PL220445B1

PL220445B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego zawierająca acyklowir oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL220445B1
Application number: PL399298A
Authority: PL
Inventors: Piotr Potaczek; Katarzyna Karłowicz-Bodalska; Stanisław Han
Original assignee: Ct Badawczo Rozwojowe Novasome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością; Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna
Priority date: 2012-05-24
Filing date: 2012-05-24
Publication date: 2015-10-30
Also published as: PL399298A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego zawierająca acyklowir oraz sposób jej wytwarzania.

Początkiem lat osiemdziesiątych, firma The Wellcome Foundation Limited (od 2000 roku GlaxoSmithKline) opatentowała sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego typu olej w wodzie, zwierającego 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaninę, jego sól lub ester (EP 0 044 543). Preparat wytworzony według wynalazku zawierał 1-0% wag. acyklowiru, 30-50% wag. alkoholu wielowodorotlenowego, 20-40% wag. wody wraz z fazą olejową. Odpowiednimi alkoholami wielowodorotlenowymi stosowanymi do wytwarzania preparatu są glikole i poliole, takie jak glikol propylenowy, butanodiol-1,3, glikol polietylenowy i gliceryna, przy czym korzystnym alkoholem jest glikol propylenowy.

Patent PL 196629 (EP1140117) ujawnia preparat zawierający 5-1,5% wag. dimetikonu, 5% wag. acyklowiru, 5-10% wag. alkoholu cetostearylowego, 35-45% wag. glikolu propylenowego, 2-10% wag. oleju mineralnego, 10-15% wag. białej wazeliny, 0,5-1% wag. laurylosiarczanu sodu, 0,5-2% wag. poloxameru 407 i oczyszczonej wody w ilości do 100% wag. W przykładzie 4 niniejszego patentu ujawniono skład 5% wag. kremu acyklowiru, który jest stosowany w lecznictwie pod nazwą handlową Zovirax. Wyżej wymieniony krem składa się z acyklowiru rozpuszczonego w fazie wodnej podstawy kremu typu olej w wodzie znanej jako „MAC-P” (glikol propylenowy 40% wag., alkohol cetostearylowy 6,75% wag., laurylosiarczan sodu 0,75% wag., poloxamer 407 1% wag., wazelina 12,5% wag., ciekła parafina 5% wag., oczyszczona woda do 100% wag.).

Poprawę skuteczności leku według wynalazku PL 171 229 potwierdziły przeprowadzone badania kliniczne 5% kremów o nazwie Zovirax oraz Antivir (nazwa handlowa leku według niniejszego wynalazku). W sposobie według wynalazku PL 171 229 stosuje się 3-5% wag. acyklowiru, 73,2-75,2% wag. gliceryny 86%, 0,8-1,0% wag. laurylosiarczanu sodowego jako promotora, 10-12,6% wag. alkoholu cetylowego jako zagęstnika, 0,6-0,8% wag. alkoholu β-fenyloetylowego oraz 8-10% wag. wody w stosunku do całej ilości preparatu.

Naskórne formulacje zawierające acyklowir jako substancję biologicznie czynną stanowią przedmiot zgłoszenia patentowego WO 95/03805 oraz patentu EP 0758 896, EP 0677 126 i EP 1289 495.

Patent EP 0 804 160 oraz zgłoszenia patentowe WO 2004/000 226, EP 1757 270 opisują naskórne formulacje, w których acyklowir łączony jest z liposomami. Opis patentu EP 0948 332 ujawnia skład kompozycji farmaceutycznej, która może zawierać alfa-lecytynę.

W zgłoszeniu WO 99/12545 oraz w patencie PL 172 663 ujawniono składy naskórnych formulacji typu emulsje zawierających acyklowir i glicerol formal.

Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego zawierająca acyklowir w ilości od 1% do 10% wagowych według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera dimetikon w ilości od 0,1% do 30% wagowych, liposomy utworzone z fosfatydylocholiny występującej w ilości od 1% do 50% wagowych oraz glicerol formal w ilości od 1% do 50% wagowych. Glicerol formal to mieszanina: 5-hydroksy-1,3-dioksanu (w ilości 47-67%) i 4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu (w ilości 33-53%), tak jak opisano w Karcie Charakterystyki z 6 października 2009 roku wydanej przez SP Quimica S.A., w Suplemencie 7.3 do Farmakopei Europejskiej (który wszedł w życie 1 stycznia 2012 roku), w raporcie Europejskiej Agencji Leków EMEA/MRL/108/96-FINAL June 1996, czy w zgłoszeniu patentowym EP2132175 (str. 4 opisu patentowego).

Korzystnie kompozycja zawiera substancję żelującą, stabilizator dwuwarstwy lipidowej oraz wodę.

Korzystnie substancją żelującą jest kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu, a stabilizatorem dwuwarstwy lipidowej - disodu edetyman.

Korzystnie kompozycja zawiera kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości od 0,1% do 10% wagowych, disodu edetynian w ilości od 0,01% do 1% wagowych oraz wodę w ilości od 20% do 80% wagowych.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania miejscowego zawierającej acyklowir w ilości od 1% do 10% wagowych charakteryzujący się tym, że miesza się w temperaturze pokojowej wodę w ilości od 20% do 80% wagowych, disodu edetynian w ilości od 0,01% do 1% wagowych oraz kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości od 0,1% do 10% wagowych otrzymując fazę żelową, natomiast osobno miesza się w temperaturze od 20°C do 60°C glicerol formal w ilości od 1% do 50% wagowych z fosfatydylocholiną w ilości od 1% do 50% wagowych i acyklowirem w ilości od 1% do 10% wagowych otrzymując fazę organiczną, po czym obie fazy łączy się dodając do fazy organicznej fazę żelową albo

PL 220 445 B1 do fazy żelowej dodając fazę organiczną, całość miesza się, odpowietrza t homogenizuje, a następnie dodaje się dimetikon w ilości od 0,1% do 30% wagowych, po czym ponownie całość miesza się i odpowietrza.

Korzystnie fazę organiczną z fazą żelową miesza się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury około 50°C.

Korzystnie homogenizację prowadzi się w temperaturze pokojowej bądź wyższej.

Opracowana kompozycja oprócz wymaganej dla tego typu preparatów stabilności przyspiesza efekt terapeutyczny poprzez zwiększenie kumulacji substancji biologicznie czynnej w skórze, a ponadto charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem, które umożliwia stosowanie preparatu na zmienioną chorobowo skórę bez widocznych efektów jej aplikacji w postaci białych plam nie wchłoniętej maści. Kompozycja według wynalazku posiada bardzo wysoką skuteczność wskazującą na synergizm działania acyklowiru - substancji biologiczne czynnej w połączeniu z liposomami pełniącymi rolę nośnika substancji aktywnej, dimetikonu - promotora sorpcji oraz rozpuszczalnika organicznego w postaci glicerolu formal, co udowodniono w przeprowadzonych testach dyfuzyjnych na komorach Franz'a. Dodatkowo udowodniono, iż opracowana formulacja nie wymaga stosowania żadnych konserwantów.

Przedmiot wynalazku ilustrują następujące przykłady:

P r z y k ł a d 1.

Skład ilościowo-jakościowy wynalazku został zamieszczony w Tabeli 1. Sposób otrzymywania formulacji stanowiącej wynalazek został szczegółowo opisany poniżej.

Lp.	Nazwa Surowca	SD010111 [%]
1	Acyklowir	5,00
2	Glicerol Formal	15,00
3	Fosfatydylocholina	5,00
4	Dimetikon	5,00
5	Disodu Edetynian	0,15
6	Aristoflex	1,00
7	Woda	do 100,00

Aristoflex to kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu, jak opisano w Karcie Charakterystyki z 19 kwietnia 2010 wydanej przez Clariant Production UK Ltd.

Sposób otrzymywania formulacji SD010111:

I. Faza żelowa: W Wodzie (344,25 g) rozpuszczono Disodu Edetynian (0,75 g) zdyspergowano Aristoflex (5,00 g) (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

II. Faza organiczna: W Glicerolu Formal (75,00 g) rozpuszczono Fosfatydylocholinę (25,00 g) (T=60°C, mieszanie), następnie zawieszono w tym Acyklowir (25,00 g) (od T=60°C do T=40°C, mieszanie, odpowietrzanie).

III. Do fazy organicznej dodano fazę żelową (od T=40°C do temperatury pokojowej, mieszanie, odpowietrzanie) otrzymując zawiesinę liposomów wielowarstwowych.

IV. Zawiesinę liposomów wielowarstwowych homogenizowano w celu otrzymania zawiesiny liposomów jednowarstwowych (temperatura pokojowa, mieszanie z homogenizacją, odpowietrzanie).

V. Do całości dodano Dimetikon (25,00 g) (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

P r z y k ł a d 2.

Skuteczność opracowanej formulacji SD010111 stanowiącej wynalazek oraz formulacji sprawdzających: preparatu rynkowego - Zovirax lntensive firmy GlaxoSmithKline, formulacji SD020111 bez glicerolu formal, SD030111 - bez fosfatydylocholiny, SD040111 - bez dimetikonu została sprawdzona w testach dyfuzyjnych na komorach Franz'a.

Składy ilościowo-jakościowe badanych formulacji zostały przedstawione w Tabeli 2.

PL 220 445 B1

T a b e l a 2. Składy ilościowo-jakościowe formulacji SD010111 oraz formulacji sprawdzających: SD020111, SD030111 i SD040111.

Lp.	Nazwa Surowca	SD010111	SD020111	SD030111	SD040111
[%]	[%]	[%]	[%]
1	AcyACcwia	5,00	5,00	5,00	5,00
2	Glicerol Formal	15,0	-	15,00	15,00
3	y oyffasydyiochoCha	5,00	5,00	-	5,00
4	Dimetikon	5,00	5,00	5,00	-
5	Disodu Edetynian	0,15	0,15	0,15	0,15
6	Aristoflex	1,00	1,00	1,00	1,00
7	Woda	do 100,00	do 100,00	do 100,00	do 100,00

Sposób otrzymywania formulacji SD030111 i SD040111 jest zgodny z tym jaki został przedstawiony dla formulacji SD010111.

Formulacja SD020111, ze względu na brak rozpuszczalnika organicznego (glicerolu formal) została otrzymana w inny sposób.

Sposób otrzymywania formulacji SD020111:

I. Faza wodna: W Wodzie (344,25 g) rozpuszczono Disodu Edetynian (0,75 g) i zawieszono Acyklowir (25,00 g) (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

II. Faza organiczna. W chloroformie (75,00 g) rozpuszczono Fosfatydylocholinę (25,00 g) (T=40°C, mieszanie), następnie odparowano na wyparce rotacyjnej pod próżnią chloroform otrzymując film lipidowy (T=40°C, p=500 hPa).

III. Do filmu lipidowego dodano fazę wodną w celu jej uwodnienia i otrzymania liposomów wielowarstwowych (temperatura pokojowa, mieszanie).

V. Do całości dodano Aristoflex (5,00 g) (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

VI. Do całości dodano Dimetikon (25,00 g) (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

Otrzymane formulacje oraz preparat rynkowy - Zovirax lntensive firmy GlaxoSmithKline poddano standardowemu testowi na komorach Franz'a w celu wykazania i porównania ich skuteczności poprzez oznaczenie zawartości acyklowiru skumulowanego w skórze. Testy prowadzono na skórze z uszu świńskich o kontrolowanej, poprzez pomiar impedancji, jakości. Eksperyment prowadzono w temperaturze 32°C przez 20 godzin, stosując w komorze odbiorczej bufor fosforanowy o pH=7.4. Każdy preparat testowany był na dziewięciu komorach Franz'a.

Na Wykresie 1 przedstawiono wyniki z testów skuteczności na komorach Franz'a naskórnych formulacji acyklowiru z uwzględnieniem średniej zawartości acyklowiru w skórze.

Wykres 1. Wyniki z testów dyfuzyjnych na komorach Franz'a dla formulacji Zovirax Intensive firmy GlaxoSmithKline, SD010111, SD020111, SD030111, SD040111.

PL 220 445 B1

P r z y k ł a d 3.

Opracowana formulacja SD010111 według wynalazku została poddana testom konserwacji w celu udowodnienia braku konieczności stosowania jakichkolwiek konserwantów.

T a b e l a 3. Wyniki testów dla formulacji SD010111.

Szczep testowy	Redukcja liczby drobnoustrojów
Po 2 dniach	Po 7 dniach	Po 14 dniach	Po 28 dniach
Logarytm redukcji	Logarytm redukcji	Logarytm redukcji	Logarytm redukcji
Staphylococcus aureus ATCC 6538	4	4	X	Liczba drobnoustrojów nie zwiększa się
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027	6	6	X	Liczba drobnoustrojów nie zwiększa się
Kryteria akceptacji:	2	3	X	Liczba drobnoustrojów nie zwiększa się
Candida albicans ATCC 2091	X	X	6	Liczba drobnoustrojów nie zwiększa się
Aspergilus Niger ATCC 16404	X	X	5	Liczba drobnoustrojów nie zwiększa się
Kryteria akceptacji:	X	X	2	Liczba drobnoustrojów nie zwiększa się

P r z y k ł a d 4.

Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD050111 został zamieszczony w Tabeli 4. Sposób otrzymywania formulacji stanowiącej wynalazek został szczegółowo opisany poniżej.

T a b e l a 4. Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD050111

Lp.	Nazwa Surowca	SD050111 [%]
1	Acyklowir	1
2	Glicerol Formal	1
3	Fosfatydylocholina	50
4	Dimetikon	27,89
5	Disodu Edetynian	0,01
6	Aristoflex	0,1
7	Woda	20

Sposób otrzymywania formulacji SD050111:

I. Faza żelowa: W wodzie rozpuszczono Disodu Edetynian zdyspergowano Aristoflex (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

II. Faza organiczna: W Glicerolu Formal rozpuszczono Fosfatydylocholinę (T=60°C, mieszanie), następnie zawieszono w tym Acyklowir (od T=60°C do T=40°C, mieszanie, odpowietrzanie).

III. Do fazy żelowej dodano fazę organiczną (od T=40°C do temperatury pokojowej, mieszanie, odpowietrzanie) otrzymując zawiesinę liposomów wielowarstwowych.

V. Do całości dodano Dimetikon (temperatura pokojowa, mieszanie, odpowietrzanie).

PL 220 445 B1

P r z y k ł a d 5.

Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD060111 został zamieszczony w Tabeli 5.

Sposób otrzymywania formulacji SD060111 jest taki sam jak opisany w przykładzie 4.

T a b e l a 5. Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD060111.

Lp.	Nazwa Surowca	SD050111 [%]
1	Acyklowir	10
2	Glicerol Formal	50
3	Fosfatydylocholina	1
4	Dimetikon	0,1
5	Disodu Edetynian	1
6	Aristoflex	10
7	Woda	27,9

P r z y k ł a d 6.

Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD070111 został zamieszczony w Tabeli 6. Sposób otrzymywania formulacji SD070111 jest taki sam jak opisany w przykładzie 4.

T a b e l a 6. Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD070111.

Lp.	Nazwa Surowca	SD070111 [%]
1	Acyklowir	1
2	Glicerol Formal	7,89
3	Fosfatydylocholina	1
4	Dimetikon	0,1
5	Disodu Edetynian	0,01
6	Aristoflex	0,1
7	Woda	80

P r z y k ł a d 7.

Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD080111 został zamieszczony w Tabeli 7.

Sposób otrzymywania formulacji SD080111 jest taki sam jak opisany w przykładzie 4.

T a b e l a 7. Skład ilościowo-jakościowy formulacji SD080111.

Lp.	Nazwa Surowca	SD080111 [%]
1	Acyklowir	10
2	Glicerol Formal	1
3	Fosfatydylocholina	37,9
4	Dimetikon	30
5	Disodu Edetynian	1
6	Aristoflex	0,1
7	Woda	20

PL 220 445 B1

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego zawierająca acyklowir w ilości od 1% do 10% wagowych, znamienna tym, że zawiera dimetikon w ilości od 0,1% do 30% wagowych, liposomy utworzone z fosfatydylocholiny występującej w ilości od 1% do 50% wagowych oraz glicerol formal w ilości od 1% do 50% wagowych.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję żelującą, stabilizator dwuwarstwy lipidowej oraz wodę.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że substancją żelującą jest kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu, a stabilizatorem dwuwarstwy lipidowej - disodu edetynian.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości od 0,1% do 10% wagowych, disodu edetynian w ilości od 0,01% do 1% wagowych oraz wodę w ilości od 20% do 80% wagowych.

5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania miejscowego zawierającej acyklowir w ilości od 1% do 10% wagowych, znamienny tym, że miesza się w temperaturze pokojowej wodę w ilości od 20% do 80% wagowych, disodu edetynian w ilości od 0,01% do 1% wagowych oraz kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości od 0,1% do 10% wagowych otrzymując fazę żelową, natomiast osobno miesza się w temperaturze od 20°C do 60°C glicerol formal w ilości od 1% do 50% wagowych z fosfatydylocholiną w ilości od 1% do 50% wagowych i acyklowirem w ilości od 1% do 10% wagowych otrzymując fazę organiczną, po czym obie fazy łączy się dodając do fazy organicznej fazę żelową albo do fazy żelowej dodając fazę organiczną, całość miesza się, odpowietrza i homogenizuje, a następnie dodaje się dimetikon w ilości od 0,1% do 30% wagowych, po czym ponownie całość miesza się i odpowietrza.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że fazę organiczną z fazą żelową miesza się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury około 50°C.

7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że homogenizację prowadzi się w temperaturze pokojowej i wyższej.