PL225641B1 - Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)- -tionu - Google Patents
Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)- -tionuInfo
- Publication number
- PL225641B1 PL225641B1 PL400246A PL40024612A PL225641B1 PL 225641 B1 PL225641 B1 PL 225641B1 PL 400246 A PL400246 A PL 400246A PL 40024612 A PL40024612 A PL 40024612A PL 225641 B1 PL225641 B1 PL 225641B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aryl
- atom
- group
- thion
- thione
- Prior art date
Links
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 organolithium aryl compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- MBOCEPWYDNXEKN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidine-2-thione Chemical class S=C1NCC=CN1 MBOCEPWYDNXEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GKMQOZWJOLFNHE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1NC(N(C=C1C1=CC=CC=C1)C)=S Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1NC(N(C=C1C1=CC=CC=C1)C)=S GKMQOZWJOLFNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LOBCDGHHHHGHFA-LBPRGKRZSA-N (S)-monastrol Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=S)N[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 LOBCDGHHHHGHFA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFSZPRQQIUALSF-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound N1C(=S)N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UFSZPRQQIUALSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- NWXHTZSGECTAKP-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(OC)N=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(OC)N=C1 NWXHTZSGECTAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GACSZFRRPCIAPN-UHFFFAOYSA-N [Li]c1cccc(F)c1 Chemical compound [Li]c1cccc(F)c1 GACSZFRRPCIAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DPSOJGVVUIDMDM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound N1C(=S)NC=CC1C1=CC=CC=C1 DPSOJGVVUIDMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSUTSDXCSXXIY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CNC(=S)N=C1 NFSUTSDXCSXXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDPSLNOBIUTDJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)[Si](OC=1C=C(C=CC1)[Li])(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC=1C=C(C=CC1)[Li])(C)C VBDPSLNOBIUTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFVWDGCWIIRGL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1NC(NC=C1C1=CC=CC=C1)=S Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1NC(NC=C1C1=CC=CC=C1)=S NGFVWDGCWIIRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIRSTPYKIKGOEB-UHFFFAOYSA-N CN1C(NC(C(=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=S Chemical compound CN1C(NC(C(=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=S BIRSTPYKIKGOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVPZUKDWCBRDH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=N1)C1NC(NC=C1C1=CC=CC=C1)=S Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1NC(NC=C1C1=CC=CC=C1)=S XVVPZUKDWCBRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJPIHZTEHVNFE-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1NC(N(C=C1C1=CC=CC=C1)C)=S Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1NC(N(C=C1C1=CC=CC=C1)C)=S IRJPIHZTEHVNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWHKDTHSZFPYQR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1NC(NC=C1C1=CC=CC=C1)=S Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1NC(NC=C1C1=CC=CC=C1)=S AWHKDTHSZFPYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu. Nowe pochodne mogą być stosowane jako środki farmaceutyczne.
Znane jest szerokie spektrum działania biologicznego pochodnych z układem 4-arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu, które zreferowano w pracy przeglądowej: Kappe, C. O Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879. Wiele prac jest poświęconych aktywności przeciwnowotworowej pochodnych z układem 4-arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu. W publikacji; Mayer,T. U.; Kapoor, T.M.; Haggarty, S. J.; King, R. W.; Schreiber, S. L.; Mitchison, T. J. Science 1999, 286, 971, opisano, że monastrol wykazuje działanie hamujące na wzrost komórek nowotworowych. Przeciwnowotworowe działanie pochodnych monastrolu opisano ostatnio w amerykańskich patentach US 2008/0145453 A1 oraz US 2010/0152206 A1. Ostatnio w patencie międzynarodowym WO 2011/151701 A1 ujawniono również działanie przeciwgruźlicze pochodnych 4-arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu.
W publikacji przeglądowej Suresh and Jagir S. Sandhu ARKIVOC 2012 (i) 66-133 zebrano metody syntezy pochodnych 4-arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu, które w pierścieniu heterocyklicznym w pozycji C-5 posiadają fragment arylo-, alkilo-, alkoksy-, aryloksy lub aminokarbonylowy, a więc fragment przyłączony do atomu C-5 poprzez karbonylowy atom węgla tej grupy. Tak podstawione pochodne 4-arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu otrzymuje się w reakcji wieloskładnikowej, w tzw. reakcji Biginelli, która polega na ogrzewaniu aldehydu aromatycznego, tiomocznika oraz związku 1,3-dikarbonylowego w obecności katalizatora kwasowego.
W pracy Shen, Z-L.; Xu, X-P.; Ji, S-J. J. Org. Chem. 2010, 75, 1162 opisano podobną metodę wieloskładnikowej syntezy 4,5,6-triarylowych pochodnych 3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu w obecności katalizatora zasadowego. Wymienionymi metodami jak dotąd nie otrzymano pochodnych 4,5-diarylowych, które w pierścieniu heterocyklicznym w pozycji C-6 posiadają atom wodoru lub fragment alkilowy.
Z publikacji Sośnicki, J. G., Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2009, 184, 1946 znana jest jedna reakcja addycji fenylolitu do 2-merkaptopirymidyny, w której powstaje 4-fenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion, pochodna posiadająca atom wodoru w pierścieniu heterocyklicznym przy atomie węgla C-5. Reakcję prowadzono w zakresie temperatur -78°C do -20°C.
Zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu umożliwiającego syntezę pochodnych 3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu posiadającego jednocześnie dwa fragmenty arylowe w pierścieniu heterocyklicznym przy atomach węgla C-4 i C-5 oraz atom wodoru w pierścieniu heterocyklicznym w pozycji C-6. Jak dotąd takiej metody nie opisano.
Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1 H)-tionu, według wynalazku, którą stanowi 4,5-diarylo-podstawiona pochodna 3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu o wzorze I, gdzie podstawnik R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C6 lub CH2Ar lub Ar, gdzie Ar jest o wzorze II, gdzie X oznacza atom węgla lub azotu, a Z1, Z2, Z3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę alkilową C1-C6 lub alkoksylową C1-C6 lub aryloksylową lub grupę sililoksylową lub grupę acyloksylową lub grupę alkenylową C1-C6 Iub arylową połączoną przez jeden atom węgla lub grupę arylową połączoną przez dwa atomy węgla, obejmujący atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3, Przy czym X oraz Z1, Z2, Z3 może być identyczne lub różne, a termin „grupa alkilowa C1-C6” oznacza liniowe, rozgałęzione lub cykliczne rodniki węglowodorowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla; na przykład; grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, tert-butylowa, itd. Termin „grupa alkoksylowa C1-C6” oznacza rodnik -OX, gdzie X to grupa alkilowa C1-C6. Termin „grupa alkenylowa C1-C6” oznacza liniowe rozgałęzione lub cykliczne rodniki węglowodorowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla oraz przynajmniej jedno wiązanie podwójne, na przykład: propen-2-yl. Termin „grupa arylowa połączona przez jeden atom węgla” oznacza jednopierścieniowy, fenylowy lub heteroaromatyczny rodnik z pierścieniem niepodstawionym lub podstawionym grupami alkilowymi, alkoksylowymi, np.: grupa fenylowa, 6-metoksypirydyn-3-ylowa, itp. Termin „grupa arylowa połączona przez dwa atomy węgla, obejmująca atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3” oznacza, że Ar to rodnik dwupierścieniowy, homo- lub heteroaromatyczny, niepodstawiony lub podstawiony grupami alkilowymi, alkoksylowymi, np.; 1-naftyl, 2-naftyl.
Sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1 H)-tionu, według wynalazku, polegający na łączeniu związku litoorganicznego z roztworem eterowym pirymidyno-2(1 H)-tionu, a reakcję prowadzi się w warunkach bezwodnych w atmosferze gazu obojętnego, po czym mieszan iPL 225 641 B1 nę poddaje się hydrolizie i ekstrahuje się rozpuszczalnikiem niemieszającym się z wodą, następnie usuwa się pozostałą wodę przez dodanie środka wiążącego wodę, po odsączeniu którego oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostałość krystalizuje się lub oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej. Istota wynalazku polega na tym, że arylowy związek litoorganiczny ArLi łączy się z rozpuszczonym w roztworze eterowym 5-arylopirymidyno-2(1H)-tionem, który posiada grupę R przy atomie azotu N(1), gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C-i-C6 lub CH2Ar lub Ar, gdzie Ar jest o wzorze II. We wzorze II X oznacza atom węgla lub azotu, a Z1, Z2, Z3 mogą być takie same lub różne i oznacza je atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę alkilową C1-C6 lub alkoksylową C1-C6 lub aryloksylową lub grupę sililoksylową lub grupę acyloksylową lub grupę alkenylową C1-C6 lub arylową połączoną przez jeden atom węgla lub grupę arylową połączoną przez dwa atomy węgla, obejmujący atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3. Reakcję prowadzi sie w temperaturze od -20°C do 20°C, korzystnie w temperaturze 0°C, a łączone związki miesza się 10-50 minut, korzystnie 25 minut. Otrzymuje się 4,5-diarylo-podstawioną pochodną 3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu o wzorze I, gdzie podstawnik R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C6 lub CH2Ar lub Ar, gdzie Ar jest o wzorze II, gdzie X oznacza atom węgla lub azotu, a Z1, Z2, Z3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę alkilową C1-C6 lub alkoksylową C1-C6 lub aryloksylową lub grupę sililoksylową lub grupę acyloksylową lub grupę alkenylową C1-C6 lub arylową połączoną przez jeden atom węgla lub grupę arylową połączoną przez dwa atomy węgla, obejmujący atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3. Mieszanie najkorzystniej prowadzi się na mieszadle magnetycznym. Reakcja przebiega według schematu przedstawionego na wzorze III.
Korzystnie po odsączeniu środka wiążącego wodę i przepuszczeniu przez warstwę ziemi okrzemkowej oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje się z etanolu lub z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu lub oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej przy użyciu żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu. Korzystnie jako roztwór eterowy stosuje się eter dietylowy i/lub tetrahydrofuran. Korzystnie jako gaz obojętny stosuje się azot lub argon. Korzystnie hydrolizę prowadzi się przy użyciu roztworu wodnego chlorku amonu. Korzystnie jako rozpuszczalnik niemieszający się z wodą stosuje się octan etylu. Korzystnie jako środek wiążący wodę stosuje się bezwodny siarczan magnezu. Łączy się arylowy związek litoorganiczny ArLi z 5-arylopirymidyno-2(1H)-tionem, który posiada atom wodoru przy atomie azotu N(1), w stosunku molowym co najmniej 2 : 1, korzystnie 2.2 : 1. Łączy się arylowy związek litoorganiczny ArLi z 5-arylopirymidyno-2(1H)-tionem, który posiada podstawnik R przy atomie azotu N(1) inny niż atom wodoru, w stosunku molowym co najmniej 1 : 1, korzystnie 1.2 : 1. Reakcja przebiega w sposób regioselektywny w co najmniej 90%, dając głównie regioizomer zgodny ze wzorem I.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest wyeliminowanie wad znanych metod przez opracowanie sposobu umożliwiającego szybką i skuteczną metodę syntezy strukturalnie różnorodnych analogów 4,5-diarylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu, których dotychczas nie otrzymano znanymi metodami.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
P r z y k ł a d I 3
W kolbie Schlenka umieszczono 1,33 mmola (0,250 g) 5-fenylopirymidyno-2(1H)-tionu w 25 cm bezwodnego tetrahydrofuranu (THF-u) pod argonem i ochłodzono do temperatury 0°C. Do tak przygo3 towanego roztworu dodano przez septum za pomocą strzykawki 2,93 mmol (1 cm 3.0 M) roztworu fenylolitu w eterze dibutylowym. Roztwór mieszano na mieszadle magnetycznym w temperaturze 0°C 3 przez 25 minut. Po tym czasie do roztworu dodano 10 cm nasyconego, wodnego roztworu NH4CI 3 i mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami octanu etylu po 75 cm . Wyciągi estrowe suszono bezwodnym siarczanem magnezu przez 1 godzinę. Następnie środek suszący odsączono, a roztwór przepuszczono przez warstwę ziemi okrzemkowej (1 cm) pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto 3 cm3 octanu etylu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z etanolu. Otrzymano związek 4,5-difenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1 H)-tion jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 216-219°C z wydajnością 68%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6 = 5 : 2): 5,41 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,75 ( H, d, J = 5,1 Hz); 7,09-7,33 (8H, m); 7,36-7,40 (2H, m); 8,99 (1H, s); 9,97 (1H, br d. J = ca. 4,0 Hz).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6, = 5 : 2): 56,56; 113,16; 121,01; 124,24; 126,53; 127,18; 127,89; 128,42; 128,65; 135,48; 142,13; 172,92.
IR (film, nujol): 3344, 3212, 3100, 1664, 1558, 1492, 1416, 1298, 1272, 1252, 1204, 1186, 1114, 770, 756 cm-1.
PL 225 641 B1
GC-MS (70eV): 266 (M+, 99), 265 (21), 206 (36), 189 (100), 178 (21), 130 (13). 128 (11), 103 (98), 102 (13), 77 (20), 51 (10).
P r z y k ł a d II
W kolbie Schlenka umieszczono 1,98 mmola (0,4 g) 5-fenylo-1-metylopirymidyno-2(1H)-tionu w 40 cm bezwodnego tetrahydrofuranu (THF-u) pod argonem i ochłodzono do temperatury 0°C. Do 3 tak przygotowanego roztworu dodano przez septum za pomocą strzykawki 2,37 mmol (0,8 cm 3,0 M) roztworu fenylolitu w eterze dibutylowym. Roztwór mieszano na mieszadle magnetycznym w tempera3 turze 0°C przez 25 minut. Po tym czasie do roztworu dodano 10 cm nasyconego wodnego roztworu 3
NH4CI i mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami octanu etylu po 100 cm . Wyciągi estrowe suszono bezwodnym siarczanem magnezu przez 1 godzę. Następnie środek suszący odsączono, a roztwór przepuszczono przez warstwę ziemi okrzemkowej (1 cm) pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto 3 cm octanu etylu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z etanolu. Otrzymano związek, 3,4-dihydro-4,5-difenylo-1-metylo-pirymidyno-2(1H)-tion jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 177-180°C, z wydajnością 60%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6 = 5 : 2): 3,56 (3H, s); 5,39 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,87 (1H, s); 7,13-7,38 (10H, m); 8,98 (1H, br d, J = ca. 2,8 Hz).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6 = 5 : 2): 40,27; 56,13; 115,37; 124,26; 125,57; 126,61; 126,69; 127,65; 128,17; 128,40; 134,80; 141,43; 174,43.
IR (film, nujol): 3204, 3028, 1662, 1540, 1326, 1194, 1128, 1020, 874, 756, 700, 692 cm-1.
GC-MS (70eV): 280 (M+, 83), 220 (34), 203 (100), 178 (16), 144 (10), 115 (8), 102 (8), 77 (10), 42 (23).
P r z y k ł a d III
Sposób jak w przykładzie pierwszym z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 3-fluorofenylolitu, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu. Otrzymano związek 5-fenylo-4-(3-fluoro-fenylo)-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 191-194°C, z wydajnością 72%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6 = 5 : 1): 5,43 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,75 (1H, d, J = 5,1); 6,95 (1H, tddd, J = 8,2, 2,7, 0,7 Hz); 7,10 (1H, dt, J = 9,6, 2,0 Hz); 7,12-7,32 (7H, m); 8.88 (1H, br s); 9,83 (1H, d, J = ca. 3,2 Hz).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6 = 5 : 1): 55,33; 112,11; 113,17 (d, J = 22 Hz); 113.99 (d, J = 22,0 Hz); 120,40; 122,06 (d, J = 2,9 Hz); 123,45; 125,91; 127,65; 129,48 (d, J = 8,8 Hz); 134,37; 143,55 (d, J = 5,9 Hz); 161,94 (d, J = 247,4 Hz); 172,33.
IR (film, nujol): 3360, 3204, 3116, 1664, 1558, 1414, 1296, 1272, 1204, 1182, 1112, 794, 784, 756, 698 cm-1.
GC-MS (70eV): 284 (M+, 100), 224 (32), 207 (28), 196 (17), 189 (87), 130 (10), 102 (11), 77 (12).
P r z y k ł a d IV
Sposób jak w przykładzie drugim z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 3-fluorofenylolitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 6 : 4, a następnie krystalizowano z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu. Otrzymano związek 5-fenylo-4-(3-fluorofenylo)-3,4-dihydro-1-metylo-pirymidyno-2(1H)-tion jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 142-144°C, z wydajnością 77%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3): 3,60 (3H, s); 5,42 (1H, d, J = 2,7 Hz); 6,65 (1H, s); 6.93-7,01 (2H, m); 7,08 (1H, br d, J = 7,6 Hz); 7,15-7,32 (7H, m).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3): 41,30; 57,34; 113,83 (d, J = 22,0 Hz); 115,61 (d, J = 22,0 Hz); 116,50; 122,58 (d, J = 2,9 Hz); 125,05; 125,85; 127,67; 128,80; 130,81 (d, J = 7,3 Hz), 134,85; 143,53 (d, J = 5,9 Hz); 163,2 (d, J = 248,8 Hz); 175,31.
IR (film, nujol): 3268, 1660, 1612, 1586, 1318, 1240, 1190, 808, 780, 760, 698 cm-1.
GC-MS (70eV): 298 (M+, 100), 238 (36), 221 (22), 203 (96), 144 (13), 42 (25).
P r z y k ł a d V
Sposób jak w przykładzie pierwszym z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 6-metoksypirydyn-3-ylolitu, a pozostałość krystalizowano z etanolu. Otrzymano związek, 5-fenylo-3,4-dihydro-4-(6-metoksy-pirydyn-3-ylo)-pirymidyno-2(1H)-tion jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 185-188°C, z wydajnością 56%.
PL 225 641 B1 1H NMR (400,1 MHz; CDCI3 : DMSO-de = 6 : 2): 3,86 (3H, s); 5,43 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz); 6,76 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,11-7,28 (5H, m); 7,63 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz); 8,13 (1H,. d,
J = 2,4 Hz); 9.01 (1H, br s); 9.91 (1H, br d, J = ca 3,7 Hz).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3 : DMSO-d6 = 6 : 2): 52,98; 53,39; 110,69; 112,32; 121,02; 123,92;
126,43; 128,27; 130,17; 134,87; 137,58; 145,36; 163,31; 172,86.
IR (film, nujol): 3184, 1668, 1608, 1572, 1494, 1396, 1316, 1264, 1214, 1126, 1028, 752, 692 cm-1.
GC-MS (70eV): 297 (M+, 100), 296 (29), 237 (51), 220 (17), 189 (33), 77 (8).
P r z y k ł a d VI
Sposób jak w przykładzie drugim z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 6-metoksypirydyn-3-ylolitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 5-fenylo-3,4-dihydro-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-1-metylopirymidyno-2(1H)-tion jako lekko żółte oleiste ciało stałe z wydajnością 84%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3) : 3,60 (3H, s); 3,89 (3H, s); 5,42 (1H, d, J = 2,8 Hz); 6,64 (1H, s, NH-3); 6,69 (1H, d, J = 8,6 Hz): 7,15-7,29 (5H, m); 8,07 (1H, d, J = 2,5 Hz).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3) : 41,27; 53,57; 55,00; 111,87; 116,46; 125,00; 125,80; 127,70; 128,84; 129,63; 134,73; 137,48; 145,40; 164,25; 175,31.
GC-MS (70eV): 311 (M+, 100), 251 (53), 234 (28), 203 (48), 42 (23).
P r z y k ł a d VII
Sposób jak w przykładzie VI z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy zawierający 1,98 mmola 6-metoksypirydyn-3-yloIitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 5-fenylo-3,4-dihydro-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-1-metylopirymidyno-2(1H)-tion jako lekko żółte oleiste ciało stałe z wydajnością 80%
P r z y k ł a d VIII
Sposób jak w przykładzie VI z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy zawierający 2,97 mmola 6-metoksypirydyn-3-ylolitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 5-fenylo-3,4-dihydro-4-(6-metoksypirydyn-3-ylo)-1-metylopirymidyno-2(1H)-tion jako lekko żółte oleiste ciało stałe z wydajnością 73%
P r z y k ł a d IX
Sposób jak w przykładzie pierwszym z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 4-[('fe/Y-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek 4-[(fe/Y-butylodimetylosililo)oksy]fenylo-5-fenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 92%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3): 0,16 (6H. s); 0,95 (9H, s); 5,40 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,62 (1H, d, J = 5,1 Hz); 6,73-6,80 (2H, m); 7,12-7,25 (7H, m); 7,38 (1H, br s); 8,82 (1H, br d, J = ca. 3,9).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3): -4,40; 18,16; 25,64; 57,23; 115,28; 119,85; 120,69; 125,15; 127,34; 128,50; 134,03; 135,29; 155,94; 172,71.
GC-MS (70eV): 396 (M+, 100), 395 (34), 336 (31), 322 (23), 280 (9), 263 (10), 207 (21), 189 (40), 151 (12),135 (13), 116 (11), 73 (39), 55 (39).
P r z y k ł a d X
Sposób jak w przykładzie IX z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy zawierający 2,66 mmola 4-[(fe/Y-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 4-[(fe/Y-butylodimetylo-sililo)oksy]fenylo-5-fenylo-3,4-dihydro-pirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 80%.
P r z y k ł a d XI
Sposób jak w przykładzie IX z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy zawierający 3,33 mmola 4-[(fe/Y-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 4-[(fe/Y-butylodimetylo-sililo)oksy]fenylo-5-fenylo-3,4-dihydro-pirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 73%.
PL 225 641 B1
P r z y k ł a d XII
Sposób jak w przykładzie IX z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 4-[(te/f-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu, reakcję prowadzono w temperaturze -20°C, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3,. następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 4-[(tert-butylodimetylosililo)oksy]fenylo-5-fenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 56%.
P r z y k ł a d XIII
Sposób jak w przykładzie IX z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 4-[(te/t-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu, reakcję prowadzono w temperaturze +20°C, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 4-[(te/t-butylodimetylosiIiIo)oksy]fenylo-5-fenyIo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 67%.
P r z y k ł a d XIV
Sposób jak w przykładzie IX z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy 4-[(te/t-butylodimetylosiliIo)oksy]fenylolitu, reakcję prowadzono przez 10 minut, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 4-[(te/t-butylodimetylosililo)oksy]fenylo-5-fenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 61%.
P r z y k ł a d XV
Sposób jak w przykładzie IX z tym, że zastosowano jako związek litoorganiczny roztwór eterowy
4- [(te/t-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu, reakcję prowadzono przez 50 minut, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Otrzymano związek, 4-[(te/t-butylodimetylosililo)oksy]fenylo-5-fenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tion w postaci gęstego oleju z wydajnością 82%.
Przykład XVI
Sposób jak w przykładzie pierwszym z tym, że zamiast 5-fenylopirymidyno-2(1H)-tionu użyto
5- (4-metoksyfenylo)pirymidyno-2(1H)-tion, a jako związek litoorganiczny zastosowano roztwór eterowy 3-[(te/t-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3, następnie 6 : 4. Uzyskano olej, który zakrystalizował po dodaniu n-heksanu. Otrzymano związek, 4-{3-[(te/t-butylo-dimetylosililo)oksy]fenylo}-5-(4-metoksyfenylo)-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)tion z wydajnością 78%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3) : 0,13 (6H, s); 0,93 (9H, s); 3,74 (3H, s); 5,35 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,50 (1H, d, J = 4,9 Hz); 6,72-6,78 (4H, m, Ar); 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,05-7,11 (3H, m); 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz); 8,31 (1H, br d, J = ca. 3.9 Hz).
13C NMR (100,1 MHz; CDCla) : -4,40; 18,23; 25,69; 55,27; 58,35; 114,07; 115,06; 118,63; 118,82; 120,07; 120,38; 126,46; 127,68; 130,30; 142,59; 156,30; 158,99; 173,07.
GC-MS (70eV); 426 (M+, 100), 366 (12), 219 (65), 133 (30), 73 (18).
P r z y k ł a d XVII
Sposób jak w przykładzie drugim z tym, że zamiast 5-fenylo-1-metyIopirymidyno-2(1H)-tionu użyto 1-benzylo-5-fenylopirymidyno-2(1H)-tion, a jako związek litoorganiczny użyto roztwór eterowy 3-[(tert-butylodimetylosililo)oksy]fenylolitu. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej SiO2, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu w stosunku objętościowym 7 : 3. Uzyskano olej, który zakrystalizował po dodaniu n-heksanu. Otrzymano biały związek 1-benzylo-4-{3[(te/f-butylodimetylosililo)oksy]fenylo)-5-fenylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1 H)-tion z wydajnością 84%.
1H NMR (400,1 MHz; CDCI3): 0,10 (6H, s); 0,93 (9H, s); 5,24 (1H, d, J = 15,3 Hz); 5,38 (1H, d, J = 2,4 Hz); 5,51 (1H, d, J = 15,2 Hz); 6,56 (1H, s); 6,70-6,76 (2H, m); 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz); 6,93 (1H, br s); 7,08-7,22 (6H, m); 7,28-7,43 (5H, m).
13C NMR (100,1 MHz; CDCI3): -4,43; 18,21; 25,67; 55,82; 57,87; 117,65; 118,74; 119,92; 120,31; 123,83; 125,25; 127,54; 127,71; 127,87; 128,.63; 128,84; 130,27; 135,15; 136,50; 142,49; 156,27; 175,63.
GC-MS (70eV): 486 (M+, 50), 395 (10), 279 (37), 91 (100), 73 (14).
PL 225 641 B1
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu, którą stanowi 4,5-diarylo-podstawiona pochodna 3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu o wzorze I, gdzie podstawnik R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C6 lub CH2Ar lub Ar, gdzie Ar jest o wzorze II, gdzie X oznacza atom węgla lub azotu, a Z1, Z2, Z3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę alkilową C1-C6 lub alkoksylową C1-C6 lub aryloksylową lub grupę sililoksylową lub grupę acyloksylową lub grupę alkenylową C1-C6 lub arylową połączoną przez jeden atom węgla lub grupę arylową połączoną przez dwa atomy węgla, obejmujący atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3.
- 2. Sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu polegający na łączeniu związku litoorganicznego z roztworem eterowym pirymidyno-2(1H)-tionu, a reakcję prowadzi się w warunkach bezwodnych w atmosferze gazu obojętnego, po czym mieszaninę poddaje się hydrolizie i ekstrahuje się rozpuszczalnikiem niemieszającym się z wodą, następnie usuwa się pozostałą wodę przez dodanie środka wiążącego wodę, po odsączeniu którego oddestylowuje się rozpuszcza lnik, a pozostałość krystalizuje się lub oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, znamienny tym, że arylowy związek litoorganiczny ArLi łączy się z rozpuszczonym w roztworze eterowym 5-arylopirymidyno-2(1H)-tionem, który posiada grupę R przy atomie azotu N(1), gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C6 lub CH2Ar lub Ar, gdzie Ar jest o wzorze II, gdzie X oznacza atom węgla lub azotu, a Z1, Z2, Z3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę alkilową C1-C6 lub alkoksylową C1-C6 lub aryloksylową lub grupę sililoksylową lub grupę acyloksylową lub grupę alkenylową C1-C6 lub arylową połączoną przez jeden atom węgla lub grupę arylową połączoną przez dwa atomy węgla, obejmujący atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3, w temperaturze od -20°C do 20°C i miesza się 10-50 minut, otrzymując 4,5-diarylo-podstawioną pochodną 3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu o wzorze I gdzie podstawnik R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C6 lub CH2Ar lub Ar, gdzie Ar jest o wzorze II, gdzie X oznacza atom węgla lub azotu, a Z1, Z2, Z3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę alkilową C1-C6 lub alkoksylową C1-C6 lub aryloksylową lub grupę sililoksylową lub grupę acyloksylową lub grupę alkenylową C1-C6 lub arylową połączoną przez jeden atom węgla lub grupę arylową połączoną przez dwa atomy węgla, obejmujący atomy związane z Z1 i Z2 lub Z2 i Z3.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po odsączeniu środka wiążącego wodę i przepuszczeniu przez warstwę ziemi okrzemkowej oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje się z etanolu lub z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu lub oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej przy użyciu żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę n-heksanu i octanu etylu.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako roztwór eterowy stosuje się eter dietylowy i/lub tetrahydrofuran.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako gaz obojętny stosuje się azot lub argon.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się przy użyciu roztworu wodnego chlorku amonu.
- 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik niemieszający się z wodą stosuje się octan etylu.
- 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek wiążący wodę stosuje się bezwodny siarczan magnezu.
- 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że łączy się arylowy związek litoorganiczny ArLi z 5-arylopirymidyno-2(1H)-tionem, który posiada atom wodoru przy atomie azotu N(1) w stosunku molowym co najmniej 2 : 1, korzystnie 2.2 : 1.
- 10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że łączy się arylowy związek litoorganiczny ArLi z 5-arylopirymidyno-2(1H)-tionem, który posiada podstawnik R przy atomie azotu N(1) inny niż atom wodoru, w stosunku molowym co najmniej 1 : 1, korzystnie 1.2 : 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400246A PL225641B1 (pl) | 2012-08-06 | 2012-08-06 | Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)- -tionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400246A PL225641B1 (pl) | 2012-08-06 | 2012-08-06 | Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)- -tionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL400246A1 PL400246A1 (pl) | 2014-02-17 |
| PL225641B1 true PL225641B1 (pl) | 2017-05-31 |
Family
ID=50097251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400246A PL225641B1 (pl) | 2012-08-06 | 2012-08-06 | Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)- -tionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL225641B1 (pl) |
-
2012
- 2012-08-06 PL PL400246A patent/PL225641B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL400246A1 (pl) | 2014-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7653362B2 (ja) | 二環式化合物 | |
| EP3478679B1 (en) | 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives for treating neurological and neurodegenerative diseases | |
| CA2900302C (en) | Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders | |
| CA2935392C (en) | Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity | |
| ES2655066T3 (es) | Nuevos derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina | |
| JP7046827B2 (ja) | イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 | |
| JP2022542669A (ja) | Ｉｒａｋ４キナーゼ阻害剤及びその調製方法 | |
| CA2882386A1 (en) | Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines and their use in the treatment of neurodegenerative and/or neurological disorders | |
| WO2018234953A1 (en) | Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives | |
| CA2832865A1 (en) | Aminopyrimidine kinase inhibitors | |
| WO2016012896A1 (en) | Pyrazolopyrimidine compounds | |
| ME02672B (me) | Fenil-3-aza-bicikl0[3.1.0]heks-3-il-metanoni i njihova primena kao medikament | |
| AU2015298378A1 (en) | Imidazopyridazine compounds | |
| ME01491B (me) | Novi derivati dihidroindolona, postupak za njihovu pripremu i farmaceutski spojevi koji ih sadržavaju | |
| KR20000005388A (ko) | 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도 | |
| WO2013091011A1 (en) | Heterocyclic urea compounds | |
| EP3277683B1 (en) | Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyridin-2-one useful for the treatment of cancer | |
| CA2837529C (en) | Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor | |
| WO2024141015A1 (en) | Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof | |
| Aksinenko et al. | Synthesis of 3-fluoro-2-(diethoxyphosphoryl) imidazo [1, 2-a] pyridine | |
| CN116354992A (zh) | 一类pde4抑制剂及其在药物中的应用 | |
| PL225641B1 (pl) | Nowa pochodna arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)-tionu oraz sposób wytwarzania pochodnej arylo-3,4-dihydropirymidyno-2(1H)- -tionu | |
| KR102130253B1 (ko) | 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| EP3606905A1 (en) | Cyclopropyl alkyl amines and process for their preparation | |
| AU2008351926A1 (en) | Derivatives of N-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof |