PL221542B1 - Kompozycja na bazie celekoksybu oraz sposób jej otrzymywania - Google Patents
Kompozycja na bazie celekoksybu oraz sposób jej otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL221542B1 PL221542B1 PL394614A PL39461411A PL221542B1 PL 221542 B1 PL221542 B1 PL 221542B1 PL 394614 A PL394614 A PL 394614A PL 39461411 A PL39461411 A PL 39461411A PL 221542 B1 PL221542 B1 PL 221542B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- celecoxib
- mixture
- cel
- amorphous
- crystalline
- Prior art date
Links
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009646 cryomilling Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- -1 ethanol) Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja na bazie celekoksybu, która oprócz celekoksybu zawiera maltozę acetylowaną stanowiącą wagowo nie mniej niż 5% składu mieszaniny. Ponadto przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania powyższej kompozycji charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie, miesza się krystaliczny celekoksyb w postaci proszku z krystaliczną maltozą acetylowaną w postaci proszku, po czym w drugim etapie mieszaninę topi się w temperaturze od 162°C do temperatury nie powodującej degradacji składników mieszaniny, a następnie miesza się do czasu uzyskania jednorodnego roztworu, po czym w ostatnim etapie tak otrzymaną mieszaninę witryfikuje się poprzez szybkie jej schłodzenie do temperatury zbliżonej do 15°C, otrzymując stabilną, amorficzną kompozycję.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja na bazie celekoksybu (CEL) o jednorodnej i stabilnej postaci amorficznej, znajdująca zastosowanie zwłaszcza jako niesteroidowy lek przeciwzapalny oraz sposób jej otrzymywania.
Jednym z najbardziej ważkich problemów współczesnego przemysłu farmaceutycznego jest poprawienie biodostępności już istniejących lekarstw poprzez modyfikowanie ich własności fizykochemicznych. Obecnie znakomita większość leków przygotowywana jest w postaci krystalicznej. T ego typu układy są termodynamicznie stabilne, łatwo określić ich właściwości fizyko-chemiczne oraz najlepsze warunki przechowywania. Liczne badania wykazały jednak, że lekarstwa w formie krystalicznej są słabo przyswajalne przez organizm ludzki. Z tego powodu, konieczne jest stosowanie stosunkowo dużych dawek leków, aby osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny. W rezultacie niekorzystne skutki uboczne stosowanych lekarstw są znaczące. Jedną z metod znacząco poprawiających biodostępność lekarstw jest przekształcanie ich formy krystalicznej w formę amorficzną. Termin „forma amorficzna” kompozycji oznacza materiał w stanie stałym, pozbawiony regularnej krystalicznej struktury, tzn. którego cząsteczki nie posiadają dalekozasięgowego uporządkowania. W wielu przypadkach układy, których cząsteczki nie posiadają dalekozasięgowego uporządkowania, wykazują lepszą rozpuszczalność w wodzie, a w konsekwencji korzystniejszą biodostępność niż ich odpowiednik krystaliczny, co zostało opisane między innymi w: Paradkar AR, Chauhan B, Yamamura S, Pawar AP. Preparation and characterization of glassy celecoxib, Drug. Dev. Ind. Pharm., 29, 739 (2003) oraz Albano AA, Phuapradit W, Sandhu HK, Shah NH. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability, US Patent 6482847 (2002).
Oprócz tego, że forma amorficzna wpływa na wzrost chemicznej reaktywności substancji leczniczej (co daje możliwość dozowania mniejszych dawek leku) to czas wchłaniania z przewodu pokarmowego lekarstw w postaci amorficznej jest o wiele krótszy w porównaniu do form krystalicznych tych substancji (jest to niezwykle ważne np. w przypadku lekarstw przeciwbólowych). Niestety amorficzne lekarstwa także nie są doskonałymi układami, ponieważ nie są stabilne termodynamicznie i podczas przechowywania mogą przekształcić się do postaci krystalicznej, tracąc przy tym pozytywne cechy lepszej biodostępności wynikające ze słabo uporządkowanej struktury. Jedną z takich niestabilnych amorficznych substancji jest niesteroidowy lek przeciwzapalny - celekoksyb.
Badania twórców niniejszego wynalazku (opisane między innymi w: K. Grzybowska, M. Paluch, A. Grzybowski, Z. Wojnarowska, L. Hawelek, K. Kołodziejczyk, K. L. Ngai Molecular Dynamics and Physical Stability of Amorphous Anti-Inflammatory Drug: Celecoxib, J. Phys. Chem. B 114, 1279212801,2010 r.) wykazały, że amorficzny celekoksyb przygotowany różnymi metodami tj.
(i) szybkie schłodzenie stopionej formy krystalicznej, tzw. witryfikację, (ii) mielenie w młynku kriogenicznym, (iii) liofilizację, charakteryzuje się bardzo słabą stabilnością i niezwykle łatwo rekrystalizuje podczas przechowywania w warunkach normalnych T=20°C, tzn. w temperaturze znacznie niższej niż temperatura przejścia szklistego CEL (Tg=53°C). Dla zilustrowania tego problemu na fig. 1 rysunku pokazano wyniki wyk onanych pomiarów dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego zwitryfikowanego oraz kriomielonego CEL (linia przerywana - pomiar wykonany natychmiast po przygotowaniu amorficznej próbki) oraz podczas jego przechowywania w temperaturze pokojowej T=20°C (linie ciągłe cienkie). Jak można zaobserwować niezależnie od metody amorfizowania (witryfikacja, kriomielenie), otrzymaliśmy w pełni amorficzne lekarstwo, o czym świadczy rozmyte tzw. halo amorficzne obrazu dyfrakcyjnego, pozbawione ostrych maksimów braggowskich (linie przerywane). Niestety podczas przechowywania CEL w T=20°C początkowo w pełni amorficzne próbki CEL zaczynają rekrystalizować, czego dowodem jest pojawienie się ostrych maksimów braggowskich na dyfraktogramie. Można zaobserwować, że z czasem pole powierzchni tych pików rośnie, co oznacza, że stopień krystalizacji sukcesywnie wzrasta. Rekrystalizację amorficznego CEL otrzymanego przez witryfikację obrazują również zdjęcia umieszczone na fig. 1 rysunku. Zaraz po przygotowaniu próbka w pełni amorficznego CEL jest całkowicie przeźroczysta, ale podczas przechowywania pojawiają się na niej białe punkty wskazujące, że CEL oprócz formy amorficznej zawiera również niekorzystną frakcję krystaliczną.
Z dotychczasowego stanu techniki znane są rozwiązania zwiększania stabilności fizycznej amorficznego celekoksybu poprzez przygotowanie amorficznych 2-składnikowych mieszanin tego lekarstwa z inhibitorami krystalizacji, takimi jak polimery: poliwinylopirolidon (PVP) o masie
PL 221 542 B1 molekularnej Mw«58000 g/mol oraz hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o masie molekularnej 10000 g/mol <Mw<150000 g/mol. Opis przygotowania oraz wyniki badań stabilności amorficznych mieszanin CEL-PVP otrzymanych techniką próżniowego odparowania rozpuszczalnika i witryfikacji zostały opisane w: P. Gupta, R. Thilagavathi, A. K. Chakraborti, A. K. Bansal, Role of Molecular Interaction in Stability of Celecoxib - PVP Amorphous Systems, Mol. Pharm. 2, (2005) 384-391 oraz P. Gupta, V. K. Kakumanu, A. K. Bansal Stability and Solubility of Celecoxib-PVP Amorphous Dispersions: A Molecular Perspective, Pharm. Res., 21, (2004) 1762-1769. W metodzie tej, ze względu na bardzo słabą mieszalność stopionego CEL z PVP, aby uzyskać jednorodną mieszaninę CEL-PVP o odpowiednim stężeniu PVP, najpierw oba składniki rozpuszcza się w dichlorometanie, co umożliwia wymieszanie się składników na poziomie molekularnym. Następnie tak przygotowany roztwór podgrzewa się w warunkach próżni do całkowitego wyparowania rozpuszczalnika (technika próżniowego odparowania rozpuszczalnika), po czym otrzymaną mieszaninę CEL-PVP podgrzewa się do temperatury wyższej niż temperatura topnienia celekoksybu (do T=175°C) a następnie szybko schładza, otrzymując amorficzną binarną mieszaninę CEL-PVP, co potwierdzają wyniki badań kalorymetrycznych oraz dyfrakcji rentgenowskiej.
Z opisu patentowego nr US 6864373 B2 znany jest opis zastosowania techniki precypitacji do otrzymania stabilnych mieszanin amorficznych CEL-PVP i CEL-HPMC. W metodzie tej rozpuszcza się celekoksyb przynajmniej w jednym z dopuszczalnych z farmaceutycznego punktu widzenia rozpuszczalników [np. etanol, metanol, n-butanol, eter monoetylowy glikolu dietylenowego (DGME), glikole polietylenowe (PEG)] otrzymując roztwór I. Jednocześnie rozpuszcza się inhibitor krystalizacji HPMC lub PVP w jednym z dopuszczalnych z farmaceutycznego punktu widzenia rozpuszczalników [woda, alkohole (np. etanol), glikol propylenowy, kaprylan etylu, laurynian glikolu propylenowego, glikol trietylenowy] otrzymując roztwór II. Następnie łączy się roztwór I z roztworem II z odpowiednią szybkością (ok. 0.02 ml/s) otrzymując roztwór III, który następnie miesza się w temperaturze pokojowej przynajmniej przez okres 7 dni w przypadku mieszaniny CEL-PVP i przynajmniej przez 21 dni w przypadku mieszaniny CEL-HPMC, po czym separuje się wytrącony osad (CEL - inhibitor krystalizacji) z mieszaniny, najkorzystniej metodą filtracji.
Niedogodnością powyższych metod jest fakt, że ze względu na bardzo słabą mieszalność stopionego CEL z polimerami PVP i HPMC do przygotowania amorficznych układów dyspersyjnych CELPVP oraz CEL-HPMC zaistniała konieczność użycia dodatkowych rozpuszczalników substancji składowych mieszanin, np. dichlorometanu, etanolu oraz wody. Ponadto niedogodnością przygotowania mieszanin amorficznych metodą wytrącania osadu zaproponowaną w patencie US 6864373 B2 jest niezwykle duża czasochłonność procedury, która może trwać nawet kilkadziesiąt dni.
Na całym świecie prowadzonych jest nadal wiele badań w celu zrozumienia zjawiska rekrystalizacji lekarstw amorficznych i znalezienia optymalnej metody ustabilizowania tego typu układów. Powyższy cel polegający na ustabilizowaniu amorficznego celekoksybu udało się osiągnąć twórcom niniejszego wynalazku.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest nowa kompozycja na bazie celekoksybu, która oprócz celekoksybu o wzorze strukturalnym:
ch3 zawiera maltozę acetylowaną (acMAL) o wzorze strukturalnym:
PL 221 542 B1
przy czym maltoza stanowi wagowo nie mniej niż 5% składu mieszaniny. Zastosowana w amorficznej kompozycji maltoza acetylowana pełni rolę inhibitora krystalizacji amorficznego celekoksybu.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania kompozycji na bazie celekoksybu, charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie, miesza się krystaliczny celekoksyb w postaci proszku z krystaliczną maltozą acetylowaną w postaci proszku, przy czym maltoza stanowi wagowo nie mniej niż 5% składu mieszaniny, po czym w drugim etapie mieszaninę krystalicznych substancji topi się w temperaturze od 162°C, do temperatury niepowodującej degradacji składników mieszaniny, korzystnie 170°C, a następnie miesza się, korzystnie z prędkością 500 obr/min do czasu uzyskania jednorodnego roztworu, po czym w ostatnim etapie tak otrzymaną mieszaninę witryfikuje się poprzez szybkie jej schłodzenie do temperatury zbliżonej do 15°C, otrzymując stabilną, amorficzną kompozycję.
Bezpieczną (pod względem ryzyka degradacji termicznej substancji CEL i acMAL wchodzących w skład kompozycji) a jednocześnie skuteczną temperaturę topnienia mieszaniny przyjęto na podstawie wyników przeprowadzonych wcześniej, następujących pomiarów:
a) pomiary kalorymetryczne krystalicznych substancji CEL oraz acMAL (otrzymane termogramy przedstawiono na fig. 2 rysunku) a następnie wyznaczono ich temperatury topnienia: Tm cel=162°C oraz Tm acMAL=157°C, przy czym substancje podgrzewano z prędkością 10 K/min.
b) pomiary termo grawimetryczne krystalicznych substancji CEL oraz acMAL (otrzymane krzywe termograwimetryczne przedstawiono na fig. 3 rysunku). Na podstawie tych badań stwierdzono, że nie ma niebezpieczeństwa degradacji termicznej obu związków podczas ich topienia. Początek termicznej degradacji (ubytku masy) zarówno CEL jak i acMAL zaobserwowano dopiero powyżej T=220°C, po dczas gdy temperatury topnienia tych substancji są znacznie niższe tj. Tm cel=162°C dla celekoksybu oraz Tm acMAL=157°C dla maltozy acetylowanej.
Zarówno kompozycja jak i sposób jej otrzymywania według wynalazku z zastosowaniem maltozy acetylowanej, która jest bezpieczna dla zdrowia i może być użyta jako dodatkowy składnik lekarstwa posiadają wiele zalet, spośród których najważniejsze to:
- stopione składniki mieszaniny: CEL oraz acMAL bardzo łatwo mieszają się w każdym stosunku ilościowym, tworząc jednorodny roztwór;
- dzięki temu, że CEL oraz acMAL charakteryzują się bardzo bliskimi temperaturami topnienia (Tm cel=162°C oraz Tm acMAL=157°C) możliwe jest szybkie i dokładne wymieszanie obu substancji w fazie ciekłej i utworzenie jednorodnego roztworu, bez niebezpieczeństwa przegrzania i termicznej degradacji któregoś składnika; niebagatelne jest to, że przygotowanie amorficznego, binarnego układu dyspersyjnego CEL-acMAL poprzez witryfikację trwa bardzo krótko i zajmuje zaledwie kilka minut;
- nie ma tu potrzeby użycia żadnych dodatkowych rozpuszczalników jak w przypadku innych inhibitorów krystalizacji (PVP, HPMC);
- długoterminowe badania dyfrakcyjne potwierdziły brak nawet minimalnej tendencji do rekrystalizacji amorficznej mieszaniny celekoksybu z co najmniej 5% domieszką acetylowanej maltozy przez okres przechowywania minimum 3 miesięcy od momentu przygotowania w temperaturze pokojowej;
- badania stopnia rozpuszczalności wykazały, że rozpuszczalność amorficznej mieszaniny celekoksybu z 10% domieszką acetylowanej maltozy jest 6-krotnie większa, natomiast mieszaniny celekoksybu z 30% domieszką acetylowanej maltozy jest aż 12-krotnie większa niż rozpuszczalność krystalicznego celekoksybu, podczas gdy rozpuszczalność czystego amorficznego celekoksybu jest większa od jego krystalicznego odpowiednika tylko 1,5-krotnie; zatem otrzymany wynik dla amorficznych kompozycji CEL+acMAL jest niezwykle obiecujący z punktu widzenia poprawienia działania terapeutycznego lekarstwa.
PL 221 542 B1
Istotę wynalazku pozwala lepiej zrozumieć rysunek, na którym fig. 1 przedstawia dyfraktogramy CEL zamorfizowanego poprzez witryfikację (a) oraz kriomielenie (b) zmierzone tuż po przygotowaniu próbek oraz podczas ich przechowywania a także zdjęcia zrekrystalizowanego amorficznego CEL, fig. 2 - termogramy DSC uzyskane podczas podgrzewania z prędkością 10 K/min krystalicznych form celekoksybu oraz maltozy acetylowanej, fig. 3 - krzywe termograwimetryczne dla celekoksybu i maltozy acetylowanej, fig. 4 - dyfraktogram rentgenowski zweryfikowanego roztworu celekoksybu z 10% zawartością acetylowanej maltozy, fig. 5 - wykres zmian stopnia krystalizacji początkowo w pełni amorficznych próbek czystego celekoksybu zamorfizowanego poprzez witryfikację i mielenie kriogeniczne, a także zwitryfikowanego roztworu celekoksybu z 10% zawartością acetylowanej maltozy podczas przechowywania w warunkach normalnych, a fig. 6 - termogramy DSC uzyskane podczas podgrzewania z prędkością 10 K/min amorficznej kompozycji 50% CEL+50% acMAL oraz amorficznego czystego celekoksybu.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
Do żaroodpornej szklanej fiolki z płaskim denkiem wsypano 0.5 g celekoksybu (CEL) krystalicznego w postaci proszku i dosypano 0.0555 g acetylowanej maltozy krystalicznej w postaci proszku, po czym obie substancje starannie wymieszano za pomocą szpatułki. Następnie rozgrzano ceramiczną płytę grzewczą z mieszadłem magnetycznym (CAT M 17.5) do temperatury T=200°C, na której położono pustą szklaną fiolkę (identyczną do tej, w której przygotowano mieszaninę 90% CEL+10% acMAL), aby sprawdzić jaka będzie rzeczywista temperatura na wewnętrznej stronie dna fiolki. Po ok. 10 min za pomocą czujnika temperatury Pt100 termometru cyfrowego Delta OHM wykonano pomiar temperatury na powierzchni denka wewnątrz fiolki. W ten sposób określono, że maksymalna temperatura jaką może osiągnąć próbka to T=170°C. W kolejnym etapie na rozgrzaną do 200°C płytę ceramiczną położono szklaną fiolkę z przygotowaną mieszaniną krystalicznych substancji 90% CEL+10% acMAL oraz z magnesem mieszającym, a po całkowitym stopieniu mieszaniny krystalicznych substancji włączono magnetyczne mieszanie (ok. 500 obr/min). Po 5 minutach mieszania otrzymano jednorodny roztwór 90% CEL+10% acMAL. W ostatnim etapie ściągnięto fiolkę z ciekłym roztworem 90% CEL+10% acMAL z płyty grzewczej i postawiono na schłodzoną do temperatury ok. T=10°C metalową płytkę, dzięki czemu ciekły roztwór 90% CEL+10% acMAL uległ witryfikacji i otrzymano stabilną, amorficzną kompozycję.
Otrzymanie w pełni amorficznej mieszaniny 90% CEL+10% acMAL potwierdziły wyniki pomiarów rentgenowskich widm dyfrakcyjnych (fig. 4), wykonane zaraz po przygotowaniu zwitryfikowanego roztworu. Brak ostrych maksimów braggowskich świadczy o tym, że układ jest w pełni amorficzny. Ponadto długoterminowe badania dyfrakcyjne potwierdziły brak nawet minimalnej tendencji do rekrystalizacji amorficznej mieszaniny celekoksybu z 10% (wagową) domieszką acetylowanej maltozy przez okres przechowywania minimum 3 miesięcy od momentu przygotowania w temperaturze pok ojowej (fig. 5).
P r z y k ł a d 2
Do żaroodpornej szklanej fiolki z płaskim denkiem wsypano 0.35 g celekoksybu (CEL) krystalicznego w postaci proszku i dosypano 0.35 g acetylowanej maltozy krystalicznej w postaci proszku, po czym obie substancje starannie wymieszano za pomocą szpatułki. Następnie rozgrzano ceramiczną płytę grzewczą z mieszadłem magnetycznym (CAT M 17.5) do temperatury T=200°C, na której położono pustą szklaną fiolkę (identyczną do tej, w której przygotowano mieszaninę 50% CEL+50% acMAL), aby sprawdzić, jaka będzie rzeczywista temperatura na wewnętrznej stronie dna fiolki. Po ok. 10 min za pomocą czujnika temperatury Pt100 termometru cyfrowego Delta OHM wykonano pomiar temperatury na powierzchni denka wewnątrz fiolki. W ten sposób określono, że maksymalna temperatura, jaką może osiągnąć próbka to T=170°C. W kolejnym etapie na rozgrzaną do 200°C płytę ceramiczną położono szklaną fiolkę z przygotowaną mieszaniną krystalicznych substancji 50% CEL+50% acMAL oraz z magnesem mieszającym, a po całkowitym stopieniu mieszaniny krystalicznych substancji włączono magnetyczne mieszanie (ok. 500 obr/min). Po 5 minutach mieszania otrzymano jednorodny roztwór 50% CEL+50% acMAL. W ostatnim etapie ściągnięto fiolkę z ciekłym roztworem 50% CEL+50% acMAL z płyty grzewczej i postawiono na schłodzoną do temperatury ok. T=10°C metalową płytkę, dzięki czemu ciekły roztwór 50% CEL+50% acMAL uległ witryfikacji i otrzymano stabilną, amorficzną kompozycję.
Uzyskanie w pełni amorficznej oraz stabilnej fizycznie mieszaniny 50% CEL+50% acMAL potwierdziły wyniki pomiarów kalorymetrycznych, wykonane za pomocą różnicowego kalorymetru ska6
PL 221 542 B1 ningowego, przedstawione na rysunku (fig. 6). Podczas podgrzewania amorficznej kompozycji 50% CEL+50% acMAL można zaobserwować wyraźne przejście szkliste w T=57°C. Podwyższenie temperatury przejścia szklistego mieszaniny 50% CEL+50% acMAL w porównaniu do czystego CEL (T=53°C) jest korzystne ze względu na większą stabilność fizyczną mieszaniny. W przeciwieństwie do czystego CEL, podczas podgrzewania kompozycji 50% CEL+50% acMAL nie stwierdzono żadnych efektów termicznych związanych z rekrystalizacją mieszaniny (fig. 6), co świadczy o całkowitej stabi lności fizycznej mieszaniny 50% CEL+50% acMAL nie tylko w fazie szklistej, ale także w stanie cieczy przechłodzonej.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja na bazie celekoksybu, znamienna tym, że oprócz celekoksybu o wzorze strukturalnym:zawiera maltozę acetylowaną o wzorze strukturalnym:przy czym maltoza stanowi wagowo nie mniej niż 5% składu mieszaniny.
- 2. Sposób otrzymywania kompozycji na bazie celekoksybu określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie, miesza się krystaliczny celekoksyb w postaci proszku z krystaliczną maltozą acetylowaną w postaci proszku, przy czym maltoza stanowi wagowo nie mniej niż 5% składu mieszaniny, po czym w drugim etapie mieszaninę krystalicznych substancji topi się w temperaturze od 162°C do temperatury niepowodującej degradacji składników mieszaniny, korzystnie 170°C, a następnie miesza się, korzystnie z prędkością 500 obr/min do czasu uzyskania jednorodnego roztworu, po czym w ostatnim etapie tak otrzymaną mieszaninę witryfikuje się poprzez szybkie jej schłodzenie do temperatury zbliżonej do 15°C, otrzymując stabilną, amorficzną kompozycję.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL394614A PL221542B1 (pl) | 2011-04-19 | 2011-04-19 | Kompozycja na bazie celekoksybu oraz sposób jej otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL394614A PL221542B1 (pl) | 2011-04-19 | 2011-04-19 | Kompozycja na bazie celekoksybu oraz sposób jej otrzymywania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL394614A1 PL394614A1 (pl) | 2012-10-22 |
PL221542B1 true PL221542B1 (pl) | 2016-04-29 |
Family
ID=47076820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL394614A PL221542B1 (pl) | 2011-04-19 | 2011-04-19 | Kompozycja na bazie celekoksybu oraz sposób jej otrzymywania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL221542B1 (pl) |
-
2011
- 2011-04-19 PL PL394614A patent/PL221542B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL394614A1 (pl) | 2012-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20170022225A1 (en) | Novel crystalline forms | |
JP2022137223A (ja) | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス | |
TW200922549A (en) | Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound | |
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
Fael et al. | Poly (2-ethyl-2-oxazoline) as an alternative to poly (vinylpyrrolidone) in solid dispersions for solubility and dissolution rate enhancement of drugs | |
WO2015014089A1 (zh) | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 | |
CZ2016391A3 (cs) | Farmaceutická formulace olaparibu | |
JP2015134774A (ja) | 医薬化合物の結晶化 | |
TWI610673B (zh) | 醫藥組合物 | |
Shi et al. | Two new nilotinib polymorphs with solubility advantages prepared by the melt crystallization process | |
US20140045864A1 (en) | Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions thereof | |
KR101962189B1 (ko) | 아리피프라졸의 공결정 및 그의 제조방법 | |
EP2524921A1 (en) | Novel Crystalline Salts of Asenapine | |
JP5190259B2 (ja) | 8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1s,6s−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の新規結晶形態物 | |
PL221542B1 (pl) | Kompozycja na bazie celekoksybu oraz sposób jej otrzymywania | |
Yu et al. | Preparation and characterization of piroxicam/poloxamer solid dispersion prepared by melting method and solvent method | |
JP7152122B2 (ja) | エダラボン塩 | |
TW201143777A (en) | Novel crystal forms of Epirubicin hydrochloride | |
ES2694350T3 (es) | Un polimorfo estable de la sal de (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometilI)-5,6-dihidro[1,2,4jtriazol[3,4-a]pirazin-7(8H)-il]-1- (2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina con ácido L-tartárico | |
KR101285050B1 (ko) | 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도 | |
JP6656505B2 (ja) | オービットアジン−フマル酸塩、水和物、結晶形及びその調製方法 | |
CN106831709A (zh) | 右旋兰索拉唑-异烟碱共晶及其应用 | |
CN112679428A (zh) | 罗沙司他新晶型及其制备方法 | |
WO2016165676A1 (en) | Amorphous forms of vemurafenib | |
Bastos et al. | Production of co-amorphous systems with olanzapine and indomethacin |