果膠w:w比率可經調整以獲得軟膠囊在具有某一pH之酸性介質中之特定溶解度/崩解時間(例如,在1.2、2、3、4、5、6或其中之子範圍下至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘,等等)及/或軟膠囊在具有某一pH之緩衝液介質中之特定溶解/崩解時間(例如,在生物學、人造或模擬十二指腸環境及/或腸液,諸如視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉緩衝液或氫氧化鉀緩衝液中至多約5分鐘、至多約10分鐘、至多約20分鐘、至多約30分鐘、至多約45分鐘或至多約60分鐘)。
亦可調整pH依賴性外殼組合物中明膠量與所有塑化劑總量之w:w比率以獲得特定膠囊硬度水準且可範圍介於約5:1至約1:5、約4:1至約1:4、約3:1至約1:3、約2:1至約1:2、約1:1,或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,果膠與穩定劑及/或黏合劑(例如,結蘭膠)之w:w比率為約1:10至約50:1;約1:5至約40:1;約1:1至約25:1或約10:1至約24:1,或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,若合成聚合物包括於pH依賴性外殼組合物中,則pH依賴性外殼組合物中合成聚合物與果膠之w:w比率為約3:1至約1:20、約3:1至約1:15、約3:1至約1:10、約2:1至約1:5、約2:1至約1:3、約1:1,或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,若合成聚合物包括於pH依賴性外殼組合物中,則pH依賴性外殼組合物中合成聚合物與明膠之w:w比率為約1:3至約1:100、約1:3至約1:50、約1:3至約1:25、約1:3至約1:20、約1:3至約1:15、約1:3至約1:10或約1:3至約1:5,或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,若有機酸包括於pH依賴性外殼組合物中,則pH依賴性外殼組合物中有機酸與果膠之w:w比率為約2:1至約1:60、約2:1至約1:40、約2:1至約1:20、約2:1至約1:15、約2:1至約1:10、約1:1至約1:5,或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,若有機酸包括於pH依賴性外殼組合物中,則pH依賴性外殼組合物中有機酸與明膠之w:w比率為約1:15至約1:250、約1:15至約1:200、約1:15至約1:150、約1:15至約1:100、約1:20至約1:75、約1:20至約1:50或約1:30至約1:50,或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,本文所描述之pH依賴性外殼組合物可具有範圍介於約5 N、約6 N、約7 N、約8 N、約9 N或約10 N中之任一者至約11 N、約12 N、約13 N、約14 N或約15 N中之任一者的硬度。使用硬度測試儀來測定膠囊硬度。將造成膠囊之2.0 mm變形所需的以牛頓為單位之力定義為膠囊硬度。
在某些實施例中,本文所描述之pH依賴性外殼組合物可具有範圍約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10%中之任一者至約11%、約12%、約13%、約14%或約15%中之任一者的外殼水分。藉由乾燥失重方法來測定外殼水分。將1至2公克pH依賴性膠囊外殼組合物樣本置放於105℃烘箱中持續17小時。記錄樣本之初始重量。在將樣本在105℃下在烘箱中乾燥17小時之後,記錄樣本之最終重量。將根據以下等式計算之重量損失百分比定義為外殼水分:
在某些實施例中,本文所描述之pH依賴性外殼組合物可具有範圍介於約25%、約28%、約30%、約32%、約34%或約35%中之任一者至約38%、約40%、約42%、約45%或約50%中之任一者的平衡相對濕度。將平衡相對濕度(%)定義為膠囊維持恆定總重量之濕度條件。其係使用使用飽和鹽溶液維持處於恆定濕度之環境腔室來測定。
在某些實施例中,本文所描述之pH依賴性外殼組合物可具有範圍介於約50 kg、約60 kg、約70 kg、約80 kg或約90 kg中之任一者至約100 kg、約110 kg、約120 kg、約130 kg、約140 kg或約150 kg中之任一者的破裂強度。使用質構分析儀來測定破裂強度。質構分析儀壓縮膠囊直至膠囊破裂。將使膠囊破裂所需的以公斤為單位之力定義為破裂強度。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊在軟外殼上可不含或實質上不含pH依賴性外包衣。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊可包括二價陽離子鹽,諸如Ca
++(例如,CaCl
2)或Mg
++(例如,MgCl
2)。在另一實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊可不含或實質上不含二價陽離子鹽,諸如Ca
++(例如,CaCl
2)或Mg
++(例如,MgCl
2)。在另一實施例中,pH依賴性外殼組合物可不包括添加除可能存在於其他組分中的二價陽離子鹽之量以外的二價陽離子鹽,諸如Ca
++(例如,CaCl
2)或Mg
++(例如,MgCl
2)的步驟。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物可視情況包含額外藥劑,諸如穩定劑或黏合劑(例如,結蘭膠)、著色劑、調味劑、甜味劑、填充劑、抗氧化劑、稀釋劑、pH調節劑或其他醫藥學上可接受之賦形劑或添加劑,諸如合成染料及礦物質氧化物。
例示性適合的著色劑可包括但不限於諸如白色、黑色、黃色、藍色、綠色、粉色、紅色、橙色、紫色、靛藍及棕色之顏色。在特定實施例中,劑型之顏色可指示其中所含之內含物(例如,一或多種活性成分)。
例示性適合的調味劑可包括但不限於通常藉由使用諸如乙醇或水之溶劑來提取一部分原材料,例如動物或植物材料獲得之「香料提取物」;藉由自花、水果、根等或自完整植物提取精油獲得之天然香精。
可在劑型中之額外例示性調味劑可包括但不限於口氣清新化合物,如薄荷醇、綠薄荷及肉桂、咖啡豆,其他調味劑或芳香劑,諸如水果調味劑(例如,櫻桃、橙子、葡萄等),尤其用於口腔衛生之彼等調味劑,以及用於牙齒及口腔清潔之活性劑,諸如四級銨鹼。可使用風味增強劑,如酒石酸、檸檬酸、香草精或類似物來增強調味劑之效果。
例示性甜味劑可包括但不限於一或多種人造甜味劑、一或多種天然甜味劑或其組合。人造甜味劑包括例如乙醯磺胺酸(acesulfame)及其各種鹽,諸如鉀鹽(可以Sunett®形式購得);阿力甜(alitame);阿斯巴甜(aspartame) (可以NutraSweet®及Equal®形式購得);阿斯巴甜-乙醯磺胺酸之鹽(可以Twinsweet®形式購得);新橙皮苷二氫查爾酮;柚皮苷二氫查爾酮;二氫查爾酮化合物;紐甜(neotame);賽克拉美鈉(sodium cyclamate);糖精及其各種鹽,諸如鈉鹽(可以Sweet'NLow®形式購得);甜菊;蔗糖之氯衍生物,諸如蔗糖素(可以Kaltame®及Splenda®形式購得);及羅漢果苷(mogroside)。天然甜味劑包括例如葡萄糖、右旋糖、轉化糖、果糖、蔗糖、甘草素(glycyrrhizin);甘草酸單銨(以商品名MagnaSweet®出售);甜菊(甜菊苷(Stevioside));天然強力甜味劑,諸如羅漢果(Lo Han Kuo);多元醇,諸如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇及其類似物。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含:(a)明膠,(b)右旋糖,(c) pH依賴性聚合物(例如,果膠,諸如低甲氧基果膠),(d)甘油,(e)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液,及視情況選用之(f)穩定劑及/或黏合劑(例如,結蘭膠)。此等組分之量及wt:wt比率可與上文所描述之值或範圍中之任一者一致。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物基本上由以下組成:(a)明膠,(b)右旋糖,(c) pH依賴性聚合物(例如,果膠,諸如低甲氧基果膠),(d)甘油,(e)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液,及視情況選用之(f)穩定劑及/或黏合劑(例如,結蘭膠)。此等組分之量及wt:wt比率可與上文所描述之值或範圍中之任一者一致。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物由以下組成:(a)明膠,(b)右旋糖,(c) pH依賴性聚合物(例如,果膠,諸如低甲氧基果膠),(d)甘油,(e)山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液,及視情況選用之(f)穩定劑及/或黏合劑(例如,結蘭膠)。此等組分之量及wt:wt比率可與上文所描述之值或範圍中之任一者一致。
溶解及崩解
在整個本發明中對「溶解」或「溶解測試」之提及係指來自藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH 1.2、2.0、3.0、4.0、5.0及6.0 (亦稱為「酸階段(Acid Stage)」)的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質進行的測試的結果。兩小時之後,添加磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液以將pH調節至6.8 (亦稱為「pH 6.8緩衝液」)。關於軟膠囊及/或外殼組合物在兩階段溶解測試中之效能的術語「溶解」可與術語「破裂」互換使用。「兩階段溶解測試」在本文中亦可稱為「兩階段腸溶解測試」或稱為「腸溶解測試」。
在整個本發明中對「崩解」或「崩解測試」之提及係指來自藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH 1.2、2.0、3.0、4.0、5.0及6.0 (亦稱為「酸階段」)的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中進行的測試的結果。兩小時之後,添加磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液以將pH調節至6.8 (亦稱為「pH 6.8緩衝液」)。關於軟膠囊及/或外殼組合物在兩階段崩解測試中之效能的術語「崩解」可與術語「破裂」互換使用。「兩階段崩解測試」在本文中亦可稱為「兩階段腸崩解測試」或稱為「腸崩解測試」。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在1.2與2之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在1.2與2之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在1.2與2之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在1.2與2之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在1.2與2之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在1.2與2之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 2下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 2下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 2下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 2下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 2下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 2下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在2與3之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在2與3之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在2與3之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在2與3之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在2與3之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在2與3之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 3下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 3下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 3下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 3下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 3下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 3下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在3與4之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 1.2下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在3與4之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在3與4之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在3與4之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在3與4之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 4下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 4下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 4下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 4下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 4下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 4下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在4與5之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在4與5之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在4與5之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在4與5之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在4與5之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在4與5之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 5下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 5下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 5下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 5下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 5下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 5下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在5與6之間的pH下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在5與6之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在5與6之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在5與6之間的pH下15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在5與6之間的pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在5與6之間的pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 6下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 6下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 6下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 6下在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 6下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在pH 6下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在小於8.4、小於8.3、小於8.2、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2之pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在小於8.4、小於8.3、小於8.2、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2之下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會溶解(例如,當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在小於8.4、小於8.3、小於8.2、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2之pH下在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
在某些實施例中,外殼組合物在小於8.4、小於8.3、小於8.2、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2之pH下在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘、或約45分鐘至約180分鐘之時段內不會崩解(例如,當藉由USP崩解設備,在用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至pH的約500 ml至約900 ml中之任一者的0.1N HCL酸性介質中量測時)。
藉助於本發明,適合於溶解及/或崩解外殼組合物及/或使外殼組合物破裂且釋放填充材料的pH可經選擇以計劃活性劑之釋放以抑制活性劑在胃腸道之酸性部分中(例如,pH介於1.2與3.5之間的胃環境中)過早釋放且替代地使活性劑在胃腸道之既定部分處釋放。舉例而言,十二指腸之pH通常範圍介於7.0至8.5;小腸及大腸之pH通常為4.0至7.0;大腸之pH通常為6.5且空腸之pH通常為6.1至7.2。在一個實施例中,外殼組合物可經調節以在十二指腸中在約7.0至約8.5之pH下靶向釋放活性劑。在一個實施例中,外殼組合物可經調節以在小腸及大腸中在約4.0至約7.0之pH下靶向釋放活性劑。在一個實施例中,外殼組合物可經調節以在大腸中在約6.5之pH下靶向釋放活性劑。在一個實施例中,外殼組合物可經調節以在空腸中在約6.1至約7.2之pH下靶向釋放活性劑。
在某些實施例中,與單獨包括甘油塑化劑(無山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液)或以本文所涵蓋之彼等量或比率之外的量或比率包括甘油及/或山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液相比,呈本文所描述之量及比率的pH依賴性外殼組合物中之甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合增強了軟膠囊在更廣泛範圍之pH值下的pH穩健性持續延長的持續時間。
製備方法
填充材料之囊封可以任何習知方式實現。作為一實例,可使用旋轉模囊封。
根據一實施例,pH依賴性軟膠囊係藉由包含以下步驟之方法製備:(a)製備填充材料,該填充材料包含至少一種活性劑;及(b)將步驟(a)之填充材料囊封於pH依賴性外殼組合物中。根據步驟(b)之囊封方法可進一步包含藉由例如摻合明膠、右旋糖、果膠、甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液製備pH依賴性外殼組合物的子步驟。在一實施例中,製備pH依賴性外殼組合物之子步驟包括例如摻合成膜劑、甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液。
pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度(如例如在旋轉模囊封期間使用)亦可經調整以控制最終pH軟膠囊之pH依賴性溶解曲線。pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度可範圍介於但不限於約0.02吋、約0.022吋、約0.024吋、約0.026吋、約0.028吋或約0.030吋中之任一者至約0.032吋、約0.034吋、約0.036吋、約0.038吋、約0.04吋、約0.042吋、約0.044吋或約0.050吋中之任一者,或其中之任何子範圍或單一值。
在某些實施例中,pH依賴性軟膠囊(例如,在囊封之後)可經乾燥且視情況經固化。固化軟膠囊可在範圍介於約25℃至約75℃、約25℃至約70℃、約30℃至約60℃或約35℃至50℃之溫度下進行。固化溫度應足夠高以增強軟膠囊之緩釋特性,但不會高至使軟膠囊熔融。
固化持續時間可範圍介於約12小時至約168小時、約18小時至約120小時、約24小時至約72小時、約24小時、約48小時、約72小時,或其中之任何子範圍或單一值。在一實施例中,軟膠囊之固化可在約40℃之溫度下進行約24小時。在一實施例中,軟膠囊之固化可在約40℃之溫度下進行約48小時。在一實施例中,軟膠囊之固化可在約40℃之溫度下進行約72小時。在某些實施例中,固化可在空氣中發生(對氮或氧之含量或濕度沒有任何特定控制)。在某些實施例中,固化可在惰性條件下(例如,在氮氣中)發生。
在一實施例中,用於製備pH依賴性軟膠囊之方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成:a)製備本文所描述之填充材料中之任一者;b)將來自步驟a)之填充材料囊封於本文所描述之pH依賴性外殼組合物中之任一者中(例如,經由旋轉模囊封);c)乾燥經囊封之pH依賴性軟膠囊(例如,藉由翻轉乾燥或在籃子中定期乾燥而無需翻轉);以及視情況選用之d)根據本文所描述之固化條件中之任一者固化pH依賴性軟膠囊。
在某些實施例中,乾燥係在約10℃至約50℃、約15℃至約40℃或約20℃至約35℃下,在約5%至約40%、約10%至約30%或約15%至約25%之相對濕度下進行。
在某些實施例中,此處應區分對乾燥及固化之提及。乾燥本文所描述之緩釋軟膠囊之目的為緊接著在囊封後自緩釋軟膠囊移除過量水。因此,膠囊將為物理上穩定的。固化本文所描述之緩釋軟膠囊之目的係為了增強緩釋軟膠囊之緩釋特性。因此,乾燥步驟之存在與固化步驟不相同,且類似地,固化步驟之存在與乾燥步驟不相同。
在某些實施例中,本文所描述之pH依賴性外殼組合物在不進行固化之情況下展現本文所描述之緩釋特性中之任一者(例如,根據本文所描述之溶解或崩解曲線中之任一者)。舉例而言,在某些實施例中,包括合成聚合物可增強軟膠囊之緩釋特性而無需進一步固化軟膠囊。
在某些實施例中,用於製備本文所描述之軟膠囊之方法可進一步包括用有機酸洗滌軟膠囊。適合的有機酸包括但不限於乳酸、鞣酸、檸檬酸、乙酸或其組合。在某些實施例中,用有機酸洗滌軟膠囊進一步增強軟膠囊之穩健性及其緩釋特性(如藉由實現例如本文所描述之溶解或崩解釋放曲線中之任何一或多者所證明)。
軟膠囊穩定性
在某些實施例中,具有本文所描述之pH依賴性外殼組合物的緩釋軟膠囊為化學上及物理上穩定的。
舉例而言,其化學穩定性可由填充材料中活性劑之含量(例如,當填充材料包括魚油時,魚油成分之含量)來證明。在某些實施例中,與儲存持續該持續時間之前的原材料相比,在儲存至多12個月、至多6個月、至多3個月或至多1個月(在環境條件下或在40℃及75%相對濕度之應力條件下持續此等時間中之任一者)之後,填充材料成分之含量實質上類似(或符合規格)。
在某些實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,至少0.4 wt%)且可在經受在750 cc中在37℃及4.0 pH下藉由USP APP II以100 rpm之槳速進行的溶解測試時保持完整持續至少約30分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘、至少約50分鐘、至少約60分鐘、至少約65分鐘、至少約70分鐘或至少約75分鐘。在其他實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,至少0.4 wt%)且可在經受在750 cc中在37℃及5.0 pH下藉由USP APP II以100 rpm之槳速進行的溶解測試時保持完整持續至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘、至少約50分鐘、至少約60分鐘、至少約65分鐘或至少約70分鐘。
在某些實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,外殼組合物之至少0.4 wt%)且在40℃下固化3天時並在經受在750 cc中在37℃及1.2 pH下藉由USP APP II以75 rpm之槳速進行的溶解測試時,可保持完整持續至少約45分鐘、至少約50分鐘、至少約60分鐘、至少約70分鐘、至少約71分鐘、至少約72分鐘、至少約73分鐘、至少約74分鐘、至少約75分鐘、至少約76分鐘、至少約77分鐘、至少約78分鐘、至少約79分鐘或至少約80分鐘。在其他實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,外殼組合物之至少0.4 wt%)且在40℃下固化3天時並在經受在750 cc中在37℃及5.0 pH下藉由USP APP II以75 rpm之槳速進行的溶解測試時,可保持完整持續至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約35分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約61分鐘、至少約62分鐘、至少約63分鐘、至少約64分鐘、至少約65分鐘、至少約66分鐘、至少約67分鐘、至少約68分鐘、至少約69分鐘或至少約70分鐘。
在某些實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,外殼組合物之至少0.4 wt%)且在66%濕度下(例如,在調節腔室中)儲存3天之後,在經受在750 cc中在37℃及1.2或5之pH下藉由USP APP II以75 rpm之槳速進行的溶解測試時,可保持完整持續至少約45分鐘、至少約50分鐘、至少約60分鐘、至少約70分鐘、至少約71分鐘、至少約72分鐘、至少約73分鐘、至少約74分鐘、至少約75分鐘、至少約76分鐘、至少約77分鐘、至少約78分鐘、至少約79分鐘或至少約80分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘。在其他實施例中,濕度為約40%至約95%、或約50%至約85%、或約60%至約75%,且時間可持續約1小時至約7天、或約12小時至約5天、或約1天至約4天。
在某些實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,外殼組合物之至少0.4 wt%)且在用氯化鈣溶液(例如,約5%)洗滌約30秒時,在經受在750 cc中在37℃及1.2或5之pH下藉由USP APP II以75 rpm之槳速進行的溶解測試時,可保持完整持續至少約45分鐘、至少約50分鐘、至少約60分鐘、至少約70分鐘、至少約71分鐘、至少約72分鐘、至少約73分鐘、至少約74分鐘、至少約75分鐘、至少約76分鐘、至少約77分鐘、至少約78分鐘、至少約79分鐘、至少約80分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘。在一些實施例中,氯化鈣溶液可包括約2%至約20%之氯化鈣或約2%至約15%、或約2%至約10%、或約2%至約5%之氯化鈣,且沖洗時間可為約2秒至約5分鐘、約5秒至約4分鐘、約10秒至約2分鐘或約20秒至約1分鐘。
在某些實施例中,緩釋軟膠囊可包括結蘭膠(例如,按外殼組合物之總重量計,至少0.4 wt%)且可在經受在1000 cc中在37℃及6.8 pH下藉由USP APP II以100 rpm之槳速進行的溶解測試時在少於約20分鐘、少於約15分鐘、少於約10分鐘、少於約8分鐘或少於約6分鐘之時間內破裂。
在某些實施例中,緩釋軟膠囊之物理穩定性可藉由膠囊在酸性介質及緩衝液介質中之溶解曲線來證明。舉例而言,與儲存之前的膠囊之溶解曲線相比,在儲存至多12個月、至多6個月、至多3個月或至多1個月(在環境條件下或在40℃及75%相對濕度之應力條件下持續此等時間中之任一者)之後,膠囊在酸性介質中及在緩衝液介質中之溶解曲線實質上類似(或符合規格)。
術語「實質上類似」可指特定值在對應比較值之約30%內、約25%內、約20%內、約15%內、約10%內、約5%內或約1%內。基於比較值之面值計算百分比。舉例而言,27分鐘至33分鐘之溶解時間範圍可視為在30分鐘之比較溶解時間之10%內。
在某些實施例中,本文所描述之pH依賴性外殼組合物產生很少或沒有在酸性環境(例如,胃環境)中過早釋放填充材料的穩健緩釋軟膠囊。舉例而言,在暴露於酸階段(例如,如關於本文所描述之溶解測試或崩解測試所定義)持續至多約120分鐘、至多約105分鐘、至多約90分鐘、至多約75分鐘、至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘之後,按酸階段中填充材料之總重量計,本文所描述之緩釋軟膠囊可釋放至多約10 wt%、至多約9 wt%、至多約8 wt%、至多約7 wt%、至多約6 wt%、至多約5 wt%、至多約4 wt%、至多約3 wt%、至多約1 wt%或0 wt%填充材料。
實例
現將參照以下實例來展示本發明之特定實施例。應理解,此等實例僅藉助於說明本發明來揭示且不應以任何方式限制本發明之範疇。
實例1 -抑制酸階段中之過早釋放的乾燥外殼中之塑化劑組合
製備具有表1之乾燥外殼組合物的pH依賴性外殼組合物。
表1 -包括甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合的pH依賴性外殼組合物之乾燥外殼組合物(批次20MC-72B之組合物)
成分 | wt% ( 按乾燥外殼組合物之總重量計 ) |
明膠 | 40 - 75 |
甘油 | 0 - 20 |
山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液 | 15 - 40 |
果膠(醯胺化或未醯胺化) | 8 - 18 |
結蘭膠 | 0.1 - 2 |
右旋糖 | 0.02 - 0.2 |
水 | 6 - 15 |
總計 | 100 |
在表1之組合物中,使用少量甘油。大部分塑化劑為山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液。甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之w:w比率在1:2至1:5之間。
將魚油及薄荷油囊封至具有表1之濕凝膠塊組合物的pH依賴性外殼組合物中且進行乾燥。在乾燥之後,使軟膠囊經受在具有槳葉之USP設備II上在100 RPM下進行之兩階段溶解測試,其中在第一階段中,使軟膠囊處於酸階段(0.1N HCl)持續兩小時(120分鐘),且在第二階段中,使軟膠囊處於緩衝液階段(緩衝液pH 6.8)。關於魚油膠囊(批次20MC-72B)之兩階段溶解測試的結果概述於表2中。
表2 -關於具有表1之pH依賴性外殼組合物與含有魚油之填充材料之軟膠囊的兩階段溶解測試結果
批次號 | 填充物 | 在100 RPM 下之溶解T0 | |
0.1N HCl | 緩衝液pH 6.8 | ||
20MC-72B | 魚油 | 完整,保持120 min (無過早釋放) | 在4分鐘內破裂 |
魚油軟膠囊(批次號20MC-72B)亦經受在USP崩解設備上進行之兩階段崩解測試,在酸階段(0.1N HCl)中持續兩小時(120分鐘),隨後為緩衝液階段(pH 6.8緩衝液)。關於魚油膠囊(批次20MC-72B)之兩階段崩解測試的結果概述於表3中。
表3 - 關於具有表1之pH依賴性外殼組合物與含有魚油之填充材料之軟膠囊的兩階段崩解測試結果
批次號 | 填充物 | 崩解T0 | |
0.1N HCl | 緩衝液pH 6.8 | ||
20MC-72B | 魚油 | 完整,保持120 min (無過早釋放) | 在4分鐘內破裂 |
關於薄荷油膠囊(批次20MC-96)之兩階段溶解測試的結果概述於表4中。
表4 -關於具有表1之pH依賴性外殼組合物與含有薄荷油之填充材料之軟膠囊的兩階段溶解測試結果
批次號 | 填充物 | 在100 RPM 下之溶解T0 | |
0.1N HCl | 緩衝液pH 6.8 | ||
20MC-96 | 薄荷油 | 完整,保持120 min (無過早釋放) | 在13分鐘內破裂 |
薄荷油軟膠囊(批次號20MC-96)亦經受在USP崩解設備上進行之兩階段崩解測試,在酸階段(0.1N HCl)中持續兩小時(120分鐘),隨後為緩衝液階段(pH 6.8緩衝液)。關於薄荷油膠囊(批次20MC-96)之兩階段崩解測試的結果概述於表5中。
表5 -關於具有表1之pH依賴性外殼組合物與含有薄荷油之填充材料之軟膠囊的兩階段崩解測試結果
比較實例
批次號 | 填充物 | 崩解T0 | |
0.1N HCl | 緩衝液pH 6.8 | ||
20MC-96 | 薄荷油 | 完整,保持120 min (無過早釋放) | 在14分鐘內破裂 |
製備具有表6之乾燥外殼組合物的依賴性外殼組合物。
表6 -包括甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合的外殼組合物之乾燥外殼組合物(批次19MC-108之組合物)
成分 | wt% ( 按乾燥外殼組合物之總重量計 ) |
明膠 | 44 - 65 |
甘油 | 8 - 15 |
山梨醇溶液 | 21 - 32 |
果膠(醯胺化或未醯胺化) | 6 - 20 |
結蘭膠 | 0.3 - 2.0 |
右旋糖 | 0.02 - 0.2 |
水 | 8 - 15 |
總計 | 100 |
在37℃下使用具有槳葉之USP設備II以50 rpm之槳速,具有表6之乾燥外殼組合物的膠囊在具有胃蛋白酶之0.1N HCl中之破裂時間為12分鐘。即使此實例中甘油與山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液比率範圍介於1:1.5至1:4,此實例中甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之量仍高於本發明所涵蓋之量。因此,咸信比較實例未通過兩階段腸崩解測試(考慮到其在腸溶兩階段溶解測試中之快速破裂時間),此係由於咸信崩解測試比溶解測試更具侵襲性。相比之下,實例1中說明的本文中所涵蓋之組合物通過本文所描述之兩階段腸溶解測試及本文所描述之兩階段腸崩解測試。
實例 2 - 結蘭膠對 pH 依賴性外殼組合物之作用
製備具有表7之乾燥外殼組合物的pH依賴性外殼組合物。
表7-包括甘油及山梨醇或山梨醇脫水山梨糖醇溶液之組合及不同量之結蘭膠的pH依賴性外殼組合物之乾燥外殼組合物
樣本 | 膜調配物(乾基質) | ||||
結蘭膠% | 果膠 % | 明膠 % | 塑化劑 % | 右旋糖 % | |
F-1 | 0.1 | 3 - 12 | 28 - 55 | 15 - 40 | 0.01 - 1.0 |
F-2 | 0.2 | 3 - 12 | 28 - 55 | 15 - 40 | 0.01 - 1.0 |
F-3 | 0.4 | 3 - 12 | 28 - 55 | 15 - 40 | 0.01 - 1.0 |
F-4 | 0.5 | 3 - 12 | 28 - 55 | 15 - 40 | 0.01 - 1.0 |
F-5 | 0.6 | 3 - 12 | 28 - 55 | 15 - 40 | 0.01 - 1.0 |
研究結蘭膠對樣本F-1至F-5之pH依賴性外殼組合物的影響。凝膠塊經製備且澆鑄成0.050吋厚之膜。使膜在環境條件下乾燥。在乾燥之後,使軟膠囊經受在具有槳葉之USP設備II上在100 RPM下進行之溶解測試。在37℃之中等溫度下使用酸及緩衝液溶液製備pH 4及pH 5之溶解介質。膜完全溶解所消耗之時間概述於表8中。
表 8. pH 依賴性外殼組合物之溶解測試的結果
樣本 | 溶解時間(min) | |
pH 4.0 | pH 5.0 | |
F-1 | 13 | 11 |
F-2 | 13 | 10 |
F-3 | 完整,保持60 min | 45 |
F-4 | 完整,保持60 min | 48 |
F-5 | 完整,保持60 min | 60 |
添加結蘭膠改善了果膠膜在較高pH介質環境中之腸溶特性。如表8中可見,高於0.4%之較高結蘭膠濃度使得膜在pH 4介質中保持完整持續至少60分鐘且在pH 5介質中保持完整持續至少45分鐘。
將魚油囊封至具有如表7中所描述之0.5%結蘭膠及果膠、明膠及塑化劑的pH依賴性外殼組合物中且進行乾燥。在乾燥之後,使軟膠囊經受在具有槳葉之USP設備II上在75 RPM下進行之溶解測試。一半軟凝膠在66%相對濕度腔室中進行調節,而另一半軟凝膠使用5%氯化鈣溶液洗滌30秒。此測試之結果概述於表9中。
表 9. 囊封魚油之軟凝膠的溶解測試之結果
樣本 (21MC-83) | 槳速 | 容器/處理/破裂時間(分鐘) | |||||
在66%相對濕度腔室中進行調節 | 用5% CaCl 2溶液處理30秒 | ||||||
容器 | 75 RPM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
破裂時間 | 70 | 70 | 70 | 70 | 67 | 60 |
已發現,軟凝膠在pH 5.0介質中保持完整持續最少60分鐘,如表9中可見。
用5% CalCl
2溶液處理30秒之魚油軟膠囊(批次號21MC-83)亦經受在USP崩解設備上進行之兩階段崩解測試,在酸階段(0.1N HCl)中持續兩小時(120分鐘),隨後為緩衝液階段(pH 6.8緩衝液)。關於魚油膠囊(批次21MC-83)之兩階段崩解測試的結果概述於表10中。
表10.關於具有表7之pH依賴性外殼組合物與含有魚油之填充材料之軟膠囊的兩階段崩解測試結果
實例 3 - 在 pH 依賴性外殼中具有 0.5% 結蘭膠的軟膠囊之不同條件之影響
樣本 (21MC-83, 500 mg魚油) | 階段 | 溶解結果 | |||||
容器/破裂時間(分鐘) | |||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
用5% CaCl 2處理 | 酸階段, pH 1.2 | 完整 | 完整 | 完整 | 完整 | 完整 | 完整 |
緩衝液,pH 6.8 | 19 | 14 | 16 | 17 | 25 | 25 |
產生用具有0.5%結蘭膠之pH依賴性外殼組合物囊封的魚油之額外軟膠囊且使其經受另一種溶解測試。使軟凝膠在以下條件下進行測試:(1)初始條件,(2)在40℃下固化3天,(3)在66%相對濕度腔室中調節3天,及(4)使用5%氯化鈣溶液洗滌30秒。溶解測試之結果呈現在表11至表14中。
表 11. 囊封魚油之軟凝膠 21MC-83A (0.5% 結蘭膠 ) 的溶解測試之結果
表 12. 囊封魚油之軟凝膠 21MC-83A (0.5% 結蘭膠 ) 的溶解測試之結果
表 13. 囊封魚油之軟凝膠 21MC-83A (0.5% 結蘭膠 ) 的溶解測試之結果
表 14 . 囊封魚油之軟凝膠 21MC-83A (0.5% 結蘭膠 ) 的溶解測試之結果
T0新鮮 | 槳速 | 容器/pH值 | |||||
4.0 | 4.0 | 4.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | ||
初始釋放(分鐘) | 75 RPM | 9 | 9 | 9 | 8 | 8 | 8 |
初始破裂(分鐘) | 44 | 43 | 41 | 49 | 48 | 47 |
40℃下固化3天 | 槳速 | 容器/pH值 | |||||
1.2 | 1.2 | 1.2 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | ||
初始釋放(分鐘) | 75 RPM | - | - | - | 10 | 10 | 12 |
初始破裂(分鐘) | 75 | 80 | 75 | 38 | 60 | 67 |
66% RH腔室H=10.2N | 槳速 | 容器/pH值 | |||||
1.2 | 1.2 | 1.2 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | ||
初始釋放(分鐘) | 75 RPM | - | - | - | 6 | 6 | 6 |
初始破裂(分鐘) | 85 | 98 | 69 | 70 | 70 | 70 |
用5% CaCl洗滌30秒 | 槳速 | 容器/pH值 | |||||
1.2 | 1.2 | 1.2 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | ||
初始釋放(分鐘) | 75 RPM | - | - | - | - | - | - |
初始破裂(分鐘) | - | 70 | - | 70 | 67 | 60 |
除了pH依賴性外殼組合物並不包括結蘭膠以外,如上文所描述製備比較實例。將魚油囊封至並不包括結蘭膠之pH值依賴性外殼(19MC-03)中。在乾燥之後,使軟膠囊經受在具有槳葉之USP設備II上在100 RPM下進行之溶解測試。在37℃之中等溫度下製備pH 2、3、4及5.5之溶解介質。溶解測試之結果概述於表15中。
表 15. 囊封魚油之軟凝膠 19MC-03 的溶解測試之結果
樣本 | 結蘭膠wt% | 各種pH下之溶解結果 | |||
pH2.0 | pH3.0 | pH4.0 | pH5.5 | ||
19MC-03 1000 mg魚油 | 0 | 無破裂 | 7 min | 6 min | 5 min |
如表15中可見,當pH依賴性外殼組合物中不存在結蘭膠時,軟膠囊在經受pH為3.0或更高之介質時在至少約5分鐘之後破裂。相比之下,在0.5%結蘭膠包括於pH依賴性外殼組合物中時,軟膠囊在於不同pH介質中時在至少約45分鐘之後破裂。
為解釋簡單起見,描繪本發明方法之實施例且描述為一系列動作。然而,根據本發明之動作可以各種次序及/或同時發生,且並不在本文中呈現及描述其他動作。此外,並非所有所說明之動作均可能需要實施根據所揭示主題之方法。另外,熟習此項技術者將理解並瞭解,可替代地經由狀態圖或事件將方法表示為一系列相關聯的狀態。
在前述描述中,闡述諸如特定材料、尺寸、方法參數等之眾多特定細節,以提供對本發明之透徹理解。在一或多個實施例中,特定特徵、結構、材料或特性可以任何適合方式組合。字組「實例」或「例示性」在本文中用於意謂充當實例、例子或說明。不必將本文中描述為「實例」或「例示性」之任何態樣或設計理解為比其他態樣或設計較佳或有利。實際上,使用字組「實例」或「例示性」意欲以具體方式呈現概念。如本申請案中所使用,術語「或」欲意謂包括性「或」而非排他性「或」。亦即,除非另外規定,否則或根據上下文顯而易見,「X包括A或B」意欲意謂天然包括性置換中之任一者。亦即,若X包括A;X包括B;或X包括A及B兩者,則「X包括A或B」在前述情況中任一者下均得到滿足。本說明書通篇提及「一實施例」、「某些實施例」或「一個實施例」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此,在貫穿本說明書各處出現片語「一實施例」、「某些實施例」或「一個實施例」未必均指代同一實施例。
已參考本發明之特定例示性實施例描述本發明。因此,應在說明性意義上而非限定性意義上看待說明書及圖式。本發明之各種修改外加本文所示及所描述之彼等對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見且意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。
Claims (46)
- 一種緩釋軟膠囊,其包含: (a) 填充材料,其包含至少一種活性劑;及 (b) pH依賴性外殼組合物,其包含明膠、果膠、右旋糖、甘油及山梨醇, 其中按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約5 wt%至約40 wt%之量的甘油,且 其中該pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
- 如請求項1之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約10 wt%至約25 wt%或約15 wt%至約20 wt%之量的甘油。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約10 wt%至約20 wt%、約10 wt%至約18 wt%、約12 wt%至約17 wt%或約13 wt%至約15 wt%之量的山梨醇。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該果膠為低甲氧基果膠。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該果膠係選自由以下組成之群:醯胺化果膠、未醯胺化果膠及其組合。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約40 wt%至約80 wt%、約45 wt%至約75 wt%或約45 wt%至約65 wt%之明膠。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約2 wt%至約20 wt%、約3 wt%至約15 wt%或約7 wt%至約15 wt%之果膠。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約0.01 wt%至約4 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%或約0.1 wt%至約0.2 wt%之右旋糖。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該明膠係選自由以下組成之群:A型明膠、B型明膠及其混合物。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該明膠係選自由以下組成之群:魚膠、阿膠、骨膠及其混合物。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該果膠為未醯胺化果膠。
- 如請求項1至11中任一項之緩釋軟膠囊, 其中當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM下,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段(acid stage) pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該pH依賴性外殼組合物在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會溶解;及 其中當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM下,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該pH依賴性外殼組合物在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下溶解。
- 如請求項1至12中任一項之緩釋軟膠囊, 其中當藉由USP崩解設備,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該pH依賴性外殼組合物在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會崩解;及 其中當藉由USP崩解設備,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該pH依賴性外殼組合物在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下崩解。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物之明膠與果膠w:w比率範圍介於約2:1至約20:1或約6:1至約18:1。
- 如前述請求項中任一項之緩釋軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇之w:w比率範圍介於約1:2至約1:5。
- 一種製備如請求項1至15中任一項之緩釋軟膠囊的方法,其包含以下步驟: (a) 製備包含活性劑之填充材料;以及 (b) 用pH依賴性外殼組合物囊封該填充材料。
- 如請求項16之方法,其進一步包含乾燥該經囊封緩釋軟膠囊。
- 如請求項16至17中任一項之方法,其進一步包含固化該緩釋軟膠囊。
- 如請求項16至18中任一項之方法,其進一步包含製備該pH依賴性外殼組合物。
- 如請求項19之方法,其中製備包含摻合明膠、右旋糖、果膠、甘油及山梨醇,以形成pH依賴性外殼組合物帶狀物。
- 如請求項20之方法,其中該pH依賴性外殼組合物帶狀物之厚度範圍介於約0.020吋至約0.050吋。
- 一種用於調整由囊封在pH依賴性外殼組合物中之填充材料構成的緩釋軟膠囊之pH依賴性溶解/崩解曲線的方法,該方法包含調節該pH依賴性外殼組合物中果膠之量及甘油及山梨醇之量以在酸性介質中及/或在緩衝液介質中獲得目標pH依賴性溶解/崩解曲線。
- 如請求項22之方法,其進一步包含調節該pH依賴性外殼組合物中明膠與果膠之wt:wt比率。
- 如請求項22至23中任一項之方法,其進一步包含調節該pH依賴性外殼組合物中右旋糖之量。
- 如請求項22至24中任一項之方法,其進一步包含調節該pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度。
- 一種治療病況之方法,其包含向有需要之個體投與如請求項1至15中任一項之緩釋軟膠囊。
- 一種降低噯氣發生率之方法,其包含向有需要之個體投與緩釋軟膠囊,該緩釋軟膠囊包含: (a) 包含活性劑之填充材料;及 (b) pH依賴性外殼組合物,其包含明膠、果膠、右旋糖、甘油及山梨醇, 其中按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約5 wt%至約40 wt%之量的甘油,且 其中該pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
- 如請求項27之方法,其中該填充材料包含魚油、磷蝦油、蒜油、聚乙二醇或其組合。
- 如請求項27至28中任一項之方法, 其中當藉由USP崩解設備,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該等緩釋軟膠囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會崩解;及 其中當藉由USP崩解設備,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該等緩釋軟膠囊在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下崩解。
- 一種緩釋軟膠囊,其包含: (a) 填充材料,其包含至少一種活性劑;及 (b) pH依賴性外殼組合物,其包含成膜劑、甘油及山梨醇, 其中按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約5 wt%至約40 wt%之量的甘油,且 其中該pH依賴性外殼組合物中甘油與山梨醇之w:w比率範圍介於約1:1.5至約1:7。
- 如請求項30之緩釋軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物進一步包含右旋糖、果膠或明膠中之至少一者。
- 如請求項30至31中任一項之緩釋軟膠囊,其中該成膜劑包含非動物來源之膠凝劑,其包含角叉菜膠、澱粉、預糊化澱粉、三仙膠、瓊脂、果膠、褐藻酸鹽、糖、高分子量聚乙二醇、糖來源之醇、纖維素衍生物、纖維素聚合物、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、微晶纖維素、鎂質膨土、膨潤土、糊精、高嶺土、卵磷脂、矽酸鎂鋁、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、二氧化矽、卡特蘭多醣(curdlan)、紅藻膠(furcelleran)、白蛋白、大豆蛋白、聚葡萄胺糖或其組合。
- 如請求項30至32中任一項之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約5 wt%至約15 wt%或約20 wt%至約40 wt%之量的甘油。
- 如請求項30至33中任一項之緩釋軟膠囊,其中按該乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計,該pH依賴性外殼組合物包含呈約10 wt%至約20 wt%、約10 wt%至約18 wt%、約12 wt%至約17 wt%或約13 wt%至約15 wt%之量的山梨醇。
- 如請求項30至34中任一項之緩釋軟膠囊,其中當藉由USP崩解設備,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該等緩釋軟膠囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會崩解;及 其中當藉由USP崩解設備,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該等緩釋軟膠囊在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下崩解。
- 如請求項30至35中任一項之緩釋軟膠囊, 其中當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該等緩釋軟膠囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會溶解;及 其中當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該等緩釋軟膠囊在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下溶解。
- 一種緩釋軟膠囊,其包含: 填充材料,其包含至少一種活性劑;及 pH依賴性外殼組合物,其包含約0.1 wt%至約2 wt%之結蘭膠,其中該軟膠囊在pH為4之培養基中時在約60分鐘之後開始溶解。
- 如請求項37之緩釋軟膠囊,其中該緩釋軟膠囊在pH為5之培養基中在約45分鐘之後開始溶解。
- 如請求項37之緩釋軟膠囊,其中該結蘭膠佔約0.4 wt%至約2 wt%。
- 如請求項37之緩釋軟膠囊,其中該結蘭膠佔約0.4 wt%至約1 wt%。
- 如請求項37之緩釋軟膠囊,其中該結蘭膠佔約0.4 wt%至約0.6 wt%。
- 如請求項37至41中任一項之緩釋軟膠囊, 其中當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該等緩釋軟膠囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會溶解;及 其中當藉由具有槳葉之USP設備II,在約50 RPM至約250 RPM中之任一者下,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該等緩釋軟膠囊在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下溶解。
- 一種製備如請求項37之緩釋軟膠囊的方法,其中該軟膠囊係用氯化鈣溶液洗滌。
- 如請求項41之方法,其中該氯化鈣溶液包括約2%至約20%之氯化鈣。
- 如請求項41之方法,其中將該軟膠囊洗滌約5秒至約30秒。
- 如請求項43至45中任一項之方法,其中當藉由USP崩解設備,自用磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液調節至酸階段pH的約500 ml至約900 ml 0.1N HCL量測時,在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘內,該等緩釋軟膠囊在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中之子範圍的該酸階段pH下不會崩解;及 其中當藉由USP崩解設備,自調節至緩衝液pH的約500 ml至約900 ml磷酸鹽緩衝液溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液量測時,在至多約60分鐘、至多約45分鐘、至多約30分鐘、至多約15分鐘或至多約10分鐘內,該等緩釋軟膠囊在高於約6.5、高於約6.8、高於約7.0、高於約7.5、高於約8.0或高於約8.5之該緩衝液pH下崩解。
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