PL215487B1 - Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydówInfo
- Publication number
- PL215487B1 PL215487B1 PL389485A PL38948509A PL215487B1 PL 215487 B1 PL215487 B1 PL 215487B1 PL 389485 A PL389485 A PL 389485A PL 38948509 A PL38948509 A PL 38948509A PL 215487 B1 PL215487 B1 PL 215487B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- amino
- toluenesulfonyl
- room temperature
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- -1 [N- (pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethylphosphonate Chemical compound 0.000 claims description 24
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych (osłonowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. Związki te są azaanalogami acyklicznych fosfonowych nukleozydów i podobnie jak fosfonowe nukleozydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez acyklicznych fosfonowych azanukleozydów, pochodnych uracylu lub cytozyny, posiadających w pozycji-1 ugrupowanie typu 3-aza-4-fosfonobutylowego (Zhou, D.; Lagoja, I. M.; Van Aerschot, A.; Herdewijn. P. Collect. Czech. Chem. Commun. 2006, 71, 15). Taki fosfonowy azanukleozyd będący pochodną uracylu został otrzymany w wieloetapowej syntezie, której zasadniczymi etapami było otrzymanie pochodnej uracylu posiadającej w pozycji-1 ugrupowanie typu 2-aminoetylowego, a następnie alkilowanie tej pochodnej trifluorometanosulfonianem (diizopropoksyfosforylo)metylu. Końcowym etapem syntezy było odalkilowanie przejściowego estru fosfonowego. Fosfonowy azanukleozyd będący pochodną cytozyny otrzymano z uprzednio zsyntezowanego fosfonowego azanukleozydu uracylowego poprzez przekształcenie pierścienia uracylowego w pierścień cytozynowy na etapie poprzedzającym odalkilowanie przejściowego estru fosfonowego.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów acyklicznych fosfonowych azanukleozydów posiadających w pozycji-1 ugrupowanie typu 2-aza-4-fosfonobutylowego. Otrzymanie związków będących przedmiotem wynalazku według metodologii opisanej powyżej jest niemożliwe, ponieważ wymagałoby syntezy odpowiednich produktów pośrednich będących wolnymi aminami drugorzędowymi. A następnie przekształcenia ich w żądane sulfonoamidy. Z literatury wiadomo, że pochodne zasad nukleinowych, w których drugorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od zasady nukleinowej jednym alifatycznym atomem węgla są nietrwałe i rozpadają się z wydzieleniem wolnej zasady nukleinowej (Altman, K.-H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G.; Pinna, L.; Spanu, P.; Ulgheri, F.; Casiraghi, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1493).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 można otrzymać w dwuetapowym procesie z 2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu o wzorze 2 i odpowiedniej persylilowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W pierwszym etapie w reakcji 2-(N-piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu o wzorze 2 z persylilowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej, otrzymując fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3.
2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonian dietylu o wzorze 2 otrzymuje się z 2-[N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu, przygotowanego według: Stamm, H.; Gerster, G.; Baumann, T. Chem. Ber, 1983, 116, 2936.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1. 2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonian dietylu o wzorze 2
Piwalonian chlorometylu (2,41 g, 16,0 mmol) dodaje się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 2-[N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (1.06 g, 3,2 mmol), bezwodnego węglanu potasu (4,43 g, 32,0 mmol) i bezwodnego DMF (30 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 5 dni i wlewa do zimnej wody (150 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciPL 215 487 B1 śnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan. 3/1, v/v); otrzymuje się 2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofos-fonian dietylu w postaci bezbarwnego oleju (1,16 g, 82%). δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1,01 (s, 9H), 1,33 (t, 3JH-H 7,0, 6H), 2,07-2,24 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 4,03-4,18 (m, 4H), 5,48 (s, 2H), 7,28-7,32 i 7,737,78 (AA'BB', 4H). 5C (CDCfe, 50 MHz) 16,50 (d, 3JC-p 6.1), 21,63, 26,25 (d, 1JC-p 135,8), 26,91, 38,82,
41.62, 62,04 (d, 2JC.P 5,7), 72,05, 127,74, 129,87, 136,80, 144,16, 177,96. HRMS m/z C19H32NO7NaPS (M+Na)+ 472,1529, oznaczono 472,1547.
P r z y k ł a d 2. Kwas 2-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę tyminy (151 mg, 1.2 mmol) i H,O-bis(trimetylosylilo)acetamidu (488 mg, 2.4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(ptoluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (275 mg, 0.6 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (1.8 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 95/5, v/v); otrzymuje się 2-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonowy dietylu (174 mg, 61%) w postaci białego ciała stałego (tt, 141-143°C). δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1.27 (t, 3JH-H 7.0, 6H), 1.88 (d, 4JH-H 1.0, 3H), 1.94-2.12 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.27-7.31 i 7.61-7.65 (ΑΑΈΒ', 4H), 7.36 (q, 4Jh-h 1.0, 1H), 9.59 (br s, 1H, NH). 5c (CDCI3, 50 MHz) 12.39, 16.42 (d, 3JC-P 5.7). 21.60, 25.74 (d, 1JC-P 135.1), 43.04, 59.37, 61.99 (d, 2JC-P 6.1), 111.72, 126.94, 130.18, 136.45, 139.15, 144.58, 151.42, 164.22. HRMS m/z C19H28N3O7NaPS (M+Na)+ 496.1278, oznaczono 496.1268.
Etap 2. Bromek trimetylosylilu (460 mg. 3.0 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodnolodowej mieszaniny 2-[H-(5-metylo-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (141 mg, 0.3 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (5 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (10/1, v/v); otrzymuje się kwas 2-[N-(5-metylo-1H,3Hpirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonowy (100 mg, 80%) w postaci białego ciała stałego (tt, 203-207°C, rozkład). δΗ (DMSO-cfe, 200 MHz) 1.76 (s, 3H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.40-3.57 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.68-7.72 (fragment AA' układu ΑΑΒΒ', 2H), 11.36 (br s, 1H, NH). 6c (DMSO-d6 50 MHz) 11.99, 21.00, 27.96 (d, 1Jc-p 129.7), 43.95,
59.62, 109.04, 126.73, 129.99, 136.59, 140.10, 143.87, 151.07, 164.02. Analiza elementarna dla C15H20N3O7PS: C, 43.17; H, 4.83; N, 10.07; S, 7,68; oznaczono C, 43.09; H, 4.90; N, 10.05; S, 7.71.
P r z y k ł a d 3. Kwas 2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę uracylu (135 mg, 1.2 mmol) i H,O-bis(trimetylosylilo)acetamidu (488 mg, 2.4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(ptoluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (275 mg, 0.6 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (1.8 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez jedną godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 95/5, v/v); otrzymuje się 2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonian dietylu (137 mg, 50%) w postaci białego ciała stałego (tt, 126-127°C). δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1.27 (t, 3JH-H 7.0, 6H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 4.04 (dq, 3 JH-P 7.5, 3JH.H 7.0, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.72 (d, 3Jh-h 7.8, 1H), 7.27-7.31 i 7.60-7.64 (AA'BB', 4H), 7.61 (d, 7.8, 1H), 9.84 (br s, 1H, NH), δc (CDCIs, 50 MHz) 16.41 (d, 3Jc-p 6.1), 21.62, 25.73 (d, 1Jc-p 135.5), 43.23, 59.82, 62.05 (d, 2Jc-p 6.1),
PL 215 487 B1
103.13, 126.94, 130.21, 136.13, 143.73, 144.65, 151.34, 163.85. HRMS m/z C18H26N3O7NaPS (M+Na)+ 482.1121, oznaczono 482.1145.
Etap 2. Bromek trimetylosylilu (460 mg, 3.0 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodnolodowej mieszaniny 2-[W-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-W-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (110 mg. 0.3 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (5 mL) w atmosferze argonu.
Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (10/1, v/v); otrzymuje się kwas 2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonowy (77 mg, 79%) w postaci białego ciała stałego (tt, 198-201 °C, rozkład), 5h (DMSO-cfe, 200 MHz) 1.62-1.83 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.65 (d, 3JH-H 8.0, 1H), 7.41-7.45 (fragment AA' układu AA'BB', 2H), 7.63-7.73 (m, 3H), 11.36 (br s, 1H, NH). 5c (DMSO-cfe, 50 MHz) 21.05, 27.98 (d, Jc-p 129.8), 44.11, 60.07, 101.54, 126.76, 130.06, 136.42, 143.93, 144.80, 151.11, 163.49. Analiza elementarna dla C14H18N3O7PS: C, 41.69; H, 4.50; N, 10.42; S, 7.95; oznaczono C, 41.58; Η, 4.53; N, 10.39; S, 8.26.
P r z y k ł a d 4. Kwas 2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę 5-fluorouracylu (156 mg, 1.2 mmol) i W,O-bis(trimetylosylilo)acetamidu (488 mg, 2.4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(ptoluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (275 mg, 0.6 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (1.8 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez jedną godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 99/1, v/v); otrzymuje się 2-[N(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonian dietylu (203 mg, 71%) w postaci białego ciała stałego (tt, 125-127°C). δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1.30 (t, 3JH-H 7.2, 6H, CH3CH2O-). 1.98-2.16 (m, 2H, -P-CH2CH2-N-), 2.44 (s, 3H, CH3-Ar), 3.50-3.62 (m, 2H, -P-CH2CH2-N-), 4.08 (dq, 3JH-P 7.4, 3JH-H 7.2, 4H, CH3CH2O-), 5,17 (s, 2H, -N-CH2-N-), 7.32-7.36 (fragment AA' układu AA'BB', 2H, Ar-H orto do CH3-), 7.65-7.69 (fragment BB' układu AA'BB', 2H, Ar-H orto do -SO2-), 7.73 (d, 3Jh-f 5.6, 1H, -N-CH=CF-), 9.60 [br d, Jh-f 4.0, 1H, -C(O)-NH-C(O)-]. 6c (CDCl3, 50 MHz) 16.50 (d, 3JC-P 6.1, CH3CH2O-), 21.72 (CH3-Ar), 25.90 (d, 1JC-P 135.5, -P-CH2CH2-N-), 43.41 (-P-CH2CH2-N-), 60.25 (-N-CH2-N-), 62.22 (d, 2JC-P 6.5, CH3CH2O-), 127.10 (Ar-C orto do -SO2-), 127.45 (d, 2JC-F 34.9, - N-CH=CF-), 130.37 (Ar-C orto do CH3-), 136.19 (Ar-C ipso do -SO2-), 140.72 (d, 1JC-F 238.3. -N-CH=CF-), 144.92 (Ar-C ipso do CH3-), 149.92 [-N-C(O)-NH-], 157.05 [d, 2JC-F 26.6. NH-C(O)-CF=]. HRMS m/z C18H25N3O7FNaPS (M+Na)+ 500.1027, oznaczono 500.1044.
Etap 2. Bromek trimetylosylilu (612 g, 4 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodnolodowej mieszaniny 2-[W-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonianu dietylu (182 mg, 0.4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (5 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (10/1, v/v); otrzymuje się kwas 2-[N-(5-fluoro-1H,3Hpirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)-amino]etylofosfonianowy (114 mg, 71%) w postaci białego ciała stałego (tt, 182-184°C). δΗ (DMSO-cfe, 200 MHz) 1.65-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.42-7.45 i 7.70-7.74 (ΛΛΈΒ’, 4H), 7.93 (d, 3Jh-f 6.6, 1H), 11.90 (br s, 1H, NH). δc (DMSO-cfe, 50 MHz) 21.04, 27.94 (d, 1Jc-p 130.1), 44.32, 60.51, 126.82, 129.05 (d. 2JC-F 33.4), 130.06, 136.36, 139.36 (d. 1JC-F 229.5), 144.00, 149.72, 157.31 (d. 2JC-F 25.8). Analiza elementarna dla C14H17FN3O7PS: C, 39.91; H, 4.07; N, 9.97; S, 7.61; oznaczono C, 39.78; H, 4.15; N, 9.98; S, 8.05.
Claims (3)
1. Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, znamienny tym, że w pierwszym etapie w reakcji 2[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etylofosfonian dietylu o wzorze 2 z persylilowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w roz-puszczalniku organicznym w obecności kwasu Lewisa w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie a w drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl lub chlorek etylenu.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389485A PL215487B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389485A PL215487B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389485A1 PL389485A1 (pl) | 2011-05-09 |
| PL215487B1 true PL215487B1 (pl) | 2013-12-31 |
Family
ID=44070179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389485A PL215487B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215487B1 (pl) |
-
2009
- 2009-11-05 PL PL389485A patent/PL215487B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389485A1 (pl) | 2011-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| US8895723B2 (en) | Methods of preparing substituted nucleotide analogs | |
| JP4476802B2 (ja) | ロックト核酸誘導体の製造 | |
| HK1255222A1 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| KR102261695B1 (ko) | 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법 | |
| US20040014959A1 (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| PT2206697E (pt) | Sínteses exo- e diastereosselectivas de análogos da himbacina | |
| HRP20211553T1 (hr) | Postupak za pripravu inhibitora btk | |
| Iwanejko et al. | Aminophosphonates and aminophosphonic acids with tetrasubstituted stereogenic center: Diastereoselective synthesis from cyclic ketimines | |
| WO2005063780A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| PL215487B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| CN109232694A (zh) | 制备坎格雷洛中间体的方法 | |
| WO2015137216A1 (ja) | ２－アシルイミノピリジン誘導体の製造法 | |
| US6187941B1 (en) | Process for the preparation of oxazaphosphorine-2-amines | |
| PL215484B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| PL215485B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| EP3212597A1 (en) | Improved fluorination process | |
| PL213515B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| Quan et al. | One-Pot Two-Step Synthesis of N3-Functionalized 3, 4-Dihydropyrimidinones in the Presence of TMSCI | |
| EP1186612B1 (en) | Process for the preparation of cytidine derivatives | |
| PL213516B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| JP7205914B2 (ja) | グアノシン－３’，５’－ビスジホスフェートの製造方法及びその製造中間体 | |
| EP3661939B1 (en) | Intermediate compounds and methods | |
| PL236274B1 (pl) | Sposób otrzymywania alanin podstawionych cytozyną w pozycji β | |
| González-Rosende et al. | Transamidation reactions of 2-(2-sulfonylguanidino) acetamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131105 |