PL229936B1 - Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydyny - Google Patents
Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydynyInfo
- Publication number
- PL229936B1 PL229936B1 PL414008A PL41400815A PL229936B1 PL 229936 B1 PL229936 B1 PL 229936B1 PL 414008 A PL414008 A PL 414008A PL 41400815 A PL41400815 A PL 41400815A PL 229936 B1 PL229936 B1 PL 229936B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- chloride
- organic solvent
- hydrogen
- acyloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical class C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 pent-4-en-2-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASJSAQIRZKANQN-UHFFFAOYSA-N 2-deoxypentose Chemical compound OCC(O)C(O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCKIWUYUAHQIDT-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1CC2CCN1O2 LCKIWUYUAHQIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N indolizidine Chemical compound C1CCCN2CCCC21 HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- OYYTWUSIDMJZCP-RKEPMNIXSA-N (3ar,6r,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound OC1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 OYYTWUSIDMJZCP-RKEPMNIXSA-N 0.000 description 1
- DWAKYHSMUWMQDQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(OCC(CC=C)(COC(C(C)(C)C)=O)NO)=O Chemical compound CC(C)(C)C(OCC(CC=C)(COC(C(C)(C)C)=O)NO)=O DWAKYHSMUWMQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe iminocukry, pochodne chinolizydyny oraz sposób syntezy nowych iminocukrów, pochodnych chinolizydyny.
Pochodne chinolizydyny zawierające w swej strukturze grupy hydroksylowe należą do szerszej grupy polihydroksylowych amin cyklicznych określonych jako iminocukry. Wiele związków spośród iminocukrów wykazuje właściwości przeciwrakowe i przeciwwirusowe, znajdują również zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2 oraz niektórych lizosomalnych chorób spichrzeniowych, np. choroba Gauchera (P. Compain, O. R. Martin, Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications, Wiley, Chichester, UK, 2007).
Z opisu polskiego patentu nr PL 225 312 znany jest sposób otrzymywania nowych iminocukrów, pochodnych indolizydyny lub chinolizydyny, z wykorzystaniem 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozy oraz 5-0-dimetylotertbutylosililo-2,3-0-izopropylideno-D-rybofuranozy.
Opisane dotychczas metody otrzymywania optycznie czynnych polihydroksylowych chinolizydyn wykorzystują, w większości przypadków, jako surowce odpowiednie pochodne monosacharydów. Takie postępowanie wynika z konieczności zabezpieczenia występujących w cząsteczce grup hydroksylowych, które w innym przypadku uniemożliwiałyby skuteczne przeprowadzenie wieloetapowej syntezy prowadzącej do finalnego produktu. Zabezpieczenie, a następnie odbezpieczanie grup hydroksylowych wymaga przeprowadzenia wielu reakcji, co istotnie komplikuje procesy. Z drugiej strony, użycie jako substratu niezabezpieczonego monosacharydu generuje liczne produkty uboczne oraz wiąże się z ryzykiem powstawania związków o wysokiej polarności.
Opisano syntezę szeregu pochodnych piperydyny posiadających podstawiony dwoma grupami hydroksymetylowymi czwartorzędowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu (N. J. Pawar, et al. J. Org. Chem. 2012, 77, 7873-7882 orazT. Rowicki et al. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1533-1540), z których część jest silnymi i selektywnymi inhibitorami α-glukozydazy. W drugiej z wymienionych wyżej publikacji opisano wewnątrzcząsteczkową 1,3-dipolarną cykloaddycję nitronu otrzymanego w wyniku reakcji N-(acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy z niezabezpieczonym monosacharydem - D-ksylozą.
Jest bardzo prawdopodobne, że inne iminocukry, również o strukturze bicyklicznej, jak np. indolizydyny, chinolizydyny lub inne, posiadające w swej budowie wymienione ugrupowanie, tj. podstawiony dwoma grupami hydroksymetylowymi czwartorzędowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu, mogą wykazywać silne działanie biologiczne. Brak natomiast doniesień dotyczących zastosowania niezabezpieczonych cukrów prostych w syntezie chinolizydyn i innych bicyklicznych iminocukrów.
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne chinolizydyny o wzorze I mogą być efektywnie otrzymywane z niezabezpieczonych 2-deoksypentoz. Sposób według wynalazku pozwala na ich syntezę z dobrymi wydajnościami ograniczając jednocześnie do minimum powstawanie niepożądanych produktów ubocznych.
Przedmiotem wynalazku są nowe iminocukry, pochodne chinolizydyny o wzorze I posiadające w swej strukturze podstawiony dwoma grupami hydroksymetylowymi czwartorzędowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu oraz metoda ich syntezy.
Wzór I
PL 229 936 Β1
Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie N-(1-acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksylaminę o wzorze II:
Wzór II w którym R, R’, R” oznaczają niezależnie podstawnik metylowy lub atom wodoru, poddaje się reakcji z 2-deoksypentozą otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych pochodnych 7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym III:
w którym R, R’, R” mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 70°C do 120°C. W drugim etapie związek o wzorze III poddaje się reakcji z 11,3 równoważnika chlorku alkilo- lub arylosulfonylu, korzystnie chlorku metanosulfonylu, lub chlorku benzenosulfonylu, lub chlorku toluenosulfonylu, w obecności katalizatora tlenku dibutylocyny i 1-1,3 równoważnika trzeciorzędowej aminy, po czym produkt poddaje się reakcji z wodorem wobec katalizatora metalicznego, korzystnie palladu osadzonego na węglu aktywnym w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu, w temperaturze 10-100°C i następnie z alkoholanem metalu alkalicznego w alkoholu, korzystnie metanolanem sodu w metanolu otrzymując iminocukry, pochodne chinolizydyny o wzorze I.
Korzystnie, mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze III rozdziela się chromatograficznie po zakończeniu pierwszego etapu i do drugiego etapu wprowadza się czyste diastereoizomery. W przypadku, gdy drugi etap reakcji prowadzi się dla mieszaniny diastereoizmerów, rozdział na czyste diastereoizomery można przeprowadzić na dowolnym z późniejszych etapów, włącznie z finalnymi produktami.
Korzystnie, w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje węglowodory, alkohole, chlorowcowęglowodory, etery, korzystnie etanol lub butanol, a reakcję prowadzi się w temperaturze w temperaturze poniżej lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
PL 229 936 B1
Korzystnie, reakcję z chlorkiem alkilo- lub arylosulfonylu prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie aprotonowym, korzystnie w chlorku metylenu lub chloroformie, w temperaturze od -10°C do 65°C.
Korzystnie, etap redukcji wodorem produktu reakcji z chlorkiem alkilo- lub arylosulfonylu prowadzi się w temperaturze 10-100°C, korzystnie 55°C, jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się alkohol, a jako aminę trzeciorzędową korzystnie stosuje się pirydynę, trietyloaminę.
Odpowiedni dobór podstawników R, R' i R” pozwala na efektywny chromatograficzny rozdział izomerów, ponieważ związki o większej reszcie acylowej charakteryzują się mniejszą polarnością. Dzięki temu możliwy jest ich rozdział z wykorzystaniem zwykłego żelu krzemionkowego pozwalający uniknąć użycia drogich żeli modyfikowanych, co istotnie utrudniałoby użytkową wartość związków według wynalazku. Zbyt duże reszty acylowe mogą jednak utrudnić rozdział diastereoizomerów ze względu na ich dominację w całkowitej polarności związków.
Otrzymane sposobem według wynalazku nowe pochodne chinolizydyny mogą być stosowane jako inhibitory glikozydaz.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d 1
Etap 1. Bis-(2,2-dimetylopropananian)((1S,4R,6S)-6-((2S,3R)-2,3,4-trihydroksybutylo)-7-oksa-1azabicyklo[2.2.1]heptano-2,2-diylo)bis(metylenu)
Odtlenioną i zamkniętą w atmosferze argonu mieszaninę N-(1-piwaloiloksy-2-(piwaloiloksymetylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy (3,85 g, 12,1 mmol) oraz D-deoksyrybozy (1,31 g, 9,2 mmol) w 10 ml etanolu mieszano w temperaturze 75°C przez 10 dni, po czym odparowano etanol, a z pozostałości usunięto smoliste zanieczyszczenia metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol 95:5, v/v) otrzymując żółto-brązowy olej. Roztwór macierzysty poddano rozdziałowi metodą chromatografii cieczowej (chloroform chloroform/metanol/propan-2-ol 1:0.2:0.2, v/v/v) otrzymując produkt w postaci amorficznego ciała stałego (1,25 g, 30%);
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 1,20 (s, 9H, H-Piv); 1,22 (s, 9H, H-Piv); 1,38 (ddd, 2J = 14,4 Hz, 3J = 8,4 Hz, 3J = 3,2 Hz, 1H, 1,47 (d, 2J = 12,0 Hz, 1H, 3endo-H); 1,58-1,63 (m, 1H, 5exo-H);
1,79 (ddd, 2J = 12,0 Hz, 3J = 5,3 Hz, 4J = 2,4 Hz, 1H, 3exo-H); 1,88 (ddd, 2J = 14,4 Hz, 3J = 10,6 Hz, 3J = 2,4 Hz, 1H, 1,92 (dd, 2J = 11,6 Hz, 3J = 7,9 Hz, 1H, 5endo-H); 3,49-3,56 (m, 2H); 3,67-3,72 (m,
2H); 1,88 (ddd, 2J = 14,4 Hz, 3J = 10,6 Hz, 3J = 2,4 Hz, 1H, 3,76 (ddd, 3J = 8,7 Hz, 3J = 6,3 Hz, 3J = 2,7 Hz, 1H, 6-H); 3,88 i 4,21 (układ AB, 2J = 10,8 Hz; 2H, CH3OPiv); 4,25 i 4,32 (układ AB, 2J= 12,1 Hz; 2H, CH2OPiv); 4,87 (t, 3J = 5,4 Hz, 1H, 4-H);
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ ppm: 26,6; 26,7; 38,1; 38,2; 56,6; 62,4; 63,5; 65,3; 69,4; 69,9; 74,8; 79,7; 176,8; 176,8;
HRMS: m/z obliczony dla C21H38NO8 [M + H]+ 432,2592, znaleziony 432,2594.
Etap 2. bis(2,2-dimetylopropanian)((2R,7R,8S,9aR)-2,7,8-trihydroksyoktahydro-1H-chinolizyno4,4-diylo)/bis(metylenu)
W 4 ml chlorku metylenu rozpuszczono bis(2,2-dimetylopropananian)((1S,4R,6S)-6-((2S,3R)-2,3,4trihydroksybutylo)-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-2,2-diylo)bis(metylenu) (64,6 mg, 0,150 mmol), chlorek tosylu (34,3 mg, 0,180 mmol), tlenek dibutylocyny (1,5 mg, 0,006 mmol) oraz trietyloam inę (25,1 pl, 0,180 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, po czym odparowano rozpuszczalnik. Dodano 50 mg Pd/C, 4 ml MeOH, całość mieszano w temperaturze 55°C pod ciśnieniem wodoru 30 bar. Po 16 h stałe pozostałości odsączono, zatężono, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol 98:2 chloroform/metanol 95:5 v/v). Otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju (45,4 mg, 73%).
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) 1,19 (s, 9H, H-Piv); 1,21 (s, 9H, H-Piv); 1,23-1,33 (m, 1H, 9ax-H); 1,41 (t, J(2J = 3J) = 12,3 Hz, 1H, 7ax-H); 1,58 (dt, 2J = 12,3 Hz, 3J = 11,0 Hz, 1H, 1ax-H); 1,70 (dddd, 2J = 12,3 Hz, 3J = 4,8 Hz, 3J = 2,5 Hz, 4J = 1,4 Hz, 1H, 1eq-H); 1,90-1,95 (m, 1H, 9eq-H); 2,07 (ddd, 2J = 12,7 Hz, 3J = 4,0 Hz, 4J = 2,8 Hz, 1H, 7eq-H); 2,43 (dd, 2J = 12,3 Hz, 3J = 1,2 Hz, 1H, 4ax-H); 2,69 (tt, 3J = 7 Hz, 3J = 2,9 Hz, 1H, 9a-H); 3,35 (dd, 2J = 12,4 Hz, 3J = 4,0 Hz, 1H, 4eq-H); 3,50 (ddd, 3J = 11,9 Hz, 3J = 5,1 Hz, 3J = 3,1 Hz, 1H, 2-H); 3,75-3,77 (m, 1H, 3-H); 3,78 (tt, 3J = 11,5 Hz, 3J = 4,4 Hz, 1H, 8-H); 4,13 i 4,17 (układ AB, 2J = 11,4 Hz; 2H, CH2OPiv); 4,23 i 4,27 (układ AB, 2J = 11.7 Hz; 2H, CH2OPiv);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm: 27,7; 27,7; 38,5; 40,0; 40,1; 41,7; 43,7; 52,5; 55,2; 61,0; 62,6; 64,6; 69,1; 69,6; 70,6; 179,5; 179,5;
HRMS: m/z obliczony dla C21H38NO7 [M + H]+ 416,2643, znaleziony 416,2643.
PL 229 936 Β1
Etap 3. (2S,3R,8R,9aR)-6,6-bis(hydroksymetylo)oktahydro-1 H-chinolizyno-2,3,8-triol
44,2 mg bis(2,2-dimetylopropanian)((2R,7R,8S,9aR)-2,7,8-trihydroksyoktahydro-1 H-chinolizyno4,4-diylo)bis(metylenu) (0,106 mmol) rozpuszczono w 4 ml metanolu. Dodano 15 mg sodu (0,625 mmol), całość mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej. Następnie, zatężono rozpuszczalnik, pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol 9:1 —> chloroform/metanol 65:35 v/v). Otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju (22,7 mg, 86%).
1H NMR (CDsOD, 500 MHz) 1,37 (q, J(2J = 3J) = 11,7 Hz, 1H, 9ax-H); 1,68 (t, J(2J = 3J) = 12,5 Hz, 1H, 7ax-H); 1,76-1,79 (m, 2H, 1-H); 1,95-1,99 (m, 1H, 9eq-H); 2,08 (ddd, 2J = 13,1 Hz, 3J = 4,2 Hz, 4J = 2,6 Hz, 1H, 7eq-H); 2,76 (dp0Sz, 2J = 11,7 Hz, 4ax-H); 3,19 (sp0Sz, 1H, 9a-H); 3,37-3,41 (m, 1H, 4eq-H); 3,39 i 3,72 (układ AB, 2J = 11,6 Hz; 2H, CH2OPiv); 3,62-3,66 (m, 1H, 2-H); 3,66 i 3,76 (układ AB, 2J = 11,9 Hz; 2H, CH2OPiv); 3,89 (sp0SZ, 1H, 3-H); 4,02 (tt, 3J = 11,5 Hz, 3J = 4,2 Hz, 1H, 8-H);
13C NMR (CDsOD, 125 MHz) δ ppm: 37,0; 39,7; 42,2; 51,8; 57,5; 61,7; 63,8; 63,9; 68,7; 69,5; 72,4;
HRMS: m/z obliczony dla C11H22NO5 [M + H]+ 247,1420, znaleziony 247,1423.
Claims (13)
1. Związek o wzorze I:
Wzór I jego stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób otrzymywania nowych związków o wzorze I, z wykorzystaniem reakcji N-(1-acyloksy2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy z niezabezpieczonym cukrem prostym, znamienny tym, że w pierwszym etapie N-(1-acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2ylo)hydroksylaminę o wzorze II:
w którym R, R’, R” oznaczają niezależnie podstawnik metylowy lub atom wodoru, poddaje się reakcji z 2-deoksypentozą otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych pochodnych 7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym III:
PL 229 936 Β1 w którym R, R’, R” mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 70°C do 120°C, a w drugim etapie, związek o wzorze III poddaje się reakcji z 1-1,3 równoważnika chlorku alkilo- lub arylosulfonylu w obecności katalizatora tlenku dibutylocyny i 1-1,3 równoważnika trzeciorzędowej aminy, po czym produkt poddaje się reakcji z wodorem wobec katalizatora metalicznego i następnie z alkoholanem metalu alkalicznego w alkoholu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze II rozdziela się po zakończeniu pierwszego etapu i do drugiego etapu wprowadza się czyste diastereoizomery.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że mieszaninę diastereoizomerów z pierwszego etapu rozdziela się chromatograficznie.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje węglowodory, alkohole, chlorowcowęglowodory, etery.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako chlorek alkilo- lub arylosulfonylu stosuje się chlorek metanosulfonylu lub chlorek benzenosulfonylu, lub chlorek toluenosulfonylu.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję z chlorkiem alkilo- lub arylosulfonylu prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od - 10°C do 65°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik aprotonowy.
9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu lub chloroform.
10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako trzeciorzędową aminę stosuje się pirydynę lub trietyloaminę.
11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w etapie redukcji wodorem stosuje się jako katalizator metaliczny pallad osadzony na węglu aktywnym, w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że etap redukcji wodorem prowadzi się w temperaturze 10-100°C, a jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol.
13. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako alkoholan metalu w alkoholu stosuje się metanolan sodu w metanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414008A PL229936B1 (pl) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414008A PL229936B1 (pl) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL414008A1 PL414008A1 (pl) | 2017-03-27 |
| PL229936B1 true PL229936B1 (pl) | 2018-09-28 |
Family
ID=58360333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL414008A PL229936B1 (pl) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229936B1 (pl) |
-
2015
- 2015-09-15 PL PL414008A patent/PL229936B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL414008A1 (pl) | 2017-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3843728B1 (en) | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin | |
| JP2021513555A5 (ja) | ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 | |
| CA3109534A1 (en) | Inhibiting .alpha.v .beta.6 integrin | |
| CA3202111A1 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| JP7346441B2 (ja) | 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用 | |
| KR20110010732A (ko) | 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 치환된 피2엑스7 안타고니스트 | |
| CA2937210A1 (en) | 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives | |
| CA3172478A1 (en) | Bcl-2 inhibitor | |
| CA3219215A1 (en) | Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use | |
| TW201311692A (zh) | 三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| JP2009051843A (ja) | ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその医薬 | |
| JP2020007360A (ja) | オートタキシンの置換ｎ−（２−アミノ）−２−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにｌｐａ依存性またはｌｐａ媒介性疾患の処置における使用 | |
| EP2864319A1 (en) | 1,3 -dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| TW202300146A (zh) | 經三唑基-甲基取代的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物 | |
| EP3060562B1 (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors | |
| US20210188829A1 (en) | Chemical Compounds | |
| RS66733B1 (sr) | Inhibitori alfa v beta6 integrina | |
| JP2022549227A (ja) | 医学的障害の治療における使用のための置換された飽和および不飽和ｎ－複素環式カルボキサミドおよび関連化合物 | |
| ES2553387T3 (es) | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina | |
| SG191945A1 (en) | Process of making gyrase and topoisomerase iv inhibitors | |
| KR20250164854A (ko) | 치환된 인다졸 프로피온산 유도체 화합물 및 ampk 활성제로서의 이의 용도 | |
| CA3110394A1 (en) | Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine | |
| US20240124439A1 (en) | Pyrido[2,3-D]Imidazole Derivatives and Their Use As Inhibitors of ITK for the Treatment of Skin Disease | |
| PL229936B1 (pl) | Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydyny | |
| CN111233750A (zh) | 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法 |