PL222235B1 - Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej pochodne witaminy B3 - Google Patents

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 222235 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 389430 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/127 (2006.01) A61K 8/14 (2006.01) A61K 31/455 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 02.11.2009 A61K 8/67 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej pochodne witaminy B3

	(73) Uprawniony z patentu:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.05.2011 BUP 10/11	CENTRUM BADAWCZO-ROZWOJOWE NOVASOME SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Wrocław, PL
	(72) Twórca(y) wynalazku:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	JOANNA KUŁDO, Wrocław, PL
29.07.2016 WUP 07/16	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Magdalena Krekora

PL 222 235 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej pochodne witaminy B3 oraz substancje pomocnicze, który przeznaczony jest do wytwarzania produktów leczniczych lub kosmetyków.

Witamina B3 znana jest również pod nazwami: kwas nikotynowy, niacyna, amid kwasu nikotynowego, nikotynamid. Jej działanie polega na transferze energii w komórkach, która to ma wpływ na homeostazę całego organizmu, a więc również na procesy chorobotwórcze. Badania wykazały jej zabezpieczające działanie przed chorobami związanymi z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, które to może prowadzić między innymi do tzw. chorób cywilizacyjnych (choroby krążenia, hypercholestemia, otyłość itp.). Ilość witaminy B3 niezbędnej do uzyskania trwałego efektu redukcji ryzyka zapadnięcia na choroby układu krążenia może doprowadzić do ciężkiej niewydolności wątroby i jelit, a także nietolerancji glukozy (Knip M. et al. Diabetologia 2000).

Dalsze badania skoncentrowano nad możliwością wykorzystania pochodnych witaminy B3 oraz ich aplikacją. W badaniach przeprowadzonych na pacjentach ze zmianami i/lub chorobami zapalnymi skóry wykazano, że użycie pochodnej witaminy B3 jest około 100-krotnie efektywniejsze niż użycie tej samej ilości witaminy B3 (Gębicki J. et al. Pol. J. Pharmacol. 2003). W patencie EP1147086 i WO2005067927 opisano wykorzystanie pochodnych witaminy B3 do łagodzenia objawów, leczenia oraz profilaktyki chorób skóry, objawiających się obrzękiem, rumieniem, wykwitami, rozszerzeniem powierzchniowych naczyń krwionośnych oraz złuszczaniem, świądem i pieczeniem skóry. Z kolei w patencie WO2007074406 opisano wykorzystanie pochodnych witaminy B3 w celu regulacji zaburzeń profilu lipidowego (cholesteroli i trójglicerydów).

Pomimo stwierdzonego w literaturze korzystnego działania pochodnych witaminy B3 na niektóre z wymienionych schorzeń (Wozniacka A et al. Clinical Dermatology 2005; Gębicki J. et al. Pol. J. Pharmacol. 2003) istnieje potrzeba znalezienia nośnika (środka/ów wspomagających penetrację substancji aktywnej przez skórę) soli pochodnych witaminy B3 dla zastosowań naskórnych, który umożliwiałby jej skuteczne transdermalne dostarczanie do docelowego miejsca działania. Dotychczas opisane działania pochodnych witaminy B3 zaaplikowanych naskórnie dotyczą głównie chorób i zmian skóry, które wpływają niekorzystnie na stan skóry i na jej integralność (np. wykwity skórne, pryszcze, rany). W takich przypadkach stratum corneum, czyli rogowa część naskórka, czy nawet głębsze warstwy skóry, są uszkodzone, ułatwiając penetrację związków aktywnych do i przez skórę, co z kolei ma wpływ na zwiększenie stężenia substancji aktywnej w miejscu potencjalnego działania. Naskórne zastosowanie tych samych pochodnych do leczenia chorób, łagodzenia objawów i zapobiegania schorzeniom związanym z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, czy też ogólnie chorób krążenia, gdzie skóra jest najczęściej nienaruszona, spotyka się jednak z problemem pokonania bariery stratum corneum, co dla pochodnych witaminy B3 ze względu na ich strukturę chemiczną stanowi istotną barierę.

Zwiększenie skuteczności przechodzenia substancji aktywnych przez skórę uzyskuje się poprzez fizyczne, biochemiczne lub chemiczne modyfikacje skóry (Foldvari M. PSTT 2000; Thong H.-Y. et al. Skin Pharmacol Physiol 2007).

Jednym ze znanych sposobów zwiększenia przechodzenia substancji przez skórę jest zastosowanie liposomów, które to są pęcherzykami o małych rozmiarach, a ich średnica wynosi zwykle od

0,05 do 5 ąm. Powstają one na skutek dyspersji naturalnych, syntetycznych lub o zmodyfikowanej strukturze fosfolipidów w środowisku wodnym i ułożone są w sferyczne podwójne warstwy. Liposomy mogą zawierać wiele koncentrycznie ułożonych podwójnych warstw, rozdzielonych kanałami wodnymi (pęcherzyki wieloblaszkowe - MLV) lub też mogą zawierać pojedynczą podwójną warstwę błonową (pęcherzyki jednoblaszkowe); wśród tej grupy wyróżniamy pęcherzyki jednoblaszkowe o małych rozmiarach (SUV) i o dużych rozmiarach (LUV). Podwójna warstwa lipidów jest utworzona z dwóch pojedynczych warstw lipidów o hydrofobowym regionie końcowym i hydrofilowym regionie początkowym. W podwójnej warstwie błonowej hydrofobowe części końcowe pojedynczych warstw lipidowych są zwrócone ku środkowi podwójnej warstwy, natomiast hydrofilowe części początkowe są zwrócone ku fazie wodnej (Torchilin V.P. Nat Rev Drug Discov. 2005).

W kompozycjach liposomowych do stosowania na skórę zwiększenie skuteczności przechodzenia substancji aktywnej uzyskuje się na kilka sposobów, które to są ściśle związane ze składem lipidowym liposomów oraz ich mechanizmem działania. Mechanizm przechodzenia przez skórę formulacji liposomowych można przedstawić w następujących etapach: substancja aktywna opuszcza liposomy jeszcze na skórze i pokonuje barierę skóry niezależnie od liposomów, innym znanym mechaniPL 222 235 B1 zmem jest wnikanie liposomów głęboko w stratum corneum i podmienianie lub fuzjowanie z lipidami skóry, przez co następuje rozluźnienie struktury skóry poprawiające przechodzenie substancji aktywnej, liposomy mogą również tworzyć rezerwuar substancji aktywnej w skórze lub transmigrować przez skórę do naczyń krwionośnych dostarczając substancję aktywną do krwioobiegu (El Maghraby G.M. et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008).

Znane są również różne sposoby wytwarzania liposomów (lub szerzej - struktur lipidowych). Dobranie najefektywniejszego sposobu wytwarzania zależy w dużej mierze od rodzaju formulacji, w jakiej mają się one znajdować i przede wszystkim, od struktury i właściwości fizyko-chemicznych substancji aktywnej, jaka ma być w liposomach zawarta (Mura P. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2007, El Maghraby G.M. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2006).

Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej pochodne witaminy B3, o składzie, który charakteryzowałby się optymalnym przechodzeniem substancji czynnej przez skórę zdrową o nienaruszonej strukturze straliim corneum, czy głębszych warstw skóry.

Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej pochodne witaminy B3 i substancje pomocnicze według wynalazku charakteryzuje się tym, że pochodne witaminy B3 wybrane z grupy obejmującej: fizjologicznie akceptowalne sole 1-metylonikotynamidu, korzystnie chlorek, benzoesan, salicylan, octan, cytrynian lub mleczan, rozpuszcza się z utworzeniem roztworu w wodzie i miesza z lipidem lub materiałem lipido-podobnym, wybranym z grupy obejmującej: fosfatydyiocholinę, fosfatydyloetanolaminę, fosfatydyloserynę, fosfatydyloglicerol, czy fosfatydyloinozytol, rozpuszczonym w rozpuszczalnikach należących do grupy alkoholi lub glikoli, które mogą mieszać się z wodą, ewentualnie razem z innymi typowymi składnikami, takimi jak przeciwutleniacz lub środek bakteriobójczy, wcześniej rozpuszczonymi w rozpuszczalniku, przy czym mieszanie prowadzi się w temperaturze od około 20°C do około 75°C, po czym stosując wstrząsanie, mieszanie, wibracje, homogenizowanie, działanie ultradźwiękami, naprężeniami ścinającymi, zamrażanie i rozmrażanie lub filtrację z zastosowaniem właściwego ciśnienia napędowego tworzy się struktury lipidowe (liposomy) zawierające pochodne witaminy B3, a powstałą zawiesiną poddaje się filtracji.

Korzystnie podczas rozpuszczania lipidów lub materiałów lipido-podobnych oraz substancji pomocniczych rozpuszczalnik utrzymuje się w temperaturze około 70°C ± 5°C.

Korzystnie wytwarzanie liposomów prowadzi się przez filtrację, przy czym materiał filtrujący zawiera pory o rozmiarach od 100 do 400 nm, zwłaszcza od 100 do 200 nm, przy czym można stosować szereg filtrów kolejno lub równolegle. Korzystnie filtracja prowadzona jest co najmniej dwukrotnie. Korzystnie proces kolejnych filtracji jest prowadzony z wykorzystaniem materiału filtracyjnego o zmiennej wielkości porów, przy czym zmiana wielkości porów następuje z większej na mniejszą.

Korzystnie proces filtracji prowadzi się w temperaturze od 20 do 80°C.

Korzystnie fosfolipidy znajdujące się w kompozycji liposomowej otrzymywanej sposobem według wynalazku występują w formie jedno- lub wielowarstwowych liposomów, których wielkość zawiera się pomiędzy 20 nm a 5 pm, korzystniej 40 nm do 500 nm.

Korzystnie do kompozycji liposomowej dodaje się pojedynczo lub w dowolnej kombinacji składniki zdolne do modyfikacji skóry lub do przenikania przez barierę skóry wybrane z grupy obejmującej cholesterol oraz substancje powierzchniowo czynne, a także inne chemiczne modyfikatory skóry, przeciwutleniacze, środki konserwujące, akceptowalne farmaceutycznie i kosmetycznie składniki wspomagające działanie substancji aktywnej.

Korzystnie lipidy lub materiały lipido-podobne stosuje się w ilości od 0,1 do 20% całkowitej masy preparatu.

Korzystnie jako przeciwutleniacz stosuje się octan tokoferolu, laurynian tokoferolu, mirystynian tokoferolu, palmitynianu tokoferolu, oleinian tokoferolu, linolenian tokoferolu, polioksyetyleno(POE)-bursztynian tokoferolu, kwas askorbinowy i jego sole, izoaskorbinian, kwasy (2 lub 3 lub 6)-oalkilo-askorbinowe, estry askorbinowe w tym estry kwasów 6-olauroilo-, mirystoilo-, palmitoilo-, oleilo- lub linoleilo-L-askorbinowych oraz N-acetylocysteiny, a także lub utlenione związki, takie jak; wodorosiarczyn sodowy, pirosiarczyn sodowy, mocznik; środki chelatujące, takie jak EDTA; inne przeciwutleniacze: beta-karoten, bilirubina, kwas moczowy, flawonoidy, sulfotlenki, glutation, pochodne tiohistydyny, triazole, taniny, kwas cynamonowy, pochodne kwasów hydroksycynamonowych i ich estrów korzystnie w ilości 0,012 do 20% wagowych.

Korzystnie jako środki konserwujące stosuje się pojedynczą substancję lub ich dowolną mieszankę z grupy: krezol, 4-chloro-m-krezol, p-chloro-m-ksylenol, dichlorofen, heksachlorofen, alkiloparabeny, takie jak metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-paraben w ilości 0,012 do 20% wagowych.

PL 222 235 B1

Jako składniki wzmacniające działanie substancji aktywnej korzystnie stosuje się: kofeinę, witaminy, sole niesterydowych leków przeciwzapalnych, statyny (inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A HMG-CoA).

Kompozycję liposomową w postaci aerozolu, żelu, kremu, pianki, maści albo emulsji.

W kompozycji według wynalazku można stosować chemiczne modyfikatory skóry wybrane z grupy związków takich jak: rozpuszczalniki, sulfotlenki, 1-podstawione alkilowe pochodne azacykloheptanonu i jego pochodne, pyrolidony, mocznik i jego pochodne, N.N-alkilowe pochodne aminooctanów, surfaktanty, terpeny i ich pochodne, kwasy karboksylowe i ich estry, estry alkilowe, cyklodekstryny.

Jako środek zwiększający przenikanie wybiera się spośród 1-acylo-azacykloheptan-2-onów, 1-acylo-glukozydów, 1-acylopolioksyetylenów, 1-acylo-sacharydów, 2-n-acylo-cykloheksanonów, 2-n-acylo-1,3-dioksolanów (SEPA), 1,2,3-trojacylo-gliceryn, 1-alkanoli, kwasów 1-alkanowych, octanów 1-alkilowych, 1-alkilo-amin, 1-alkilo-n-alkilo-polioksyetylenów, alkilokarboksylanów 1-alkilowych, n-alkilo-beta-D-tioglukozydów, 1-alkilo-glicerydów, propylenoglikoli 1-alkilowych, 1-alkilopolioksyetylenów, (1-alkilo)-2-pirolidonów, acetooctanów alkilowych, glikoli alkilenowych, sulfotlenków alkilo-metylowych (alkilo-DMSO), propionianów alkilowych, siarczanów alkilowych, dwuacylo-bursztynianów, N,N-dwumetyloaminooctanów dwuacylowych (DDAA), N,N-dwumetylo-aminoizopropionianów dwuacylowych (DDAIP), fenyloalkiloamin. Kwasy karboksylowe występujące w kompozycji liposomowej korzystnie należą do grupy nasyconych lub nienasyconych kwasów o długości łańcucha węglowego C10-C22, przykładowo mogą to być kwasy: laurynowy, mirystynowy, palmitynowy, stearynowy, arachidowy, oleinowy, linolowy, linolenowy i inne.

Kompozycja liposomowa według wynalazku zawiera akceptowalne farmaceutycznie rozpuszczalniki, takie jak alkohole o ilości węgli C2-C4 w ilości od 0,5% do 20%, najkorzystniej etanol lub glikol propylenowy, oraz wodę w ilości od 95% do 20%. Rozpuszczalniki mogą stanowić akceptowalne farmaceutycznie lub w kosmetyce ekstrakty lub wyciągi z roślin takie jak glikolowy ekstrakt z nasion kasztanowca, glikolowy ekstrakt z liści aloesu itp.

Zakres stężeń substancji dodatkowych stosowanych w preparacie, między innymi środków zwiększających przenikanie, sięga do 5% dla etanolu, do 20% dla glikolu propylenowego, 0,5 do 5% dla mirystynianu izopropylowego, od 0,01 do 1% dla kwasów karboksylowych, około 1% dla olejku miętowego, od 0,1 do 2% L-mentolu, do 1% kofeiny. Korzystnie sumaryczna zawartość wagowa substancji pomocniczych takich jak rozpuszczalniki, środki zwiększające przenikanie przez skórę, czy inne substancje aktywne wspomagające działanie pochodnych witaminy B3 wynosi od 0,001% do 20% całkowitej masy preparatu.

Frakcja lipidowa w postaci liposomów może zawierać substancje aktywną oraz rozpuszczalniki lub inne substancje wpływające na skuteczność przechodzenia przez skórę i może stanowić produkt gotowy w postaci płynu lub może stanowić półprodukt do wytworzenia innej formy preparatów naskórnych, takich jak żel, krem, emulsja itp.

Środek zwiększający konsystencję wybrano spośród farmaceutycznie lub biologicznie akceptowalnych hydrofilowych polimerów, takich jak częściowo eteryfikowane pochodne celulozy, obejmujące karboksymetylo-, hydroksyetylo-, hydroksypropylo-, hydroksypropylometylo- lub metylo-celulozę; całkowicie syntetyczne polimery hydrofilowe, obejmujące poliakrylany, polimetakrylany, poli(hydroksyletylo)-, poli(hydroksypropylo)-, poli(hydroksypropylometylo)-metakrylany, poliakrylonitryl, sulfonian metallilu, polietyleny, polioksyetyleny, poliglikole etylenowe, poliglikololaktyd etylenowy, poliglikolodwuakrylan etylenowy, poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, poli(propylometakrylamid), kopolimer polifumaranu propylenowego i poliglikolu etylenowego, poloksamery, poliaspartamid, kwas hialuronowy (sieciowany hydrazyną), silikon; naturalne żywice zawierające alginiany, karragenina, żywica guaranowa, żelatyna, tragakanta, pektyna (amidowana), ksantan, kolagen chitozanowy, agaroza; ich mieszanin i dalszych pochodnych lub kopolimerów.

Kompozycję liposomową wytwarzaną według sposobu można stosować do leczenia lub wspomagania w leczeniu chorób zapalnych związanych z niewłaściwym funkcjonowaniem śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym, czy zaburzoną produkcją śródbłonkowej prostacykliny PG12, na przykład w przypadku chorób związanych z niskim poziomem HDL, hipercholesterolemią czy hipertriglicerydemia, a także zapalenia skóry, w szczególności oparzeń, oparzeń słonecznych czy zaleczania blizn.

Kompozycja liposomową zawiera lipidy lub substancje lipido-podobne oraz inne chemiczne modyfikatory skóry zdolne do przenikania przez barierę skóry. Jako modyfikatory korzystnie stosuje się lipidy lub materiały lipido-podobne oraz substancje powierzchniowo czynne. Dodatkowo kompozycja

PL 222 235 B1 liposomową może zawierać inne akceptowalne do użytku farmaceutycznego lub kosmetycznego składniki, korzystnie wpływające na stabilność frakcji lipidowej preparatu, takie jak przeciwutleniacze, cholesterol, związki konserwujące, a także inne substancje chemiczne znane jako chemiczne modyfikatory skóry.

Kompozycja liposomową według wynalazku może zawierać inne akceptowane farmaceutycznie i w kosmetyce składniki, które potencjalnie posiadają właściwości wspomagające działanie substancji aktywnej. Korzystnie do grupy tej należą: kofeina, witaminy, sole niesterydowych leków przeciwzapalnych, statyny (inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A HMG-CoA).

Wybrane pochodne witaminy B3 znajdujące się w kompozycji liposomowej, stanowią fizjologicznie akceptowane sole 1-metylonikotynamidu, korzystnie chlorek, benzoesan, salicylan, octan, cytrynian, i mleczan. Korzystnie, zawartość wagowa pochodnych witaminy B3 wynosi od 0,01% do około 10% wagowo w stosunku do całkowitej masy preparatu.

Kompozycja liposomowa według wynalazku zawiera pochodne witaminy B3 w ilości wagowej od 0,01% do około 10%, lipidy w ilości wagowej od 0,1% do 20%, farmaceutycznie akceptowalny rozpuszczalnik, który poza wodą może stanowić alkohol o ilości węgli C2-C4, glikol, rozpuszczalnik w formie ekstraktu lub wyciągu roślinnego w ilości wagowej od 0,5% do 20%, chemiczne modyfikatory skóry od 0,001% do 20%.

Kompozycja liposomowa według wynalazku występuje w postaci płynu lub z odpowiednimi dodatkami jako aerozol, żel, krem, pianka, maść, emulsja albo inna postać naskórna.

Kompozycja liposomowa według wynalazku może mieć postać żelu, który składa się usieciowanego znanym czynnikiem sieciującym karbopolu w ilości od 0,5% do 2,0% wagowych.

Przedmiot wynalazku ilustrują poniżej zamieszczone przykłady nie ograniczając jego sposobu.

P r z y k ł a d 1.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 2,0% kwas oleinowy 0,1% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 12,9% chlorek 1-metyl nikotynamidu 5,0% woda 80,0%

Wytwarzanie:

Wyszczególnione ilości fosfatydocholiny oraz kwasu oleinowego rozpuszcza się w glikolowym ekstrakcie z liści aloesu, który spełnia rolę rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik utrzymuje się w stanie gorącym (około 70°C) do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Powstałą mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze z wodnym roztworem substancji aktywnej. Wytworzone surowe zawiesiny poddaje się działaniu ultradźwięków w celu wytworzenia mniejszych wymieszanych pęcherzyków lipidowych. Wytworzone zawiesiny poddaje się filtracji przez membranę filtracyjną o średnicy porów 100-400 nm. Filtrację prowadzi się w temperaturze pomiędzy od 20°C do 75°C, najczęściej stosuje się filtrację w granicach 20-40°C. Filtrację powtarza się, co najmniej dwukrotnie. Powstała zawiesina lipidowa jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie od jej wytworzenia.

P r z y k ł a d 2.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 20,00% glikol propylenowy 20,00% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,25% woda 58,75%

Wytwarzanie:

Zawiesinę liposomową przygotowuje się jak w przykładzie 1 stosując wyszczególnione ilości wymienionych substancji.

P r z y k ł a d 3.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 1,0% uwodorniona fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 1,0% kwas stearynowy 0,2% glikol propylenowy 15,0% chlorek 1-metylonikotynamidu 2,0% woda 80,8%

PL 222 235 B1

Wytwarzanie:

Zawiesinę liposomową przygotowuje się jak w przykładzie 1 stosując wyszczególnione ilości wymienionych substancji. Etap filtracji prowadzi się w temperaturze pomiędzy 50 a 80°C. Optymalna temperatura procesu filtracji mieści się w granicach 65-75°C.

P r z y k ł a d 4.

Przygotowano zawiesinę o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 20,00% glikol propylenowy 15,00% cytrynian 1-metylonikotynamidu 1,25% woda 63,75%

Wytwarzanie:

Zawiesinę liposomową przygotowuje się jak w przykładzie 1 stosując wyszczególnione ilości wymienionych substancji.

P r z y k ł a d 5.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,40% kwas oleinowy 0,02% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 2,58% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,00% karbomer 0,80% trietanolamina 1,20% p-hydroksybenzoesan metylu 0,04% woda 93,96%

Wytwarzanie:

Zawiesinę liposomową przygotowuje się jak w przykładzie 1, mieszając glikolową mieszaninę wyszczególnionych ilości fosfatydylocholiny i kwasu oleinowego z wodnym roztworem chlorku 1-metylonikotynamidu i postępując dalej według przykładu. Otrzymaną zawiesinę liposomową łączy się z przygotowanym wcześniej hydrożelem. Preparację hydrożelu przeprowadza się poprzez mieszanie wodnej zawiesiny karbomeru w ilości 1% wagowy aż do uzyskania jednorodnej dyspersji. Do dyspersji dodaje się p-hydroksybenzoesan metylu, pełniący w formulacji funkcję środka konserwującego. Karbomer, który jest polimerem anionowym kwasu akrylowego, jest jedynie częściowo rozpuszczalny w wodzie. Podczas powolnego mieszania spęczniały karbomer sieciuje się poprzez zmianę pH dowolnym czynnikiem neutralizującym, który w tym przykładzie opisującym sposób według wynalazku stanowi trietanolamina. W wyniku neutralizacji zasadą nieorganiczną lub organiczną dochodzi do wytworzenia żelu i powstania produktu o wysokiej lepkości. Tak przygotowany żel łączy się z zawiesiną liposomową i miesza do uzyskania jednorodnej formulacji żelowej. Stosunek wagowy zawiesiny liposomowej do usieciowanego hydrożelu wynosi 1:4.

P r z y k ł a d 6.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 4,00% glikol propylenowy 4,00% chlorek 1-metylonikotynamidu 0,25% karbomer 0,80% trietanolamina 1,20% p-hydroksybenzoesan metylu 0,04% woda 89,71%

Wytwarzanie:

Preparat w postaci żelu przygotowuje się jak w przykładzie 5 stosując wyszczególnione ilości wymienionych substancji.

P r z y k ł a d 7.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,50% uwodorniona fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,50% kwas stearynowy 0,10% glikol propylenowy 7,55% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,00%

PL 222 235 B1 karbomer

15% NaOH p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu woda

0,75%

1,35%

0,075%

0,075%

88,10%

Wytwarzanie:

Wyszczególnione ilości wymienionych fosfatydylocholina oraz kwasu stearynowego rozpuszcza się w glikolu propylenowym. Rozpuszczalnik utrzymuje się w stanie gorącym (około 70°C) do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C z wodnym roztworem substancji aktywnej. Wytworzone zawiesiny poddaje się filtracji przez membranę filtracyjną o średnicy porów 100-400 nm. Filtrację prowadzi się w temperaturze pomiędzy 65-75°C, najlepiej w temperaturze 70°C. Filtrację należy powtórzyć co najmniej pięciokrotnie. Powstała zawiesina lipidowa jest wmieszana w przygotowany wcześniej hydrożel. Żel przygotowuje się jak w przykładzie 5, zawieszając w nim wyszczególnione ilości p-hydroksybenzoesanu metylu i propylu.

P r z y k ł a d 8.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 2,00% kwas laurynowy 0,05% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 10,00% karbomer 1,00%

15% NaOH 1,80% p-hydroksybenzoesan metylu 0,05% chlorek 1-metylonikotynamidu 0,25% woda 84,80%

Wytwarzanie:

Preparat w postaci żelu przygotowuje się jak w przykładzie 5 stosując wyszczególnione ilości wymienionych substancji.

P r z y k ł a d 9.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 5,00% lizo-fosfatydylocholina 0,10% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 10,00% etanol 5,00% karbom er 1,00%

15% NaOH 1,80 p-hydroksybenzoesan metylu 0,05% mleczan 1-metylonikotynamidu 0,25%

Woda 76,80

Wytwarzanie:

Preparat w postaci żelu przygotowuje się jak w przykładzie 5 stosując wyszczególnione ilości wymienionych substancji.

P r z y k ł a d 10.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 2,00% kwas oleinowy 0,10% cholesterol 0,30% mirystynian izopropylu 0,50% olejek miętowy 0,50% glikolowy ekstrakt z liści aloesu 10,00% karbomer 1,00% trietanolamina 1,50% p-hydroksybenzoesan metylu 0,15% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,00% kofeina 0,10% woda 82,85%

Wytwarzanie:

PL 222 235 B1

Preparat przygotowuje się poprzez zmieszanie frakcji lipidowej powstałej w wyniku rozpuszczenia fosfatydylocholiny i kwasu oleinowego w glikolowym rozpuszczalniku w 70°C oraz frakcji wodnej zawierającej pochodną witaminy B3. Zmieszane frakcje poddaje się działaniu ultradźwięków przez 15 minut, a następnie filtracji przez membranę filtracyjną o średnicy porów 100-400 nm w temperaturze pokojowej. Uzyskaną zawiesinę łączy się z przygotowanym wcześniej hydrożelem, Hydrożel przygotowuje się jak w przykładzie 5. Do gotowego żelu dodaje się mieszaninę cholesterolu, mirystynianu izpopropylu i olejku miętowego oraz 10%-wy wodny roztwór kofeiny tak, aby ilości dodanych składników stanowiły podany procent wagowy.

P r z y k ł a d 11.

Przygotowano żel o składzie w procentach wagowych fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,50% uwodorniona fosfatydylocholina pochodzenia naturalnego 0,50% kwas stearynowy 0,10%

L-mentol 0,10% etanol 0,50% glikol propylenowy 6,50% karbomer 0,75%

15% NaOH 1,35% p-hydroksybenzoesan metylu 0,05% chlorek 1-metylonikotynamidu 1,00% kofeina 0,05% woda 88,60%

Wytwarzanie:

Preparat przygotowuje się poprzez zmieszanie frakcji lipidowej powstałej w wyniku rozpuszczenia fosfatydylocholin i kwasu stearynowego w glikolowym rozpuszczalniku w 70°C oraz frakcji wodnej zawierającej pochodną witaminy B3. Proces mieszania przeprowadza się w temperaturze 70°C. Zmieszane frakcje poddaje się filtracji przez membranę filtracyjną o średnicy porów 100-400 nm w temperaturze pomiędzy 65-75°C. Uzyskaną zawiesinę łączy się z przygotowanym wcześniej hydrożelem. Hydrożel przygotowuje się jak w przykładzie 5. Do gotowego żelu dodaje się L-mentol rozpuszczony w etanolu oraz 10%-wy wodny roztwór kofeiny tak, aby ilości dodanych składników stanowiły podany procent wagowy.

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej pochodne witaminy B3 i substancje pomocnicze, znamienny tym, że pochodne witaminy B3 wybrane z grupy obejmującej: fizjologicznie akceptowalne sole 1-metylonikotynamidu, korzystnie chlorek, benzoesan, salicylan, octan, cytrynian lub mleczan, rozpuszcza się w wodzie i miesza z lipidem lub materiałem lipido-podobnym wybranym z grupy obejmującej: fosfatydylocholinę, fosfatydyloetanolaminę, fosfatydyloserynę, fosfatydyloglicerol, czy fosfatydyloinozytol, rozpuszczonym w rozpuszczalnikach należących do grupy alkoholi lub glikoli, które mogą mieszać się z wodą oraz innymi substancjami pomocniczymi wcześniej rozpuszczonymi w rozpuszczalniku, przy czym mieszanie prowadzi się w temperaturze od około 20°C do około 75°C po czym stosując wstrząsanie, mieszanie, wibracje, homogenizowanie, działanie ultradźwiękami, naprężeniami ścinającymi, zamrażanie i rozmrażanie lub filtrację z zastosowaniem właściwego ciśnienia napędowego tworzy się struktury lipidowe zawierające pochodne witaminy B3, a powstałą zawiesinę poddaje się filtracji.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura rozpuszczania lipidów lub materiałów lipido-podobnych oraz substancji pomocniczych w rozpuszczalniku wynosi około 70°C ± 5°C.
3. 3. Sposób według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienny tym, że proces tworzenia się liposomów ze struktur lipidowych odbywa się poprzez filtrację z wykorzystaniem materiału filtrującego zawierającego pory o rozmiarach od 100 do 400 nm.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że korzystnie stosuje się materiał filtrujący o porach od 100 do 200 nm.
5. 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że proces filtracji jest prowadzony co najmniej dwukrotnie.

   PL 222 235 B1
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że proces kolejnych filtracji jest prowadzony z wykorzystaniem materiału filtracyjnego o zmiennej wielkości porów, przy czym zmiana wielkości porów następuje z większej na mniejszą.
7. 7. Sposób według dowolnego z zastrz. od 3 do 6, znamienny tym, że proces filtracji prowadzi się w temperaturze od 20°C do 80°C.
8. 8. Sposób według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienny tym, że otrzymane liposomy mogą występować w formie jedno- lub wielowarstwowych liposomów, których wielkość zawiera się pomiędzy 20 nm a 5 gm, korzystnie między 40 nm a 500 nm.
9. 9. Sposób według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienny tym, że do kompozycji liposomowej dodaje się pojedynczo lub w dowolnej kombinacji składniki zdolne do modyfikacji skóry lub do przenikania przez barierę skóry wybrane z grupy obejmującej cholesterol oraz substancje powierzchniowo czynne, a także inne chemiczne modyfikatory skóry, przeciwutleniacze, środki konserwujące, akceptowalne farmaceutycznie i kosmetycznie składniki wspomagające działanie substancji aktywnej.
10. 10. Sposób według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienny tym, że lipidy lub materiały lipido-podobne stosuje się w ilości od 0,1 do 20% całkowitej masy preparatu.
11. 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz stosuje się octan tokoferolu, laurynian tokoferolu, mirystynian tokoferolu, palmitynianu tokoferolu, oleinian tokoferolu, linolenian tokoferolu, polioksyetyleno(POE)bursztynian tokoferolu, kwas askorbinowy i jego sole, izoaskorbinian, kwasy (2 lub 3 lub 6)-oalkiloaskorbinowe, estry askorbinowe w tym estry kwasów

    6-olauroiIo-, mirystoilo-, palmitoilo-, oleilo- lub linoleilo-L-askorbinowych oraz N-acetylocysteiny, a także lub utlenione związki, takie jak: wodorosiarczyn sodowy, pirosiarczyn sodowy, mocznik; środki chelatujące, takie jak EDTA; inne przeciwutleniacze: beta-karoten, bilirubina, kwas moczowy, flawonoidy, sulfotlenki, glutation, pochodne tiohistydyny, triazole, taniny, kwas cynamonowy, pochodne kwasów hydroksycynamonowych i ich estrów korzystnie w ilości 0,012 do 20% wagowych.
12. 12. Sposób według zastrz. 9 albo 10 albo 11, znamienny tym, że jako środki konserwujące stosuje się pojedynczą substancję lub ich dowolną mieszankę z grupy: krezol, 4-chIoro-m-krezol, p-chloro-m-ksylenol, dichlorofen, heksachlorofen, alkiloparabeny, takie jak metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-paraben w ilości 0,012 do 20% wagowych.
13. 13. Sposób według dowolnego z zastrz. od 9 do 12, znamienny tym, że jako składniki wzmacniające działanie substancji aktywnej korzystnie stosuje się: kofeinę, witaminy, sole n iesterydowych leków przeciwzapalnych, statyny (inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutaryIokoenzymu A HMG-CoA).
14. 14. Sposób według dowolnego z zastrz. od 9 do 13, znamienny tym, że wytwarza się kompozycję liposomową w postaci aerozolu, żelu, kremu, pianki, maści albo emulsji.