PL215785B1 - Sposób wytwarzania 3p,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 3p,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onuInfo
- Publication number
- PL215785B1 PL215785B1 PL399603A PL39960312A PL215785B1 PL 215785 B1 PL215785 B1 PL 215785B1 PL 399603 A PL399603 A PL 399603A PL 39960312 A PL39960312 A PL 39960312A PL 215785 B1 PL215785 B1 PL 215785B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- androst
- dihydroxy
- preparation
- 15alpha
- 5alpha
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 33,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu (15α-hydroksyepiandrosteronu), o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Sposobem, według wynalazku, można otrzymać związek, który ze względu na swoją aktywność biologiczną i możliwość przekształcenia w inne biologicznie aktywne pochodne, może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Wyniki badań z ostatnich lat wskazują, że hydroksypochodne 3β-hydroksy-5α-androst-17-onu (epiandrosteronu) mają różnorodną aktywność biologiczną (L. El Kihel, Steroids, 2012, 77, s. 10-26). Dlatego też podejmowane są badania nad opracowaniem metod ich syntezy (C. Ricco, G. Revial, C. Ferroud, O. Hennebert. R. Morfin, Steroids, 2011, 76, s. 28-30). Ustalono między innymi, że niektóre z hydroksypochodnych epiandrosteronu wykazują działanie neuroprotekcyjne w badaniach na różnych modelach choroby Alzheimera i niedokrwiennych mózgu oraz właściwości przeciwzapalne w stanach zapalnych jelita grubego, wywołanego przez sól sodową siarczanu dekstranu, w badaniach przeprowadzonych na szczurach (S. Niro. E. Pereira, M. A. Pelissier, R. Morfin, O. Hennebert, Steroids, 2012, 77, s. 542-551).
Będący przedmiotem wynalazku 3β,15α-dihvdroksy-5α-androst-17-on hamuje namnażanie wirusa pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej (VSV) (C. Romanutti, A. C. Bruttomesso, V. Castilla, J. A. Bisceglia, L. R. Galagovsky, Μ. B. Wachsman, The Veterinary Journal, 2009, 182, s. 327-335).
Znany jest sposób otrzymywania 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu z 3β-acetoksy-16α-bromo-5α-androst-3β,17β-diolu na drodze wieloetapowej syntezy chemicznej, z wydajnością znacznie poniżej 10% (H. Hosoda, K. Yamashita, K. Tadano, T. Nambara, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1977, 25, s. 2650-2656).
Znany jest też sposób otrzymywania 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu w wyniku enzymatycznej hydroksylacji epiandrosteronu. W transformacji epiandrosteronu przez szczep Fusarium graminearum otrzymano 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-on z wydajnością 41% (G. Defaye, M. J. Luche, E.M. Chambaz, J. Steroid Biochem. 1978. 9, s. 331-336).
Enzymatyczne utlenienie wiązania C-H jest konkurencyjną metodą w stosunku do syntezy chemicznej - pozwala bowiem na wprowadzanie grupy hydroksylowej w nieaktywowaną pozycję substratu w jednoetapowym przekształceniu (P. Fernandes, A. Cruz, B. Angelova. H. Μ. Pinheiro, J. Μ. S. Cabral, Enzyme Microbial Technology, 2003, 32, s. 688-705).
Z porównania aktywności szeregu pochodnych epiandrosteronu wynika, że obecność wiązania podwójnego przy C-15 ma istotne znaczenie dla aktywności antywirusowej i cytotoksycznej. W badaniach in vitro ustalono, że 15(16)-dehydropochodne epiandrosteronu mają wielokrotnie wyższą zdolność hamowania rozwoju wirusa VSV niż aktualnie stosowana w leczeniu tego schorzenia rybawiryna. Pochodne te odznaczały się również wysoką aktywnością inhibicji replikacji wirusa Junin (JUNV), powodującego gorączkę krwotoczną (C. Romanutti, A. C. Bruttomesso, V. Castilla, J. A. Bisceglia, L, R. Galagovsky, Μ. B. Wachsman, The Veterinary Journal, 2009. 182, s. 327- 335; E. G. Acosta, A. C. Bruttomesso, J. A. Bisceglia, Μ. B. Wachsman, L. R. Galagovsky, V. Castilla, Virus Research, 2008, 135, s. 203-212). Pochodne epiandrosteronu z układem α,β-nienasyconego ketonu w pierścieniu D mogą być uzyskane na drodze dehydratacji 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu (T.G. Lobastova, S. M. Khomutov, L. L. Vasiljeva, M. A. Lapitskaya, Κ. K. Pivnitsky, M. V. Donova, Steroids, 2009. 74. s. 233-237).
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu, o wzorze 2, na drodze mikrobiologicznej hydroksylacji 3β-hydroksy-5α-androst-17-onu, o wzorze I.
Istota wynalazku polega na tym, że 3β-hydroksy-5α-androst-17-on, przekształca się do 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu za pomocą kultury szczepu Fusarium culmorum AM282.
Korzystne jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu, w temperaturze 293-300 K.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu z wydajnością 71%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Fusarium culmorum AM282, 3β-hydroksy-5α-androst-17-on przekształcany jest do 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu.
Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym.
PL 215 785 B1
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 300 cm3, w której znajduje się 100 cm3 ste3 rylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku, wprowadza się 1 cm3 zawiesiny komórek Fusarium culmorum AM282 wzrastających przez trzy dni, na tym samym podłożu, przy stałym wstrząsaniu w temperaturze 293-300 K. Po trzech dniach wzrostu dodaje się 30 mg 33-hydroksy-33-androst17-onu, o wzorze I, rozpuszczonego w 1 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez kolejne 48 godzin w warunkach, w których prowadzona jest hodowla mikroorganizmu. Następnie uzyskane roztwory transformacyjne ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 46 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluentu mieszaniny: heksan:aceton:chloroform (2:2:1 v/v/v). Na tej drodze otrzymuje się 21,3 mg 33,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu, o wzorze 2 (wydajność 71%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H NMR: δ (ppm): 0,83 (3H, s, 19-CH); 0,88 (3H, s, 18-CH3); 2,97 (1H, dd, 7=19,4; 8,1 Hz, 16β-Η);
3,54-3,64 (1H, m, 3α-Κ); 4,37 (1H, ddd, 9,6; 8,1; 6,6 Hz).
13C NMR: δ (ppm): 216,5 (C-17); 71,0 (C-3); 70,5 (C-15); 58,0 (C-14); 54,0 (C-9); 50,9 (C-13);
46,0 (C-16); 44,4 (C-5); 37,9 (C-4); 36,9 (C-1); 35,6 (C-10); 35,3 (C-8); 32,2 (C-7); 31,5 (C-2); 31,3 (C-12); 28,3 (C-6); 23,0 (C-11); 15,4 (C-18); 12,3 (C-19); IR vmax(cm1) 3525; 1743.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania 3β,15α-dihydroksy-5α-androst-17-onu o wzorze 2, na drodze hydroksyllacji mikrobiologicznej, w którym jako substrat stosuje się 3β-hydroksy-5α-androst-17-on, o wzorze I, znamienny tym, że substrat przekształca się za pomocą systemu enzymatycznego szczepu Fusarium culmorum AM282.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym wstrząsaniu reagentów.
Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się w temperaturze 293 - 300 K.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399603A PL215785B1 (pl) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | Sposób wytwarzania 3p,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399603A PL215785B1 (pl) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | Sposób wytwarzania 3p,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399603A1 PL399603A1 (pl) | 2012-11-05 |
| PL215785B1 true PL215785B1 (pl) | 2014-01-31 |
Family
ID=47264027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399603A PL215785B1 (pl) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | Sposób wytwarzania 3p,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215785B1 (pl) |
-
2012
- 2012-06-21 PL PL399603A patent/PL215785B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399603A1 (pl) | 2012-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Popadyuk et al. | Synthesis and biological activity of novel deoxycholic acid derivatives | |
| Lu et al. | Aromatic compounds from endophytic fungus Colletotrichum sp. L10 of Cephalotaxus hainanensis Li | |
| Wonganan et al. | Potent vasorelaxant analogs from chemical modification and biotransformation of isosteviol | |
| CN103694247A (zh) | 化合物Chaetomugilide A及其制备方法和应用 | |
| Appendino et al. | Multiflorane triterpenoid esters from pumpkin. An unexpected extrafolic source of PABA | |
| Hussain et al. | Aspergillus niger-mediated biotransformation of methenolone enanthate, and immunomodulatory activity of its transformed products | |
| Mei et al. | Synthesis of two new hydroxylated derivatives of spironolactone by microbial transformation | |
| PL215785B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3p,15a-dihydroksy-5a-androst-17-onu | |
| Zhou et al. | Isolation and identification of l/d-lactate-conjugated bufadienolides from toad eggs revealing lactate racemization in amphibians | |
| US7842721B2 (en) | Composition for treating cancer cells and synthetic method for the same | |
| Pádua et al. | A simple chemical method for synthesizing malonyl hemiesters of 21-hydroxypregnanes, potential intermediates in cardenolide biosynthesis | |
| CN104352505A (zh) | 原人参三醇及其衍生物在制备治疗肝病药物中的应用 | |
| Sorokina et al. | Antitumor activity of amides of dihydrobetulonic acid in vitro and in vivo | |
| CN104447931A (zh) | 原人参三醇衍生物及其制备方法与应用 | |
| PL238972B1 (pl) | 6,8-Dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6,8-dichloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu | |
| PL242335B1 (pl) | 6-Hydroksymetylo-3’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 6-hydroksymetylo-3’-O-β-D-(4’’- O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu | |
| PL239847B1 (pl) | 2’-Chloro-7-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 2’-chloro-7-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL238973B1 (pl) | Sposób wytwarzania 12β-hydroksyoksandrolonu | |
| PL219992B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3ß,7ß-dihydroksy-5α-androst-17-onu | |
| Pingping et al. | Isolation and microbial transformation of tea sapogenin from seed pomace of Camellia oleifera with anti-inflammatory effects | |
| PL222711B1 (pl) | Sposób wytwarzania 15α-hydroksy-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| PL239562B1 (pl) | 2’-Chloro-8-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 2’-chloro-8-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL238971B1 (pl) | 6-Chloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)-flawon i sposób wytwarzania 6-chloro-4’-O-β-D-(4”-O-metyloglukopiranozylo)- flawonu | |
| PL242334B1 (pl) | 4’-Hydroksy-6-metylo-3’-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 4’-hydroksy-6-metylo-3’-O-β-D-(4’’- -O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20130718 |