PL225665B1 - Nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo- 4-izoksazolokarboksylowego - Google Patents
Nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo- 4-izoksazolokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL225665B1 PL225665B1 PL399717A PL39971712A PL225665B1 PL 225665 B1 PL225665 B1 PL 225665B1 PL 399717 A PL399717 A PL 399717A PL 39971712 A PL39971712 A PL 39971712A PL 225665 B1 PL225665 B1 PL 225665B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- carboxylic acid
- isoxazole
- isoxazole carboxylic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- QICWZMDKRDQOAL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carbohydrazide Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C(=O)NN QICWZMDKRDQOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SSWHJCSREUYXIA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C)=NOC=1N SSWHJCSREUYXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- -1 -Et Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFIKVUIBQWAQPM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl azide Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C(=O)N=[N+]=[N-] IFIKVUIBQWAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ULIKRPZEQZFBPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=NOC=1N ULIKRPZEQZFBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N trehalose 6,6'-dimycolate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C(CCCCCCCCCCC3C(C3)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O2)O)O1)O)OC(=O)C(C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCC1CC1CCCCCCCCCCCCCCCCCC XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HSVQYRLOCCHBIN-UHFFFAOYSA-N (5-amino-3-methyl-1,2-oxazol-4-yl)urea Chemical compound CC1=NOC(N)=C1NC(N)=O HSVQYRLOCCHBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole Chemical class CC=1C=CON=1 CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBNWPQXLFRMMEI-GQCTYLIASA-N 5-[3-[(e)-3-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)prop-1-enyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OC\C=C\C1=CC=CC(C=2ON=C(C=2)C(O)=O)=C1 UBNWPQXLFRMMEI-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- CNZBKZVKOBKIOR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C(O)=O CNZBKZVKOBKIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- BSRXJTLIEAMHEI-UHFFFAOYSA-N OC.CCO.CCCO.CC(C)O Chemical compound OC.CCO.CCCO.CC(C)O BSRXJTLIEAMHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, czyli 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarbohydrazydu przedstawionego wzorem 1, który stanowi ważny stubstrat do syntezy biologicznie czynnych pochodnych ureidowych (4-ureido-5-amino-3-metyloizoksazolu), o działaniu antyarytmicznym [1, 2]. Hydrazyd ten stanowi też wyjściowy substrat do otrzymywania jego iminowych pochodnych, związków z grupy 5-amino-3-metyloizoksazolo[5,4-d]-6,7-dihydropyrimidyn wykazujących aktywność immunomodulacyjną [3] oraz do syntezy pochodnych 3-metyloizoksazolo[5,4-d]-1,2,3-triazyn-4-onów o aktywności cytotoksycznej na komórki nowotworowe [4].
Już wstępne badania biologiczne in vitro 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarbohydrazydu na makrofagowej linii komórkowej - J774 (murine macrophages cell line), (wykonane przez twórców w Houston: The University of Texas Medical School at Houston), ujawniły jego słaby immunomodulujący wpływ na produkcję cytokin przez komórki mysich makrofagów. Związek wykazał słaby hamujący wpływ na produkcję prozapalnej interleukiny II-6 (hamowanie na poziomie 50%, IC50 w granicach 10-100 μΜ), kilkakrotnie słabszy od referencyjnego immunosupresora Leflunomidu (który w tym teście wykazywał aktywność wyrażoną w IC50=10 μM). Hydrazyd kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, w przeciwieństwie do referencyjnego Leflunomidu, stymulował makrofagi do wytwarzania czynnika nekrotycznego komórki (TNF-α) w całym zakresie badanych stężeń 0,1-100 μM (oszacowany wpływ stymulujący na poziomie 50% EC50=100 μΜ). Badanie wpływu hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego na cytokiny prowadzono metodą Sandwich ELISA, jak w pracy [5]. Cytotoksyczność związku badana na komórki mysich makrofagów (linia J774) metodą MTT [6] w porównaniu z kontrolą była nieznacząca w całym zakresie badanych stężeń 0,1 μM - 100 μM (oszacowana cytotoksyczność na poziomie 50% wynosi CC50=1000 μM).
Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, hydrazyd kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego jest cennym półproduktem i zasadna jest modyfikacja jego struktury w celu znalezi enia pochodnych wykazujących optymalne własności biologiczne i farmakologiczne, w szczególności charakteryzujące się aktywnością immunomodulacyjną, przeciwzapalną i przeciwnowotworową.
Dotychczas opisano dwie metody syntezy hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego polegające na przemianach znanego, opisanego 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu etylu [7].
Pierwszy sposób podawany w opisie patentowym PL 163396 [1] polega na działaniu wodzianem hydrazyny na znany ester etylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. W opisie podane jest, że ester etylowy poddaje się ogrzewaniu z wodzianem hydrazyny, a wydzielony w reakcji związek przemywa metanolem uzyskując produkt z 80% wydajnością, o temperaturze topnienia 248-250°C (521°K-523°K). Jednak podana temperatura topnienia znacznie odbiega od faktycznej dla hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego (t.t.=187-188°C [8]). W cytowanym opisie patentowym brak jest także danych spektroskopowych oraz wyników analizy elementarnej potwierdzających strukturę chemiczną otrzymanego związku. Co więcej, próby syntezy hydrazydu opisaną metodą doprowadzały do uzyskiwania produktów rozkładu pierścienia izoksazolowego.
Drugim sposobem syntezy hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego jest metoda [8] polegająca na reakcji azydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego [9] z hydrazyną. Według podawanej metody [8, 9], azyd otrzymuje się w czterech etapach, gdzie substratem jest również znany ester etylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, gdzie wyjściowy ester etylowy poddaje się hydrolizie otrzymując kwas 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowy według metody Shaw'a i Sugowdz [10]. Kwas za pomocą chlorku tionylu w benzenie przeprowadza się w chlorek kwasowy, który bez wydzielania poddaje się następnie reakcji z azydkiem sodu uzyskując azydek kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Azydek kwasowy poddany działaniu wodzianu hydrazyny przekształca się następnie w hydrazyd kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Całkowita wydajność procesu, liczona na surowy produkt, wynosi około 48% (na podstawie danych z [8, 9, 10] (Tabela 1)). Otrzymany w ten sposób hydrazyd kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego jest jednak zanieczyszczony azydkiem kwasowym.
PL 225 665 B1
T a b e l a 1. Zestawienie wydajności poszczególnych etapów znanej metody syntezy hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego prowadzonych wg danych z [8, 9, 10].
| etap | 1 | 2 i 3 | 4 |
| wydajności poszczególnych etapów | 72% | 78% | 86% |
| wydajność całkowita | 48% |
Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego.
Istota wynalazku polega na przemianie opisanego estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izooksazolokarboksylowego, czyli 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylanu metylu [7] w hydrazyd kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego w wyniku reakcji hydrazynolizy prowadzonej wodzianem hydrazyny o różnych stężeniach w roztworach, mieszających się z wodzianem hydrazyny, monohydroksylowych (ROH) alkoholi, monoeterów glikolu etylenowego (ROCH2CH2OH) lub w układzie dwufazowym z eterem dimetylowym glikolu etylenowego (ROCH2CH2OR) lub też w mieszaninach tych rozpuszczalników, w łagodnych warunkach w temperaturze mieszaniny reakcyjnej w zakresie 10-40°C (schemat 1). Rodzaj użytego alkoholu, jako solwenta, nie wpływa znacząco na wydajność reakcji (Tabela 2). W jednoetapowej przemianie uzyskuje się czysty produkt z bardzo dużą wydajnością w zasadzie niewymagający dalszego oczyszczania, o parametrach spektralnych zgodnych z danymi literaturowymi [8].
T a b e l a 2. Wpływ rozpuszczalnika na wydajność i czystość powstającego surowego hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izooksazolokarboksylowego pod wpływem 100% wodzianu hydrazyny
| rozpuszczalnik | metanol | etanol | 2-propanol | n-propanol | 2-metoksyetanol |
| ilość użytego rozpuszczalnika na 2 g użytego substratu | 15 ml | 18 ml | 19 ml | 19 ml | 17 ml |
| wydajność | 80% | 81% | 78% | 86% | 70% |
| temperatura topnienia otrzymanego produktu | 218-219°C (R) | 211-216°C (R) | 212-216°C (R) | 213-215°C (R) | 205-210°C (R) |
| czas reakcji | 48 h (produkt wypada po ok. 27 h) | 48 h (produkt wypada po ok. 32 h) | 48 h (produkt wypada po ok. 28 h) | 44 h (produkt wypada po ok. 30 h) | 48 h |
Opracowany, jednoetapowy, przebiegający z dużo wyższą wydajnością sposób wytwarzania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego zastępuje czaso- i energochłonny cztero etapowy, w którym używano karcenogennego benzenu, przy wytwarzaniu chlorku kwasowego, który z kolei jest nietrwały pod wpływem wilgoci i wymaga natychmiastowego użycia do dalszych syntez [8, 9].
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie hydrazydu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego w reakcji z 80% wodzianem hydrazyny.
Do kolby z 60 ml, schłodzonego na łaźni z lodem, 80% wodzianu hydrazyny (1,9 mola hydrazyny) dodano 6 g (0,038 mola) estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, następnie do tak uzyskanej zawiesiny dodawano porcjami metanol (około 60 ml), aż do uzysk ania jednorodnego roztworu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 h. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt przesączono i przemyto wodą. Ługi po przesączeniu zagęszczono do sucha, dodano wody i odsączono wydzielony związek, który połączono z główną frakcją produktu. Otrzymano
PL 225 665 B1
5,1 g (85%) surowego hydrazydu o temperaturze topnienia 213-214°C, który przekrystalizowano z mieszaniny woda : 2-propanol (3:1). Po krystalizacji, która przebiega z około 81% wydajnością, otrzymano czysty produkt o temperaturze topnienia 215-217°C (R).
P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie hydrazydu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego w reakcji z 100% wodzianem hydrazyny.
Do kolby z 20 ml, schłodzonego na łaźni z lodem, 100% wodzianu hydrazyny (0,64 mola hydrazyny) dodano 2 g (0,0128 mola) estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, następnie do tak uzyskanej zawiesiny dodawano porcjami metanol (około 15 ml), aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Następnie zagęszczono mieszaninę reakcyjną na wyparce próżniowej, do pozostałości dodano 20 ml wody dest ylowanej i zagęszczono ponownie w celu całkowitego usunięcia hydrazyny, ponownie dodano 20 ml wody. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 1,6 g (80%) surowego produktu o temperaturze topnienia 218-219°C (R).
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie hydrazydu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego w reakcji z 100% wodzianem hydrazyny w 2-metoksyetanolu.
Do kolby z 20 ml, schłodzonego na łaźni z lodem, 100% wodzianu hydrazyny (0,64 mola hydrazyny) dodano 2 g (0,0128 mola) estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, następnie do tak uzyskanej zawiesiny dodawano porcjami 2-metoksyetanol (około 17 ml), aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 h. Następnie zagęszczono do sucha mieszaninę reakcyjną na wyparce próżniowej, do pozostałości dodano 20 ml wody destylowanej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 1,4 g (70%) surowego produktu o temperaturze topnienia 205-210°C (R).
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie hydrazydu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego w reakcji z 100% wodzianem hydrazyny w obecności 1,2-dimetoksyetanu.
Do kolby z 20 ml, schłodzonego na łaźni z lodem, 100% wodzianu hydrazyny (0,64 mola hydrazyny) dodano 2 g (0,0128 mola) estru metylowego kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, następnie do tak uzyskanej zawiesiny, przy intensywnym mieszaniu, dodano 15,5 ml dimetoksyetanu. Układ dwufazowy intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h, w czasie, którym wypadał produkt. Następnie całość zagęszczono do sucha mieszaninę reakcyjną na wyparce próżniowej, do pozostałości dodano 20 ml wody destylowanej. Wydzielony drobnokrystaliczny produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 1,49 g (74,5%) surowego produktu o temperaturze topnienia 210-213°C (R).
Analiza elementarna dla wzoru C5H8N4O2 hydrazydu 1:
Obliczona: %C 38,46, %H 5,16, %N 35,88
Znaleziona: %C 38,80, %H 5,34, %N 36,02
Analiza widma protonowego rezonansu magnetycznego ( H-NMR) hydrazydu 1:
1H-NMR (DMSO-d6, Bruker, 300,15 MHz): δ = 2,22 (s; 3H, -CH3 pierścienia izoksazolowego), 4,28 (s; szeroki, 2H, -NH2, protony reszty hydrazydowej), 7,38 (s, 2H, -NH2, protony grupy aminowej w 5 pozycji pierścienia izoksazolowego), 8,23 (s, 1H, -NH-, proton hydrazydowy) ppm.
Analiza widma węglowego rezonansu magnetycznego ( C-NMR) hydrazydu 1:
13C-NMR (DMSO-d6, Bruker, 75,47 MHz): δ = 11,89 (-CH3), 86,69 (aromatyczny węgiel czwartorzędowy C4 pierścienia izoksazolu), 157,54 (aromatyczny węgiel czwartorzędowy C3 pierścienia izoksazolu), 164,19 (karbonylowy atom węgla), 171,03 (aromatyczny węgiel czwartorzędowy C5 pierścienia izoksazolu) ppm.
Analiza widma w podczerwieni (IR) hydrazydu 1:
IR (KBr): υ =3420, 3350, 3160 (v -N-H, grupa hydrazydowa i aminowa), 2940 (v -C-H, grupa metylowa w 3 pozycji), 1663 (v -C=O, hydrazydowa grupa karbonylowa), 1620, 1570, 1525, 1490 (v -C=N-, -C=C-, drgania rozciągające pierścienia izoksazolowego).
PL 225 665 B1
Literatura:
1. S. Ryng, Z. Machoń: Sposób wytwarzania nowego hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Patent nr PL163396 (1994).
2. S. Ryng, Z. Machoń: Sposób wytwarzania nowego 4-uretano-5-amino-3-metyloizoksazolu. Patent nr PL163506 (1994).
3. S. Ryng, M. Zimecki, A. Fedorowicz, A. Jezierska: Reactions of 5-amino-3-methylisoxazole-4-carboxylic acid hydrazide with carbonyl compounds: immunological activity and QSAR studies of products. Archiv der Pharmazie, 2001: 334(3), 71-78.
4. S. Ryng, W. Malinka, D. Duś: Synthetic and cytostatic properties of 5-substituted derivatives of 3-methylisothiazolo[5,4]-1,2,3-triazine-4-ones and 3-methyl-5-triazene-4-isoxazolecarboxylic acid ethyl esters. II Farmaco, 1997, 52(2), 105-108.
5. A. N. Abbott, K. J. Welsh, S. A. Hwang, P. Płoszaj, T. Choudhury, S. Boyd, M. R. Blackburn, R. L. Hunter Jr, J. K. Actor: IL-6 mediates 11/>HSD type 2 to effect progression of the mycobacterial cord factor trehalose 6,6'-dimycolate-induced granulomatous response. Neuroimmunomodulation. 2011; 18(4): 212-25.
6. J. Weyermann, D. Lochmann, A. Zimmer: A practical note on the use of cytotoxicity assays. Int. J. Pharm. 2005; 288(2): 369-76.
7. H. Baba, I. Hori, T. Hayashi, H. Midorikawa: Reactions of a-Cyano-fi-methoxy-fialkylacrylic Esters with Hydrazine and Hydroxylamine. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1969; 42: 1653-1659.
8. S. Ryng, T. Głowiak, Nucleophilic substitution of an acyl azide: general method for the preparation of 5-amino-3-methyl-4-isoxazolecarboxylic acid amides and hydrazides, Synthetic Communications. 1997, 27(8), 1359-1368.
9. S. Ryng, Z. Machoń: Sposób wytwarzania nowego azydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego. Patent nr PL163505 (1994).
10. G. Shaw, G. Sugowdz: Hydrogenation of 5-Aminoizooxazoles. A New Synthesis of Pyrimidines. Journal of the Chemical Society. 1954: 665-668.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego, znamienny tym, że ester metylowy kwasu 5-amino-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego poddaje się reakcji hydrazynolizy wodzianem hydrazyny, zagęszcza, a osad przemywa się i suszy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrazynolizę prowadzi się w roztworach monohydroksylowych alkoholi o ogólnym wzorze ROH, gdzie R=-CH3, -Et, -C3H7 (n-propyl i izopropyl), -C4H9 (n-butyl i izomery) lub w roztworach monoeterów glikolu etylenowego o ogólnym wzorze ROCH2CH2OH, gdzie R=-CH3, -Et, -C3H7 (n-propyl i izopropyl) lub w mieszaninach tych alkoholi.
3. Sposób według zastrz. 1 , znamienny tym, że hydrazynolizę prowadzi się wodzianami hydrazyny w obecności 1,2-dimetoksyetanu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że surowy produkt poddaje się krystalizacji z mieszaniny woda - alkohole mieszające się z wodą.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399717A PL225665B1 (pl) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | Nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo- 4-izoksazolokarboksylowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399717A PL225665B1 (pl) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | Nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo- 4-izoksazolokarboksylowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399717A1 PL399717A1 (pl) | 2013-10-14 |
| PL225665B1 true PL225665B1 (pl) | 2017-05-31 |
Family
ID=49304563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399717A PL225665B1 (pl) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | Nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo- 4-izoksazolokarboksylowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL225665B1 (pl) |
-
2012
- 2012-06-29 PL PL399717A patent/PL225665B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399717A1 (pl) | 2013-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102566834B1 (ko) | 코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성 | |
| JP2018502077A (ja) | ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の合成 | |
| ES2623295T3 (es) | Compuestos de ¿éster de ácido (5-sustituido oxi-2, 4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico¿, procedimiento y aplicaciones del mismo | |
| RU2707197C1 (ru) | 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения | |
| WO2016199031A1 (en) | Process for preparation of apremilast and its intermediates | |
| HU229296B1 (en) | Method for producing sulfonamide substituted imidazotriazinones | |
| KR20240056726A (ko) | 니로가세스타트의 합성 | |
| Kulikov et al. | Synthesis of furoxan derivatives based on 4-aminofuroxan-3-carboxylic acid azide | |
| AU2019260217B2 (en) | Formamide compound, preparation method therefor and application thereof | |
| JPH0378394B2 (pl) | ||
| PL225665B1 (pl) | Nowy sposób otrzymywania hydrazydu kwasu 5-amino-3-metylo- 4-izoksazolokarboksylowego | |
| JP2019532075A (ja) | 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法 | |
| WO2020091632A1 (ru) | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида | |
| JP4203124B2 (ja) | アミノフェニルスルホニル尿素の製造法およびその方法のための中間体 | |
| CN110511197B (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| CA1318914C (fr) | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| RU2802003C1 (ru) | Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с салициловыми кислотами в качестве анальгетических средств и способ их получения | |
| JP7623802B2 (ja) | ビオチン及びその製造方法、並びに、ビオチン・アミン類塩の製造方法 | |
| RU2776954C1 (ru) | Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов | |
| RU2387651C1 (ru) | Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения | |
| RU2796532C1 (ru) | Способ получения замещенных O-алкилированных гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов | |
| CN113354650B (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 |