PL218893B1 - Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamid - Google Patents
Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamidInfo
- Publication number
- PL218893B1 PL218893B1 PL401412A PL40141212A PL218893B1 PL 218893 B1 PL218893 B1 PL 218893B1 PL 401412 A PL401412 A PL 401412A PL 40141212 A PL40141212 A PL 40141212A PL 218893 B1 PL218893 B1 PL 218893B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nicotinamide
- physetin
- crystal
- formula
- hemietanolate
- Prior art date
Links
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 title claims description 36
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 title claims description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 4
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 7
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 4
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N fisetin Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 2
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000009849 Cucumis sativus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N Fustin Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FNUPUYFWZXZMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000824268 Kuma Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N baicalein Chemical compound O1C2=CC(=O)C(O)=C(O)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N hesperetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kokryształ hemietanolatu fizetyna - nikotynamid znajdujący zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym i kosmetycznym.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna nikotynamid.
Z publikacji Arai, Y., Watanabe, S., Kimira, M., Shimoi, K., Mochizuki, R. & Kinae, N. (2000). J. Nutr. 130, 2243-2250 oraz Kimira, M., Arai, Y., Shimoi, K. & Watanabe, S. (1998). J. Epidemiol. 8, 168-175 wiadomo, iż fizetyna (3,7,3',4'-tetrahydroksyflawon, wzór 1) jest naturalnym związkiem pochodzenia roślinnego, należącym do grupy flawonoidów i podgrupy flawonoli. Występuje głównie w truskawkach oraz innych owocach i warzywach (jabłka, kiwi, brzoskwinie, ogórek, cebula, pomidory), winie i orzechach.
W publikacji ] Ragelle, H., Crauste-Manciet, S., Seguin, J., Brossard, D., Scherman, D., Amaud,
P. & Chabot, G. G. (2012). International Journal of Pharmaceutics. 247, 452-459 ujawniono, że fizetyna jest związkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie.
Ponadto w publikacji Funakoshi-Tago, M., Nakamura, K., Tago, K., Mashino, T. & Kasahara, T. (2011). Int. Immunopharmacol. 11, 1150-1159 wykazano, że posiada ona właściwości charakterystyczne dla flawonoidów - przeciwutleniające.
Z kolei w publikacjach Geraets, L., Haegens, A., Brauers, K., Haydock, J. A., Vemooy, J. H., Wouters, E. F., Bast, A. & Hageman, G. J. (2009). Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 568-603 oraz Park, H. H., Lee, S., Oh., J. M., Lee, M. S., Yoon, K. H., Park, B. H., Kim, J. W., Song, H. & Kim, S.H. (2007). Pharmacol Res. 55, 31-37 stwierdzono, że związek ten posiada właściwości przeciwnowotworowe przeciwzapalne.
Fizetyna powoduje apoptozę i wstrzymanie cyklu komórkowego w komórkach raka prostaty zgodnie z publikacją Khan, N., Afaq, F., Syed, D. N. & Mukhtar, H. (2008). Carcinogenesis. 29, 10491056, okrężnicy zgodnie z publikacją Lu, X., Jung, J., Cho, H. J., Lim, D. Y., Lee, H. S., Chun, H. S., Kwon, D. Y. & Park, J. H. (2005). J. Nutr. 135, 2884-2890 i piersi zgodnie z publikacją Yang, P. M., Tseng, H. H., Peng, C. W., Chen, W. S. & Chiu, S. J. (2012). Int. J. Oncol. 40, 469-478.
Fizetyna posiada wielokierunkowy wpływ na procesy starzenia neuronów co ujawniono w publikacji Maher, P. (2009). Genes Nutr. 4, 297-307, pozytywny wpływ na długotrwałą pamięć została wykazana dla myszy co opisano w publikacji Maher, P., Akaishi, T. & Abe, K. (2006). PNAS. 103, 16568-16573.
Fizetyna oraz rezweratol chronią zdrowe komórki przed chorobą Huntingtona - wykazano w publikacji Maher, P., Dargusch, R., Bodai, L., Gerard, P., Purcell, J. & Marsh, L. J. (2011). Hum. Mol. Genet. 20, 261-270.
Zgodnie z publikacją Zhen, L., Zhu, J., Zhao, X., Huang, W., An, Y., Li, S., Du, X., Lin, M., Wang, Q., Xu, Y. & Pan, J. (2012). Behav. Brain Res. 228, 359-366 fizetyna posiada również właściwości leku antydepresyjnego i zwiększa zawartość glutationu w komórkach, głównego wewnątrzkomórkowego przeciwutleniacza, zgodnie z publikacją Burdo, J., Schubert, D. & Maher, P. (2008). Brain Res. 1189, 12-22.
W publikacji Sauve AA. NAD+ and vitamin B3: from metabolism to therapies. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:883-93 ujawniono, iż nikotynamid o wzorze 2 jest rozpuszczalną w wodzie witaminą z grupy B3, syntezowaną z kwasu nikotynowego lub dostarczaną do organizmu wraz z pokarmem.
Ponadto w publikacjach Sauve AA. NAD+ and vitamin B3: from metabolism to therapies. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:883-93 oraz Niren NM. Pharmacologic doses of nicotinamide in the treatment of inflammatoryskin conditions: a review. Cutis 2006; 77:11-6 opisano, iż nikotynamid uczestniczy w szeregu procesów biologicznych, takich jak produkcja energii czy synteza kwasów tłuszczowych. Jego właściwości pozwalają na leczenie pelagry, łuszczycy, schizofrenii i cukrzycy typu 1.
Nikotynamid znajduje się na liście związków dopuszczonych do bezpiecznego stosowania jako dodatki do produktów spożywczych (tzw. lista GRAS tworzona przez FDA - Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków), dzięki czemu znajduje szerokie zastosowanie w kokrystalizacji farmaceutycznie czynnych kwasów karboksylowych oraz może być stosowany jako składnik preparatów farmaceutycznych i suplementów diety.
Kokrystalizacja od kilku lat jest jedną z obiecujących metod modyfikowania niekorzystnych parametrów fizykochemicznych substancji farmaceutycznie czynnych. W roku 2011 opublikowano pierwszą publikację dotyczącą kokrystalizacji flawonoidów w aspekcie farmaceutycznym. Otrzymany koPL 218 893 B1 kryształ kwercetyny i kofeiny charakteryzuje się 14-krotnie zwiększoną rozpuszczalnością i 10-krotnie zwiększoną biodostępnością w porównaniu z kwercetyną.
Termin kokryształ nie posiada jednoznacznej definicji i jest przedmiotem rozległej debaty w publikacji Aitipamula, S., et al. (2012). Cryst. Growth Des. 12, 2147-2152. Jedna z definicji zakłada, że ko kryształ jest strukturalnie homogenicznym ciałem stałym, zawierającym dwa składniki w określonej stechiometrii, które pozostają w obojętnej elektrycznie formie a w warunkach pokojowych są ciałami stałymi. Głównym składnikiem ko kryształu jest substancja farmaceutycznie czynna (ang. API), drugi zwany jest koformerem.
Niewystarczająca biodostępność fizetyny stoi na przeszkodzie ku opracowywaniu skutecznych leków, preparatów farmaceutycznych oraz suplementów diety i jest związana z niewielką rozpuszczalnością w środowiskach wodnych (<1 mg/g [3]). Próby modyfikacji rozpuszczalności fizetyny podejmowane były poprzez kompleksowanie cyklodekstrynami zgodnie z publikacją Guzzo, M. R., Uemi, M., Donate, P. M., Nikolaou, S., Machado, A. E. H.& Okano, L. T. (2006). J. Phys. Chem. A. 110, 1054510551, wytwarzanie nanoemulsji lub formulacji liposomalnych, co opisano w publikacji Mignet, N., Seguin, J., Ramos Romano, M., Brulle, L., Touil, Y. S., Scherman, D., Bessodes, M. & Chabot, G. G. (2012). Int. J. Pharm. 423, 69-76.
W publikacji Smith, A. J., Kavuru, P., Wojtas, Ł., Zaworotko, M. J. & Shytle, R. D. (2011). Mol. Pharm. 8, 1867-1876 opisano kokryształ farmaceutyczny kwercetyny.
W publikacji Kavuru, P. (2008). MSc Thesis, University of South Florida, USA opisano kokryształ farmaceutyczny hesperytyny.
W innej publikacji Sowa, M., Ślepokura, K. & Matczak-Jon, E. (2012). Acta Cryst. C68, 0262-0265 opisano kokryształ farmaceutyczny bajkaleiny.
Przykłady niektórych ze znanych kokryształów flawonoidów ujawniono w amerykańskim zgłoszeniu patentowym: US 20100204204.
Zwiększenie rozpuszczalności fizetyny na drodze kokrystalizacji nie było dotychczas przedmiotem badań. Aktualnie nie są znane żadne inne kokryształy fizetyny, poza związkiem będącym przedmiotem tego wynalazku.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest kokryształ hemietanolatu fizetyna - nikotynamid o wzorze 3.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid o wzorze 3 polegający na tym, że fizetynę o wzorze 1 w ilości od 25 do 50 mg i nikotynamid o wzorze 2 w ilości od 150 do 300 mg miesza się z od 5 do 10 mL etanolu, po czym całość miesza się, przesącza się, a następnie pozostawia się w temperaturze pokojowej do powolnego odparowania, a po 14 do 18 dniach zbiera się kryształy.
W innej odmianie sposobu otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid o wzorze 3 w stalowym naczyniu młyna kulowego mieli się fizetynę o wzorze 1 i nikotynamid o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2, po czym dodaje się etanol w ilości 50 na każde 50 mg fizetyny, a następnie mieszaninę poddaje się mieleniu przez czas od 5 do 45 minut, przy częstości drgań 50-60 Hz, i tak otrzymany materiał mikrokrystaliczny suszy się w temperaturze pokojowej przez czas od 12 do 24 godzin i poddaje się analizie na dyfraktometrze proszkowym.
Wynalazek został bliżej przedstawiony na rysunkach, na których Fig. 1 przedstawia zdjęcia otrzymanych tą metoda kryształów, wykonane pod mikroskopem stereoskopowym, Fig. 2 przedstawia część niezależną komórki elementarnej kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid 1:2, wraz z numeracją atomów i wiązaniami wodorowymi. Fig 3. Przedstawia upakowanie cząsteczek w sieci krystalicznej, ukazujące (a) tworzenie łańcucha molekularnego, (b) oddziaływania pomiędzy łańcuchami prowadzące do utworzenia warstwy molekularnej oraz (c) oddziaływania między warstwami molekularnymi prowadzące do utworzenia sieci trójwymiarowej, Fig. 4 przedstawia porównanie dyfraktogramu teoretycznego kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid (FISNAM calc,) z eksperymentalnym dyfraktogramem proszkowym (FISNAM SE EtOH,). Fig 5. Przedstawia porównanie dyfraktogramu teoretycznego kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid 1:2 (FISNAM calc) z dyfraktogramem produktu syntezy metodą mielenia z dodatkiem etanolu (FISNAM LAG EtOH), Fig. 6 i 7 przedstawiają dyfraktogram eksperymentalny odpowiednio fizetyny i nikotynamidu, Fig. 8 przedstawia dyfraktogram proszkowy mieszaniny fizetyny i nikotynamidu (FIS + NAM PM) w porównaniu do dyfraktogramu teoretycznego kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid wraz z zaznaczonymi refleksami diagnostycznymi oraz schemacie reakcji i w przykładach jego wykonania.
PL 218 893 B1
P r z y k ł a d 1
Fizetynę (25 mg, 0,086 mmol) oraz nikotynamid (200 mg, 1,638 mmol) rozpuszczono w 5 mL etanolu (99,8%) za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wykonano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej (23°C). Po 18 dniach zebrano jasno-żółte, płytkowate kryształy na dnie zlewki (Rysunek 1). Spośród otrzymanych kryształów wybrano monokryształ do analizy rentgenostrukturalnej. Wykonanie dyfraktogramu proszkowego całości otrzymanych kryształów wyklucza obecność innych produktów oprócz zamierzonego kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid 1:2.
P r z y k l a d 2
Fizetynę (50 mg, 0,171 mmol) oraz nikotynamid (250 mg, 2,047 mmol) rozpuszczono w 9 mL etanolu (99,8%) za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono folią spożywczą i wykonano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej (23°C). Po 14 dniach zebrano jasno-żółte, płytkowate kryształy na dnie zlewki. Wykonanie dyfraktogramu proszkowego całości otrzymanych kryształów wyklucza obecność innych produktów oprócz zamierzonego kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid 1:2.
P r z y k ł a d 3
Fizetynę (75 mg, 0,257 mmol) oraz nikotynamid (63 mg, 0,514 mmol) umieszczono w stalowym naczyniu o pojemności 10 mL, zawierającym dwie stalowe kulki o średnicy 7 mm. Do mieszaniny dodano 100 μΐ (około dwie krople) etanolu. Naczynie zamocowano w młynku kulowym Narva Vibrator Mili i poddano mieleniu przez 30 minut, przy częstotliwości drgań 50 Hz. Otrzymany materiał mikrokrystaliczny wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin i poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym. Porównanie otrzymanego dyfraktogramu z dyfraktogramem teoretycznym dla kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid 1:2 pozwala na stwierdzenie 100% konwersji.
P r z y k ł a d 4
Analizę rentgenograficzną wykonano w temperaturze -173°C, na czterokołowym aparacie Kuma KM4-CCD o geometrii kappa. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano z wykorzystaniem programów CrysAlisCCD i CrysAlisRED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi wykorzystując program SHELXS-97 i udokładniono z wykorzystaniem programu SHELXL-97. Dyfraktogramy proszkowe wykonano w temperaturze pokojowej, na aparacie Bruker D8 Advance wykorzystując promieniowanie Cu-Ka (λ = 1.5418A) przy 30 kV i 40 mA i detektor VANTEC-1. Każdą próbkę analizowano pomiędzy kątami 2Θ 3° a 40°, z krokiem 0.01608° i łącznym czasem pomiaru 40 minut.
Kokryształ hemietanolatu fizetyna - nikotynamid krystalizuje w grupie przestrzennej P21/c układu jednoskośnego. Wybrane dane krystalograficzne znajdują się w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Dane krystalograficzne | |
| C15H10O6^C6H6N2OO,5C2H5OH | |
| Mr = 546,51 | V = 2465,5 (12) A3 |
| Układ jednoskośny, P2Jc | Z = 4 |
| a = 7,449 (2) A | T = 100 (2) K |
| b = 33,320 (8) A | |
| c = 10,028 (3) A | F[F2 > 2σ (F2)] = 0,048 |
| β = 97,88 (3)° |
Wybrane dane krystalograficzne hemietanolatu kokryształu fizetyna - nikotynamid
Część niezależna komórki elementarnej zawiera jedną cząsteczkę fizetyny, dwie cząsteczki nikotynamidu oraz pół cząsteczki etanolu (Fig. 2). Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje istnienie łańcuchów molekularnych, zorganizowanych w warstwy molekularne (Fig. 3a i 3b). Warstwy molekularne tworzą trójwymiarową naprzemienną sieć ABAB na drodze trzech typów oddziaływań (Fig. 3c) - wiązań wodorowych w których uczestniczą łańcuchy cząsteczek nikotynamidu A i nikotyPL 218 893 B1 namidu B oraz homomolekularnych wiązań wodorowych między centrosymetrycznymi cząsteczkami fizetyny.
Dyfraktogramy proszkowe fizetyny oraz nikotynamidu znajdują się na Fig. 6 i 7. Fig. 8 zawiera dyfraktogram mieszaniny obu związków w porównaniu z dyfraktogramem teoretycznym kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid. Zaznaczone strzałkami refleksy są refleksami diagnostycznymi, tzn. pozwalającymi na obserwacje zachodzenia kokrystalizacji (przejścia od substratów do produktu) i określania czystości produktu. Intensywność refleksów zaznaczonych strzałką skierowaną w dół maleje do zera wraz z postępem kokrystalizacji, refleksy zaznaczone strzałkami skierowanymi w górę pojawiają się w miarę zachodzenia kokrystalizacji.
Claims (3)
1. Kokryształ hemietanolatu fizetyna - nikotynamid o wzorze 3.
2. Sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid o wzorze 3, znamienny tym, że fizetynę o wzorze 1 w ilości od 25 do 50 mg i nikotynamid o wzorze 2 w ilości od 150 do 300 mg miesza się z od 5 do 10 mL etanolu, po czym całość miesza się, przesącza się, a następnie pozostawia się do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej, a po 14 do 18 dniach zbiera się kryształy.
3. Sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna - nikotynamid o wzorze 3, znamienny tym, że w stalowym naczyniu młyna kulowego mieli się fizetynę o wzorze 1 i nikotynamid o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:2, po czym dodaje się etanol w ilości 50 gL na każde 50 mg fizetyny, a następnie mieszaninę poddaje się mieleniu przez czas od 5 do 45 minut, przy częstości drgań 50-60 Hz, i tak otrzymany materiał mikrokrystaliczny suszy się w temperaturze pokojowej przez czas od 12 do 24 godzin i poddaje się analizie na dyfraktometrze proszkowym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401412A PL218893B1 (pl) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401412A PL218893B1 (pl) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401412A1 PL401412A1 (pl) | 2013-06-10 |
| PL218893B1 true PL218893B1 (pl) | 2015-02-27 |
Family
ID=48539643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401412A PL218893B1 (pl) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218893B1 (pl) |
-
2012
- 2012-10-30 PL PL401412A patent/PL218893B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401412A1 (pl) | 2013-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Temozolomide–hesperetin drug–drug cocrystal with optimized performance in stability, dissolution, and tabletability | |
| Vasisht et al. | Enhancing biopharmaceutical parameters of bioflavonoid quercetin by cocrystallization | |
| Li et al. | Two cocrystals of berberine chloride with myricetin and dihydromyricetin: crystal structures, characterization, and antitumor activities | |
| Gecibesler et al. | The isolation of secondary metabolites from Rheum ribes L. and the synthesis of new semi-synthetic anthraquinones: Isolation, synthesis and biological activity | |
| EP2531196B1 (en) | Pterostilbene cocrystals | |
| Sa et al. | Novel salt cocrystal of chrysin with berberine: preparation, characterization, and oral bioavailability | |
| Sowa et al. | Cocrystals of fisetin, luteolin and genistein with pyridinecarboxamide coformers: crystal structures, analysis of intermolecular interactions, spectral and thermal characterization | |
| US20160097142A1 (en) | Methods of making cocrystals | |
| Choquesillo-Lazarte et al. | Halogen bonded cocrystals of active pharmaceutical ingredients: pyrazinamide, lidocaine and pentoxifylline in combination with haloperfluorinated compounds | |
| Ji et al. | Copper (II) and cadmium (II) complexes derived from Strandberg-type polyoxometalate clusters: Synthesis, crystal structures, spectroscopy and biological activities | |
| Yang et al. | Improving the dissolution behaviors and bioavailability of abiraterone acetate via multicomponent crystal forms | |
| CN101434600B (zh) | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 | |
| Halder et al. | Benzaldehyde thiosemicarbazone complexes of platinum: Syntheses, structures and cytotoxic properties | |
| CN107163011A (zh) | 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
| Rehman et al. | Natural urease inhibitors from Aloe vera resin and Lycium shawii and their structural-activity relationship and molecular docking study | |
| Lamoral-Theys et al. | Simple di-and trivanillates exhibit cytostatic properties toward cancer cells resistant to pro-apoptotic stimuli | |
| Liu et al. | Synthesis, structure, antitumor activity of novel pharmaceutical co-crystals based on bispyridyl-substituted α, β-unsaturated ketones with gallic acid | |
| Gao et al. | Complexation with aromatic carboxylic acids expands the solid-state landscape of berberine | |
| Zhang et al. | Cocrystals of flavonoids with 4, 4′-ethylenebispyridine: Crystal structures analysis, dissolution behavior, and anti-tumor activity | |
| CN104086617B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物、制备方法及其用途 | |
| AU2012236275B2 (en) | Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof | |
| Ostrowska et al. | Anticancer effects of O-aminoalkyl derivatives of alloxanthoxyletin and seselin | |
| Chen et al. | Structure properties of scoparone: Polymorphs and cocrystals | |
| Xu et al. | Synthesis and crystal structures of C24-epimeric 20 (R)-ocotillol-type saponins | |
| PL218893B1 (pl) | Kokryształ hemietanolatu fizetyna-nikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu hemietanolatu fizetyna-nikotynamid |