PL223377B1 - Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid - Google Patents
Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamidInfo
- Publication number
- PL223377B1 PL223377B1 PL407938A PL40793814A PL223377B1 PL 223377 B1 PL223377 B1 PL 223377B1 PL 407938 A PL407938 A PL 407938A PL 40793814 A PL40793814 A PL 40793814A PL 223377 B1 PL223377 B1 PL 223377B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quercetin
- nicotinamide
- formula
- crystal
- room temperature
- Prior art date
Links
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 title claims description 48
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 39
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 22
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxychromen-4-one;dihydrate Chemical compound O.O.C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- -1 hesperitin flavonoid Chemical class 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 description 1
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kokryształ kwercetyna-nikotynamid, charakteryzujący się zwiększoną rozpuszczalnością w stosunku do kwercetyny znajdujący zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym lub kosmetycznym.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania kokryształu kwercetynanikotynamid metodą roztworową, mechanochemiczną oraz zawiesinową.
Kwercetyna (3,3’,4’,5,7-pentahydroksyflawon, wzór 1) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych związków polifenolowych w królestwie roślin, co opisano w publikacji Liu, L. et al., (2013), Colloids Surf., B, 115, 125. Zgodnie z publikacją Ohnishi, E. & Bannai, H., (1993), Antivir. Res., 22, 327, kwercetyna posiada właściwości przeciwwirusowe. Ponadto, w publikacji Rotelli A.E. et al., (2003), Pharmacol. Res., 48, 601 ujawniono właściwości przeciwzapalne kwercetyny. Z publikacji Dok-Go, H. et al., (2003), Brain Res., 965, 130 wiadomo również, że kwercetyna wykazuje działanie przeciwutleniające.
W publikacjach Gregory, S. & Kelly, N., (2011), Altern. Med. Rev., 16, 172; Zhang, X. et al., (2010), Clin. Hemorheol. Microcirc., 44, 207; Walker, E.H. et al., (2000), Mol. Cell, 6, 909; Takagi, T. et al., (1998), Acta Histochem. Cytochem. 31, 435; Lamson, D.W. & Brignall, M.S., (1999), Altern. Med. Rev., 4, 304; Lamson, D.W. & Brignall, M.S., (2000), Altern. Med. Rev., 5, 196 Lamson D.W. & Brignall M.S oraz Kobayashi, T. et al., (2002), Cancer Lett., 176, 17 ujawniono potencjalne zastosowanie kwercetyny w prewencji i leczeniu chorób cywilizacyjnych.
W publikacjach Cai, X. et al., (2013), Curr. Med Chem., 20, 2572 oraz Jain, AK. et al., (2013), Pharm. Res., DOI 10.1007s1095-013-1213-2 wykazano niewielką rozpuszczalność kwercetyny w wodzie (ok. 10 pg/mL). Zgodnie z publikacjami Khaled, K.A. et. al., (2003), Drug Dev. Ind. Pharm., 29, 397; Hollman, P.C. et al., (1996), Free Radic. Biol. Med., 21, 703 oraz Gugler, R. et al., (1975), Eur. J. Clin. Pharmacol., 9, 229, zastosowanie kwercetyny in vivo jest ograniczone poprzez niewystarczającą biodostępność.
W publikacji Sauve, A.A., (2008), J. Pharmacol. Exp. Ther., 324, 883 ujawniono, iż nikotynamid o wzorze 2 jest rozpuszczalną w wodzie witaminą z grupy B3, syntezowaną z kwasu nikotynowego lub dostarczaną do organizmu wraz z pokarmem.
Ponadto w publikacjach Sauve, A.A., (2008), J. Pharmacol. Exp. Ther., 324, 883 oraz Niren, N.M. (2006), Cutis. 77, 11, opisano, iż nikotynamid uczestniczy w szeregu procesów biologicznych, takich jak produkcja energii czy synteza kwasów tłuszczowych. Jego właściwości pozwalają na leczenie pelagry, łuszczycy, schizofrenii i cukrzycy typu 1.
Nikotynamid znajduje się na liście związków dopuszczonych do bezpiecznego stosowania jako dodatki do produktów spożywczych (tzw. lista GRAS tworzona przez FDA - Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków), dzięki czemu znajduje szerokie zastosowanie w kokrystalizacji farmaceutycznie czynnych kwasów karboksylowych, i związków o charakterze hydroksylowym oraz może być stos owany jako składnik preparatów farmaceutycznych i suplementów diety.
Kokrystalizacja od kilku lat jest jedną z obiecujących metod modyfikowania niekorzystnych parametrów fizykochemicznych substancji farmaceutycznie czynnych. W roku 2011 opublikowano pierwszą publikację dotyczącą kokrystalizacji flawonoidów w aspekcie farmaceutycznym (Smith, A.J. et al., (2011), Mol. Pharm., 8, 1867. Otrzymany kokryształ kwercetyny i kofeiny charakteryzuje się 14-krotnie zwiększoną rozpuszczalnością i 10-krotnie zwiększoną biodostępnością w porównaniu z kwercetyną.
Termin kokryształ nie posiada jednoznacznej definicji i jest przedmiotem rozległej debaty - publikacja Aitipamula, S. et al., (2012), Cryst. Growth Des., 12, 2147. Jedna z definicji zakłada, że kokryształ jest strukturalnie homogenicznym ciałem stałym, zawierającym dwa (lub więcej) składników w określonej stechiometrii, które pozostają w obojętnej elektrycznie formie, a w warunkach pokojowych są ciałami stałymi. Głównym składnikiem kokryształu farmaceutycznego jest substancja farm aceutycznie czynna (ang. API), pozostałe zwane są koformerami.
Niewystarczająca biodostępność kwercetyny stoi na przeszkodzie ku opracowywaniu skutec znych leków, preparatów farmaceutycznych oraz suplementów diety i jest związana z niewielką rozpuszczalnością w środowiskach wodnych, co opisano w publikacjach Cai, X. et al., (2013), Curr. Med Chem., 20, 2572 oraz Khaled, K.A. et. al., (2003), Drug Dev. Ind. Pharm., 29, 397. Próby modyfikacji rozpuszczalności i biodostępności kwercetyny podejmowane były przez emulsyfikację, wytwarzanie nanocząstek oraz nanozawiesin oraz wytwarzanie nanokryształów, co opisano w publikacjach Jain, S. et al., (2013), Free Rad. Biol. Med., 65, 117; Liu, L. et al., (2014), Colloids Surf., B, 115, 125; Sun, M.
PL 223 377 B1 et al., (2010), J. Biomed. Nanotechnol., 6, 325 oraz Kakran, M. et al., (2012), Eur. J. Pharm. Biopharm., 80, 113. Ponadto, w publikacji Smith, A.J. et al., (2011), Mol. Pharm., 8, 1867 opisano kokryształy farmaceutyczne kwercetyny z izonikotynamidem, kofeiną oraz teobrominą, charakteryzujące się zwiększoną rozpuszczalnością oraz biodostępnością.
W publikacji Kavuru, P., (2008), MSc Thesis, University of South Florida, USA opisano kokryształy farmaceutyczne flawonoidu hesperytyny.
W publikacji Sowa, M. et al., (2012), Acta Cryst., C68, o262 opisano kokryształ farmaceutyczny flawonoidu bajkaleiny.
W amerykańskim zgłoszeniu patentowym US20100204204 opisano kokryształy flawonoidów.
Kokryształy flawonoidów fizetyny, genisteiny oraz luteoliny z nikotynamidem i izonikotynamidem zostały ujawnione w publikacjach Sowa M. et al., (2013), CrystEngComm., 15, 7696 oraz Sowa M. et al., (2013), Acta Cryst., C69, 1267.
Kokryształ flawonoidu mirycetyny i piracetamu opisano w publikacji Sowa M. et al., (2014),
J. Mol. Struct., 1058, 114.
Istotą wynalazku jest kokryształ kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, charakteryzujący się zwiększoną rozpuszczalnością w porównaniu do kwercetyny.
Wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, który polega na tym, że dihydrat kwercetyny o wzorze 1 w ilości od 25.0 do 50.0 mg i nikotynamid o wzorze 2 w ilości 21.6 do 43.2 mg, w stosunku stechiometrycznym 1:2, rozpuszcza się w 5 do 10 mL n-propanolu, całość miesza się, przesącza, a następnie pozostawia się do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej, po czym po 14 do 21 dniach zbiera się kryształy.
W odmianie sposobu otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, dihydrat kwercetyny o wzorze 1 i nikotynamid o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2 zawiesza się w acetonitrylu w objętości 2 pL na każde 50 mg kwercetyny, a następnie całość miesza przez 24 h w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany materiał mikrokrystaliczny przesącza się i suszy w temperaturze pokojowej przez okres 12 do 24 godzin, a następnie poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym lub spektrometrze FT-Raman.
W kolejnej odmianie sposobu otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, w stalowym naczyniu młyna kulowego umieszcza się dihydrat kwercetyny o wzorze 1 i nikotynamid o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2, po czym dodaje rozpuszczalnik (wodę, metanol, etanol, izopropanol, acetonitryl, chloroform, aceton lub octan etylu) w ilości 50 pL na każde 50 mg kwercetyny, a następnie mieszaninę mieli się przez 5-15 minut, przy częstości drgań 50-60 Hz. Otrzymany materiał mikrokrystaliczny suszy się w temperaturze pokojowej przez okres 12-24 godzin i poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym lub spektrometrze FT-Raman.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach jego wykonania, na schemacie reakcji oraz na rysunkach, gdzie:
Rys. 1 przedstawia zdjęcia kryształów kwercetyna-nikotynamid 1:2, widzianych pod mikroskopem stereoskopowym, z przystawką polaryzacyjną.
Rys. 2 przedstawia porównanie dyfraktogramów dihydratu kwercetyny (Que-2H2O), nikotynamidu (Nam), kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2, otrzymanego metodą roztworową (QueNam SE n-prOH), kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 otrzymanego metodą zawiesinową (QueNam SLR MeCN) oraz kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 otrzymanego metodą mechanochemiczną (poprzez współmielenie z dodatkiem octanu etylu, QueNam SDG EtOAc). Na rysunku zaznaczono położenia wybranych refleksów.
Rys. 3 przedstawia porównanie widm FT-Raman dihydratu kwercetyny (Que-2H2O), nikotynamidu (Nam), kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 otrzymanego metodą roztworową (QueNam SE n-prOH), kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 otrzymanego metodą zawiesinową (QueNam SLR MeCN) oraz kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 otrzymanego metodą mechanochemiczną (poprzez współmielenie z dodatkiem acetonu (SDG Aceton), chloroformu (SDG CHCI3), octanu etylu (SDG EtOAc), etanolu (SDG EtOH), wody (SDG H2O), acetonitrylu (SDG MeCN), izopropanolu (SDG iPrOH) oraz metanolu (SDG MeOH). Na rysunku zaznaczono położenia wybranych pasm oscylacyjnych.
Rys. 4 przedstawia widmo H NMR wykonane na próbce kokryształu kwercetyna-nikotynamid
1:2 otrzymanego metodą roztworową, rozpuszczonego w deuterowanym DMSO.
Rys. 5 przedstawia krzywą TG-DTA kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2.
PL 223 377 B1
Rys. 6 przedstawia krzywe rozpuszczalności dihydratu kwercetyny oraz kokryształu kwercet yna-nikotynamid 1:2, w mieszaninie etanol-woda 50:50 (v/v), w okresie pierwszych 2h (a) oraz w okresie 24h (b).
P r z y k ł a d 1
Dihydrat kwercetyny (25.0 mg) oraz nikotynamid (21.6 mg) rozpuszczono w 5 mL n-propanolu za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wyk onano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej. Po 14 dniach zebrano jasnożółte skupiska kryształów na dnie zlewki. Otrzymane kryształy poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym oraz spektrometrze FT-Raman.
P r z y k ł a d 2
Dihydrat kwercetyny (50.0 mg) oraz nikotynamid (43.2 mg) rozpuszczono w 10 mL n-propanolu za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wyk onano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej. Po 21 dniach zebrano jasnożółte skupiska kryształów na dnie zlewki.
P r z y k ł a d 3
Dihydrat kwercetyny (100.0 mg) oraz nikotynamid (86.3 mg) umieszczono w zlewce i dodano 4 mL acetonitrylu. Otrzymaną zawiesinę mieszano z wykorzystaniem mieszadła magnetycznego, w temperaturze pokojowej, przez okres 24 godzin. Otrzymany materiał odsączono i wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin, a następnie poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym. Porównanie otrzymanego dyfraktogramu z dyfraktogramem kokryształu otrzymanego metodą roztworową pozwala na potwierdzenie tożsamości oraz stwierdzenie 100% konwersji (Rys. 2).
P r z y k ł a d 4
Dihydrat kwercetyny (50.0 mg) oraz nikotynamid (43.2 mg) umieszczono w stalowym naczyniu o pojemności 10 mL, zawierającym dwie stalowe kulki o średnicy 7 mm. Do mieszaniny dodano 100 pL (około dwie krople) octanu etylu. Naczynie zamocowano w młynku kulowym Narva Vibrator Mill i poddano mieleniu przez 5 minut, przy częstotliwości drgań 50 Hz. Otrzymany materiał mikrokrystaliczny wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin i poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym. Porównanie otrzymanego dyfraktogramu z dyfraktogramem kokryształu otrzymanego metodą roztworową pozwala na potwierdzenie struktury oraz stwierdzenie 100% konwersji (Rys. 2).
P r z y k ł a d 5
Dihydrat kwercetyny (100.0 mg) oraz nikotynamid (86.3 mg) umieszczono w stalowym naczyniu o pojemności 10 mL, zawierającym dwie stalowe kulki o średnicy 7 mm. Do mieszaniny dodano 100 pL (około dwie krople) trichlorometanu. Naczynie zamocowano w młynku kulowym Narva Vibrator Mill i poddano mieleniu przez 15 minut, przy częstotliwości drgań 50 Hz. Otrzymany materiał mikrokr ystaliczny wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin i poddano analizie na spektrometrze FT-Raman. Porównanie otrzymanego widma z widmem wykonanym dla kokryształu otrzymanego metodą roztworową pozwala na stwierdzenie tożsamości faz oraz 100% konwersji (Rys. 3).
P r z y k ł a d 6
Dyfraktogramy proszkowe wykonano w temperaturze pokojowej, na aparacie Bruker D8 Advance wykorzystując promieniowanie Cu-Ka (λ = 1.5418 A, generowane przy 30 kV i 40 mA) i detektor VANTEC-1. Każdą próbkę analizowano pomiędzy kątami 2Θ 3° a 40°, z krokiem 0.01608° i łącznym czasem pomiaru 40 minut.
P r z y k ł a d 7
Widmo Ramana wykonano z wykorzystaniem fourierowskiego spektrometru ramanowskiego (FT-Raman, Bruker Multi-Ram) ze wzbudzeniem laserem Nd:YAG (1064 nm) i detektorem germanowym. Próbkę skanowano w zakresie 50-3600 cm- , z rozdzielczością 2 cm- .
P r z y k ł a d 8
Widmo NMR wykonano na aparacie Bruker DRX, działającym z częstotliwością 300.13 MHz i w temperaturze 27°C. Próbkę przygotowano rozpuszczając 5 mg kokryształu w 0.6 mL DMSO-d6 Wartości przesunięć chemicznych podano w odniesieniu do SiMe4.
P r z y k ł a d 9
Analizę termograwimetryczną wykonano w atmosferze azotu, na aparacie Setaram SETSYS 16/18, z prędkością ogrzewania 5°C/min i w zakresie 20-400°C.
PL 223 377 B1
P r z y k ł a d 10
Rozpuszczalność dihydratu kwercetyny oraz kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 zbadano w mieszaninie etanol-woda 50:50 (v/v), wykorzystując technikę spektroskopii UV/Vis. Fazy stałe przesiano aby otrzymać frakcje o rozmiarze ziaren pomiędzy 50 a 90 pm. Rozpuszczalność określono zawieszając ok. 500 mg fazy stałej (dihydratu kwercetyny lub kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2) w 50 mL mieszaniny etanol-woda, następnie mieszając zawiesinę za pomocą mieszadła magnetycznego, w termostatowanym (27°C) naczyniu. Próbki zawiesiny pobierane były w określonych interwałach czasowych (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 480 i 1440 min), przepuszczane przez nylonowy filtr o średnicy porów 0.45 pm i natychmiast rozcieńczane. Stężenie kwercetyny wyznaczono na podstawie uprzednio określonej zależności absorbancji od stężenia. Absorbancję mierzono przy długości fali 374 nm warunkującej brak interferencji ze strony koformera. Widma UV/Vis zarejestrowano wykorzystując dwuwiązkowy aparat Hitachi U-2900.
Kryształy otrzymywane metodą roztworową (Rys. 1) cechują się niewielkim rozmiarem oraz w ystępowaniem w zwartych skupiskach.
Porównanie dyfraktogramów proszkowych dihydratu kwercetyny, nikotynamidu oraz kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 otrzymywanego metodami roztworowymi, zawiesinowymi i mechanochemicznymi potwierdza stechiometrię faz kokrystalicznych, oraz ich czystość i tożsamość (Rys. 2).
Porównanie widm FT-Raman materiałów mikrokrystalicznych otrzymywanych na drodze współmielenia kwercetyny oraz nikotynamidu z dodatkiem rozpuszczalnika, z widmem kokryształu otrzymanego na drodze metody roztworowej i zawiesinowej potwierdza tożsamość faz (Rys. 3).
Widmo H NMR kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 rozpuszczonego w DMSO-d6 (Rys. 4) potwierdza stechiometrię fazy kokrystalicznej oraz jej czystość.
Kwercetyna-nikotynamid (1:2) 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): δ [ppm]: 12,48 (s, 1H, OH-5), 10,78 (s, 1H, OH-7), 9,37 (s, 1H, OH-4'), 9,31 (s, 1H, OH-3'), 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 2H, H-2A), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H, H-6A), 8,19 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,7 Hz, 2H, H-4A), 8,15 (s, 2H, NH2), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H-2'), 7,60 (s, 2H, NH2), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H, H-6'), 7,48 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1H, H-5A), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5'), 6,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-8), 6,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-6).
Analiza termograwimetryczna (Rys. 5) wskazuje na stabilność kokryształu kwercetynanikotynamid 1:2 do temperatury ok. 181°C, w której następują kolejno dwie przemiany endotermiczne, skutkujące jego rozkładem. Brak utraty masy do momentu rozkładu potwierdza niesolwatowany charakter kokryształu.
Porównanie krzywych rozpuszczalności dihydratu kwercetyny (Que-2H2O) oraz kokryształu kwercetyna-nikotynamid 1:2 (QueNam) (Rys. 6) wskazuje na ponad 12-krotne zwiększenie maksymalnej rozpuszczalności kwercetyny - z 0.204 mg/mL (dihydrat kwercetyny) do 2.459 mg/mL (kokryształ kwercetyna-nikotynamid 1:2). Ponadto, krzywe rozpuszczalności wskazują na wyrównanie rozpuszczalności obu form po maksymalnym czasie eksperymentu (24 h, 1440 min), będąc zachowaniem typowym dla kokryształów (tzw. Efekt „wybicia i spadochronu”), co opisano w publikacji Babu, N.J. & Nangia, A., (2011). Cryst. Growth Des., 11, 2662. Ponadto, porównanie otrzymanych wyników rozpuszczalności, z wynikami uzyskanymi uprzednio dla innych kokryształów kwercetyny (Smith et al., Mol. Pharm. (2011), 8, 1867-1876) pokazuje, że kokryształ kwercetyna-nikotynamid 1:2, o maksymalnej rozpuszczalności 2.459 mg/mL jest lepiej rozpuszczalny od opisanych kokryształów dihydratu kwercetyna-teobromina 1:1 (0.326 mg/mL), kwercetyna-izonikotynamid 1:1 (1.220 mg/mL) i solwatu metanolowego kwercetyna-kofeina 1:1 (2.018 mg/mL) oraz słabiej rozpuszczalny od kokryształu kwercetyna-kofeina 1:1 (3.627 mg/mL).
Claims (4)
1. Kokryształ kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3.
2. Sposób otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, znamienny tym, że dihydrat kwercetyny o wzorze 1 w ilości od 25.0 do 50.0 mg i nikotynamid o wzorze 2 w ilości 21.6 do 43.2 mg, w stosunku stechiometrycznym 1:2, rozpuszcza się w 5 do 10 mL n-propanolu, całość miesza się, przesącza, a następnie pozostawia się do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej, po czym po 14 do 21 dniach zbiera się kryształy.
3. Sposób otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, znamienny tym, że dihydrat kwercetyny o wzorze 1 i nikotynamid o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2 zawiesza się
PL 223 377 B1 w acetonitrylu w objętości 2 mL na każde 50 mg kwercetyny, a następnie całość miesza przez 24 h w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany materiał mikrokrystaliczny przesącza się i suszy w temperaturze pokojowej przez okres 12 do 24 godzin, a następnie poddaje analizie na dyfraktom etrze proszkowym lub spektrometrze FT-Raman.
4. Sposób otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid o wzorze 3, znamienny tym, że w stalowym naczyniu młyna kulowego umieszcza się dihydrat kwercetyny o wzorze 1 i nikotynamid o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2, po czym dodaje rozpuszczalnik wybrany z grupy: woda, metanol, etanol, izopropanol, acetonitryl, chloroform, aceton lub octan etylu w ilości 50 pL na każde 50 mg kwercetyny, a następnie mieszaninę mieli się przez 5-15 minut, przy częstości drgań 50-60 Hz, po czym otrzymany materiał mikrokrystaliczny suszy się w temperaturze pokojowej przez okres 12-24 godzin i poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym lub spektrometrze FT-Raman.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407938A PL223377B1 (pl) | 2014-04-17 | 2014-04-17 | Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407938A PL223377B1 (pl) | 2014-04-17 | 2014-04-17 | Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407938A1 PL407938A1 (pl) | 2014-12-22 |
| PL223377B1 true PL223377B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=52106939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407938A PL223377B1 (pl) | 2014-04-17 | 2014-04-17 | Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223377B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109678831A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-26 | 西安市第八医院 | 槲皮素与烟酰胺共晶体的制备方法 |
-
2014
- 2014-04-17 PL PL407938A patent/PL223377B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109678831A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-26 | 西安市第八医院 | 槲皮素与烟酰胺共晶体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL407938A1 (pl) | 2014-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60203260T2 (de) | Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs | |
| JP7134294B2 (ja) | 改善された特性を有するβ－グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
| JP6370377B2 (ja) | 非晶質形態のダサチニブの塩 | |
| Zhou et al. | Crystal structures, dissolution and pharmacokinetic study on a novel phosphodiesterase-4 inhibitor chlorbipram cocrystals | |
| KR20130016225A (ko) | 디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
| JP2018531280A6 (ja) | 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
| IL298518B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (S)–2–((2–((S–4–(difluoromethyl)–2–oxoxazolidin-3–yl)–5,6–dihydrobenzo[F]imidazo[1,2–D][1,4]oxazepin-9–yl)amino)propanamide and methods of preparation | |
| Yu et al. | The supramolecular self-assembly of 5-fluorouracil and caffeic acid through cocrystallization strategy opens up a new way for the development of synergistic antitumor pharmaceutical cocrystal | |
| Pang et al. | Modification of hygroscopicity and tabletability of l-carnitine by a cocrystallization technique | |
| WO2017009813A1 (en) | Novel caffeine cocrystals and their polymorphic forms | |
| Selivanova et al. | Crystal engineering as a scientific basis for modification of physicochemical properties of bioflavonoids | |
| Yuliandra et al. | Multicomponent crystals of mefenamic acid–tromethamine with improved dissolution rate | |
| Shen et al. | Cocrystal of curcumin with 4, 4′-bipyridine toward improved dissolution: Design, structure analysis, and solid-state characterization | |
| CN112209887B (zh) | 一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法 | |
| PL223377B1 (pl) | Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid | |
| EP3023421A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| de Azevedo et al. | The new supra molecular nano-aggregate curcumin-cucurbit [7] uril: synthesis, photophysical properties and biocompatibility evaluation | |
| EP3327020A1 (en) | Citrate salts of a janus kinase (jak) inhibitor | |
| EP3609895B1 (en) | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid | |
| Fujioka et al. | Improvement in the elution behavior of rutin via binary amorphous solid with flavonoid using a mechanochemical process | |
| CA3130256A1 (en) | L-pipecolic acid cocrystal of cannabidiol | |
| EP3255048A1 (en) | Non-crystalline form of palbociclib | |
| EP2134338A1 (en) | Hydroquinone ansamycin formulations | |
| Zaworotko et al. | Nutraceutical co-crystal compositions | |
| Dandić et al. | Novel meta N-aryl substituted 3-hydroxypyridin-4-ones and their adamantyl derivatives |