PL222777B1 - Kokryształ fizetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina - Google Patents
Kokryształ fizetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeinaInfo
- Publication number
- PL222777B1 PL222777B1 PL405443A PL40544313A PL222777B1 PL 222777 B1 PL222777 B1 PL 222777B1 PL 405443 A PL405443 A PL 405443A PL 40544313 A PL40544313 A PL 40544313A PL 222777 B1 PL222777 B1 PL 222777B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- caffeine
- physetin
- formula
- crystal
- fisetin
- Prior art date
Links
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 4
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N fisetin Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000009849 Cucumis sativus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N Fustin Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N hesperetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kokryształ fizetyna-kofeina znajdujący zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym lub kosmetycznym oraz sposób jego wytwarzania metodą roztworową oraz zawiesinową.
Fizetyna (3,7,3',4'-tetrahydroksyflawon, wzór 1) jest naturalnym związkiem pochodzenia roślinnego, należącym do grupy flawonoidów i podgrupy flawonoli. Zgodnie z publikacją Arai, Y., Watanabe,
S., Kimira, M., Shimoi, K., Mochizuki, R. & Kinae, N. (2000), J. Nutr. 130, 2243; Kimira, M., Arai, Y., Shimoi, K. & Watanabe, S. (1998), J. Epidemiol. 8, 168 fizetyna występuje głównie w truskawkach oraz innych owocach i warzywach (jabłka, kiwi, brzoskwinie, ogórek, cebula, pomidory), winie i orzechach.
Zgodnie z publikacją Ragelle, H., Crauste-Manciet, S., Seguin, J., Brossard, D., Scherman, D., Arnaud, P. & Chabot, G. G. (2012), International Journal of Pharmaceutics, 247, 452 fizetyna jest związkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie.
Z kolei w publikacji Funakoshi-Tago, M., Nakamura, K., Tago, K., Mashino, T. & Kasahara, T. (2011), Int. Immunopharmacol. 11, 1150 stwierdzono, iż fizetyna wykazuje charakterystyczne dla flawonoidów właściwości przeciwutleniające oraz stosownie do publikacji Geraets, L., Haegens, A., Brauers, K., Haydock, J. A., Vemooy, J. FL, Wouters, E. F., Bast, A. & Hageman, G. J. (2009), Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 568; Park, H. H., Lee, S., Oh., J. M., Lee, M. S., Yoon, K. H., Park, B. H., Kim, J. W., Song, H. & Kim, S.H. (2007). Pharmacol. Res., 55, 31 właściwości przeciwnowotworowe oraz przeciwzapalne.
Ponadto, zgodnie z publikacją Khan, N., Afaq, F., Syed, D. N. & Mukhtar, H. (2008), Carcinogenesis, 29, 1049 fizetyna powoduje apoptozę i wstrzymanie cyklu komórkowego w komórkach raka prostaty, okrężnicy - publikacja Lu, X., Jung, J., Cho, H. J., Lim, D. Y., Lee, H. S., Chun, H. S., Kwon, D Y. & Park, J. H. (2005), J. Nutr. 135, 2884 oraz piersi - publikacja Yang, P. M., Tseng, H. H., Peng, C. W., Chen, W. S. & Chiu, S. J. (2012), Int. J. Oncol. 40, 469.
Stosownie do publikacji Maher, P. (2009), Genes. Nutr. 4, 297 fizetyna posiada wielokierunkowy wpływ na procesy starzenia neuronów.
Z kolei pozytywny wpływ na długotrwałą pamięć myszy został wykazany w publikacji Maher, P., Akaishi, T. & Abe, K. (2006), PNAS. 103, 16568.
Fizetyna oraz rezweratol chronią zdrowe komórki przed chorobą Huntingtona, co ujawniono w publikacji Maher, P., Dargusch, R., Bodai, L., Gerard, P., Purcell, J. & Marsh, L. J. (2011), Hum. Mol. Genet. 20, 261.
Zgodnie z publikacją Zhen, L., Zhu, J., Zhao, X., Huang, W., An, Y., Li, S., Du, X., Lin, M., Wang, Q., Xu, Y. & Pan, J. (2012), Behav. Brain Res. 228, 359 fizetyna posiada również właściwości leku antydepresyjnego i zwiększa zawartość głównego wewnątrzkomórkowego przeciwutleniacza, glutationu, w komórkach, co przedstawiono w publikacji Burdo, L, Schubert, D. & Maher, P. (2008), Brain Res. 1189, 12.
W publikacji Rostagno, M. A., Manchon, N., D'Arrigo, M., Guillamon, E., Villares, A., GarciaLafuente, A., et al. (2011), Analytica Chimica Acta, 685, 204 opisano, że kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna, wzór 2) jest naturalnym alkaloidem roślinnym, występującym m. in. w kawie, herbacie i nasionach kakaowca (i produktach z nich wytwarzanych, jak czekolada). Jako związek biologicznie czynny, znana jest ze stymulacji ośrodkowego układu nerwowego oraz przyspieszania metabolizmu. Kofeina jest związkiem farmaceutycznie akceptowalnym i może być stosowana jako składnik preparatów farmaceutycznych i suplementów diety.
Kokrystalizacja od kilku lat jest jedną z obiecujących metod modyfikowania niekorzystnych parametrów fizykochemicznych substancji farmaceutycznie czynnych. W roku 2011 opublikowano pierwszą publikację dotyczącą kokrystalizacji flawonoidów w aspekcie farmaceutycznym. Otrzymany kokryształ kwercetyny i kofeiny charakteryzuje się 14-krotnie zwiększoną rozpuszczalnością i 10-krotnie zwiększoną biodostępnością w porównaniu z kwercetyną.
Termin kokryształ nie posiada jednoznacznej definicji i jest przedmiotem rozległej debaty - publikacja Aitipamula, S., et. al. (2012), Cryst. Growth Des. 12, 2147. Jedna z definicji zakłada, że kokryształ jest strukturalnie homogenicznym ciałem stałym, zawierającym dwa (lub więcej) składników w określonej stechiometrii, które pozostają w obojętnej elektrycznie formie, a w warunkach pokojowych są ciałami stałymi. Głównym składnikiem kokryształu farmaceutycznego jest substancja farmaceutycznie czynna (ang. API), pozostałe zwane są koformerami.
PL 222 777 B1
Niewystarczająca biodostępność fizetyny stoi na przeszkodzie ku opracowywaniu skutecznych leków, preparatów farmaceutycznych oraz suplementów diety i jest związana z niewielką rozpuszczalnością w środowiskach wodnych (< 1 mg/g). Próby modyfikacji rozpuszczalności fizetyny podejmowane były poprzez kompleksowanie cyklodekstrynami - publikacja Guzzo, M. R., Uemi, M., Donate, P.
M., Nikolaou, S., Machado, A. E. H. & Okano, L. T. (2006), J. Phys. Chem. A. 110, 10545, wytwarzanie nanoemulsji lub formulacji liposomalnych - publikacja Mignet, N., Seguin, J., Ramos Romano, M., Brulle, L., Touil, Y. S., Scherman, D., Bessodes, M. & Chabot, G. G. (2012), Int. J. Pharm. 423, 69.
W publikacji Smith, A. J., Kavuru, P., Wojtas, Ł., Zaworotko, M. J. & Shytle, R. D. (2011), Mol. Pharm. 8, 1867 opisano kokryształy farmaceutyczne kwercetyny.
W następnej publikacji Kavuru, P. (2008), MSc Thesis, University of South Florida, USA opisano kokokryształy hesperytyny.
W jeszcze innej publikacji Sowa, M., Slepokura, K. & Matczak-Jon, E. (2012), Acta Cryst. C68, o262 ujawniono kokryształ bajkaleiny.
Przykłady niektórych znanych kokryształów flawonoidów ujawniono w amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr US 2010 0 204 204.
Zwiększenie rozpuszczalności fizetyny na drodze kokrystalizacji nie było dotychczas przedmiotem badań. Kokryształy fizetyny z nikotynamidem i izonikotynamidem zostały ujawnione w publikacji Sowa, M., Ślepokura, K. & Matczak-Jon, E. (2013), Cryst. Eng. Comm., 15, 7696.
Istotą wynalazku jest kokryształ fizetyna-kofeina o wzorze 3.
Wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina o wzorze 3, który polega na tym, że fizetynę o wzorze 1 w ilości od 25 do 50 mg i kofeinę o wzorze 2 w ilości od 34 do 68 mg w stosunku stechiometrycznym 1:2 rozpuszcza się w od 5 do 10 ml etanolu lub metanolu, po czym całość miesza się, przesącza, a następnie pozostawia się do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej, po czym po 4 do 14 dniach zbiera się kryształy.
W odmianie sposobu otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina o wzorze 3, fizetynę o wzorze 1 i kofeinę o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2 zawiesza się w octanie etylu w ilości 2 ml na każde 50 mg fizetyny, a następnie całość miesza przez 24 h w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany materiał mikrokrystaliczny przesącza się i suszy w temperaturze pokojowej przez okres 12 do 24 godzin, a następnie poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach jego wykonania oraz na rysunkach gdzie: rys. 1 przedstawia część niezależną komórki elementarnej kokryształu fizetyna-kofeina, wraz z numeracją atomów i wiązaniami wodorowymi (przerywane linie), rys. 2 przedstawia upakowanie cząsteczek w sieci krystalicznej, ukazujące tworzenie warstwy molekularnej na drodze wiązań wodorowych (przerywane linie), rys. 3 przedstawia porównanie dyfraktogramu teoretycznego kokryształu fizetyna-kofeina (FisCaf calc) z eksperymentalnym dyfraktogramem proszkowym wykonanym dla próbki otrzymanej przez odparowanie roztworu etanolowego (FisCaf SE MeOH). Różnice w wartościach kąta 2Θ wynikają z kontrakcji kryształu, zachodzącej podczas jego chłodzenia w trakcie pomiaru dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego, rys. 4 przedstawia porównanie dyfraktogramu proszkowego wykonanego dla próbki kokryształu fizetyna-kofeina, otrzymanej przez odparowanie roztworu etanolowego (FisCaf SE MeOH) z dyfraktogramem wykonanym dla próbki kokryształu fizetynakofeina, otrzymanej metodą zawiesinową (FisCaf slurry EtOAc), rys. 5 przedstawia widmo FT-Raman kokryształu fizetyna-kofeina, rys. 6 przedstawia widmo FT-IR kokryształu fizetyna-kofeina, rys. 7 przedstawia krzywą TG-DTA kokryształu fizetyna-kofeina.
P r z y k ł a d 1
Fizetynę (50 mg, 0,175 mmol) oraz kofeinę (68 mg, 0,350 mmol) rozpuszczono w 9 ml metanolu za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wykonano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie, pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej. Po 4 dniach zebrano jasnożółte kryształy na dnie zlewki. Spośród otrzymanych kryształów wybrano monokryształ do analizy rentgenostrukturalnej.
P r z y k ł a d 2
Fizetynę (25 mg, 0,087 mmol) oraz kofeinę (34 mg, 0,175 mmol) rozpuszczono w 9 ml etanolu (96%) za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wykonano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie, pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej. Po 14 dniach zebrano jasnożółte kryształy na dnie zlewki.
PL 222 777 B1
P r z y k ł a d 3
Fizetynę (100,0 mg, 0,350 mmol) oraz kofeinę (135,8 mg, 0.700 mmol) umieszczono w zlewce i dodano 4ml octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę mieszano z wykorzystaniem mieszadła magnetycznego, w temperaturze pokojowej, przez okres 24 godzin. Otrzymany materiał odsączono i wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin, a następnie poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym. Porównanie otrzymanego dyfraktogramu z dyfraktogramem kokryształu otrzymanego metodą roztworową pozwala na potwierdzenie struktury oraz stwierdzenie 100% konwersji (rys. 4).
P r z y k ł a d 4
Analizę rentgenograficzną wykonano w temperaturze -173°C, na czterokołowym dyfraktometrze Kuma KM-4-CCD o geometrii kappa, z kamerą CCD Sapphire 2, wykorzystując promieniowanie Moκα (κ = 0,71073 A). Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano z wykorzystaniem programów CRYSALISCCD i CRYSALISRED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi wykorzystując program SHELXS-2013 i udokładniono z wykorzystaniem programu SHELXL-2013.
P r z y k ł a d 5
Dyfraktogramy proszkowe wykonano w temperaturze pokojowej, na aparacie Bruker D8 Advance wykorzystując promieniowanie Cu-κα (κ = 1,5418 A) przy 30 kV i 40 mA i detektor VANTEC-1. Każdą próbkę analizowano pomiędzy kątami 2Θ 3° a 40°, z krokiem 0,01608° i łącznym czasem pomiaru 40 minut.
P r z y k ł a d 6
Widmo Ramana wykonano z wykorzystaniem fourierowskiego spektrometru ramanowskiego (FT-Raman, Bruker Multi-Ram) ze wzbudzeniem laserem Nd:YAG (1064 nm) i detektorem germano-1 -1 wym. Próbkę skanowano w zakresie 50-3600 cm-1, z rozdzielczością 2 cm-1.
P r z y k ł a d 7
Widmo IR wykonano z wykorzystaniem próżniowego, fourierowskiego spektrometru podczerwieni (FT-IR, Bruker Vertex 70v) w technice osłabionego całkowitego odbicia, przy wykorzystaniu jednoodbiciowej przystawki ATR z kryształem diamentowym. Próbkę skanowano w zakresie 4000-400 -1 -1 cm-1, z rozdzielczością 2 cm-1.
P r z y k ł a d 8
Analizę termograwimetryczną wykonano w atmosferze azotu, na aparacie Setaram SETSYS 16/18, z prędkością ogrzewania 5°C/min i w zakresie 20-400°C.
Kokryształ fizetyna-kofeina krystalizuje w grupie przestrzennej P1 układu trójskośnego. Wybrane dane krystalograficzne znajdują się w tabeli 1.
T a b e l a 1
Wybrane dane krystalograficzne kokryształu fizetyna-kofeina
| C15H10O6 · 2C8H10N4O2 | α = 66,25(4)° | R[F2 > 2σ^2)] = 0,066 |
| Mr = 674,63 | β = 79,39(3)° | wR(F2) = 0,122 |
| Układ trójskośny, P1 | γ = 81,05(3)° | GoF = S = 1,00 |
| α = 7,553(2) A | V= 1460,6(9) A3 | Refleksów zmierzonych = 14653 |
| b = 14,247(5) A | Z = 2 | Refleksów niezależnych = 7142 |
| c = 15,149(5) A | T = 100(2) K | Refleksów obserwowanych = 3262 |
| Rint = 0,064 |
Część niezależna komórki elementarnej kokryształu fizetyna-kofeina (rys. 1) zawiera jedną cząsteczkę fizetyny oraz dwie cząsteczki kofeiny, w formach obojętnych elektrycznie. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje tworzenie warstw molekularnych na drodze wiązań wodorowych zilustrowanych na rys. 2.
Otrzymane widma FT-Raman i FT-IR (rys. 4 i 5) są charakterystyczne dla kokryształu fizetynakofeina i pozwalają na jego jednoznaczną identyfikację.
Analiza termograwimetryczna wskazuje na stabilność kokryształu fizetyna-kofeina do temperatury ok. 220°C, w której rozpoczyna się jego rozkład. Brak utraty masy do momentu rozkładu potwierdza niesolwatowany charakter kokryształu (rys. 6). Rozkład kokryształu związany jest w pierwszej kolejności z utratą dwóch cząsteczek kofeiny (ubytek masy obliczony - 57,6%, zmierzony - 56,6%).
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kokryształ fizetyna-kofeina o wzorze 3.
- 2. Sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina o wzorze 3, znamienny tym, że fizetynę o wzorze 1 w ilości od 25 do 50 mg i kofeinę o wzorze 2 w ilości od 34 do 68 mg w stosunku stechiometrycznym 1:2 rozpuszcza się w od 5 do 10 ml etanolu lub metanolu, po czym całość miesza się, przesącza, a następnie pozostawia się do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej, po czym po 4 do 14 dniach zbiera się kryształy.
- 3. Sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina o wzorze 3, znamienny tym, że fizetynę o wzorze 1 i kofeinę o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2 zawiesza się w octanie etylu w ilości 2 ml na każde 50 mg fizetyny, a następnie całość miesza przez 24 h w temperaturze pokojowej, po czym otrzymany materiał mikrokrystaliczny przesącza się i suszy w temperaturze pokojowej przez okres 12 do 24 godzin, a następnie poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405443A PL222777B1 (pl) | 2013-09-26 | 2013-09-26 | Kokryształ fizetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405443A PL222777B1 (pl) | 2013-09-26 | 2013-09-26 | Kokryształ fizetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL405443A1 PL405443A1 (pl) | 2014-05-12 |
| PL222777B1 true PL222777B1 (pl) | 2016-09-30 |
Family
ID=50636987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL405443A PL222777B1 (pl) | 2013-09-26 | 2013-09-26 | Kokryształ fizetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL222777B1 (pl) |
-
2013
- 2013-09-26 PL PL405443A patent/PL222777B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL405443A1 (pl) | 2014-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sowa et al. | Improving solubility of fisetin by cocrystallization | |
| EP2531196B1 (en) | Pterostilbene cocrystals | |
| US9120766B2 (en) | Methods of making cocrystals | |
| Luo et al. | Pharmaceutical cocrystals of naringenin with improved dissolution performance | |
| Sowa et al. | Cocrystals of fisetin, luteolin and genistein with pyridinecarboxamide coformers: crystal structures, analysis of intermolecular interactions, spectral and thermal characterization | |
| K Jain et al. | Cyclin-dependent kinase inhibition by flavoalkaloids | |
| Wang et al. | Solid-state characterization of optically pure (+) Dihydromyricetin extracted from Ampelopsis grossedentata leaves | |
| JP6720280B2 (ja) | 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| Choquesillo-Lazarte et al. | Halogen bonded cocrystals of active pharmaceutical ingredients: pyrazinamide, lidocaine and pentoxifylline in combination with haloperfluorinated compounds | |
| TWI537270B (zh) | Ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ之結晶型式 | |
| Zaini et al. | Improving dissolution rate of piperine by multicomponent crystal formation with saccharin | |
| WO2015170345A1 (en) | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib | |
| Gołdyn et al. | Synthon hierarchy in theobromine cocrystals with hydroxybenzoic acids as coformers | |
| Gao et al. | Complexation with aromatic carboxylic acids expands the solid-state landscape of berberine | |
| Chadha et al. | Cocrystallization in nutraceuticals | |
| PL222777B1 (pl) | Kokryształ fizetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-kofeina | |
| Octavia et al. | Multicomponent Crystals of Piperine-Nicotinic Acid: The Physicochemical and Dissolution Rate Properties. | |
| US20170051002A1 (en) | Rebaudioside A Crystal And Its Preparation Method And Use | |
| PL223376B1 (pl) | Kokryształ genisteina-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu genisteina-kofeina | |
| PL218833B1 (pl) | Kokryształ fizetyna-izonikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-izonikotynamid | |
| PL218893B1 (pl) | Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamid | |
| IL266056B2 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| EP3924324A1 (en) | L-pipecolic acid cocrystal of cannabidiol | |
| KR101422189B1 (ko) | 신규한 로테논 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| Dias | Production of quercetin cocrystals by gas antisolvent method (GAS) |